藥物經(jīng)濟學(xué)研究設(shè)計(二)

1、藥物經(jīng)濟學(xué)研究設(shè)計藥物經(jīng)濟學(xué)研究設(shè)計（二）（二）西安醫(yī)學(xué)院西安醫(yī)學(xué)院任任 熙熙 玲玲研究設(shè)計的類型與研究設(shè)計研究設(shè)計的類型與研究設(shè)計 基本研究：基本研究：現(xiàn)場調(diào)查研究 研究者“被動”地觀察實際情況，不予以任何干預(yù)措施。臨床研究 研究者主動對實驗對象施加干預(yù)，在控制實驗條件的環(huán)境下，觀察實驗因素作用效果。研究設(shè)計的類型研究設(shè)計的類型n完全隨機設(shè)計完全隨機設(shè)計n隨機區(qū)組設(shè)計隨機區(qū)組設(shè)計n自身比較設(shè)計自身比較設(shè)計n交叉設(shè)計交叉設(shè)計n拉丁方設(shè)計拉丁方設(shè)計n析因試驗設(shè)計析因試驗設(shè)計n正交試驗設(shè)計正交試驗設(shè)計n序貫試驗設(shè)計序貫試驗設(shè)計類類 型型特特 點點特特 點點備備 注注完全隨完全隨機設(shè)計機設(shè)計單因素多

2、水平單效應(yīng)單因素多水平單效應(yīng)變量變量直觀、簡單易行；誤差成分較多，直觀、簡單易行；誤差成分較多，試驗效率低試驗效率低試驗組與對照組同試驗組與對照組同質(zhì)質(zhì)隨機區(qū)隨機區(qū)組設(shè)計組設(shè)計（同上）隨機分配次（同上）隨機分配次數(shù)重復(fù)多次數(shù)重復(fù)多次保證受試對象的可比性，提高統(tǒng)保證受試對象的可比性，提高統(tǒng)計檢驗效率計檢驗效率隨機分組前有安排隨機分組前有安排設(shè)置區(qū)組的過程設(shè)置區(qū)組的過程自身比自身比較設(shè)計較設(shè)計（同上）同一受試對（同上）同一受試對象進行多個因素或多象進行多個因素或多個水平作用個水平作用均衡性好，操作簡單；多次作用均衡性好，操作簡單；多次作用后效果指標(biāo)的真實可靠性差后效果指標(biāo)的真實可靠性差同體前后比較

3、的間同體前后比較的間隔時間不宜過長隔時間不宜過長交叉設(shè)交叉設(shè)計計在自身配對設(shè)計基礎(chǔ)在自身配對設(shè)計基礎(chǔ)上發(fā)展的雙因素設(shè)計上發(fā)展的雙因素設(shè)計受試對象為偶數(shù)，兩個試驗階段受試對象為偶數(shù)，兩個試驗階段機會均等，但不能相互影響機會均等，但不能相互影響可平衡實驗順序的可平衡實驗順序的影響影響拉丁方拉丁方設(shè)計設(shè)計在隨機區(qū)組設(shè)計基礎(chǔ)在隨機區(qū)組設(shè)計基礎(chǔ)上發(fā)展的三因素設(shè)計上發(fā)展的三因素設(shè)計三因素、無交叉、齊方差；三因素、無交叉、齊方差；k k階階必有必有k k種處理水平、順序和區(qū)組種處理水平、順序和區(qū)組拉丁方陣?yán)》疥囄鲆蛟囄鲆蛟囼炘O(shè)計驗設(shè)計（完全交叉分組試驗（完全交叉分組試驗設(shè)計）多因素多水平設(shè)計）多因素多水平

4、單效應(yīng)變量單效應(yīng)變量協(xié)同、拮抗和無交叉作用；試驗協(xié)同、拮抗和無交叉作用；試驗組數(shù)以水平數(shù)為底數(shù)，處理因素組數(shù)以水平數(shù)為底數(shù)，處理因素為指數(shù)的乘方。為指數(shù)的乘方。處理因素數(shù)和水平處理因素數(shù)和水平數(shù)以數(shù)以2323個為宜個為宜正交試正交試驗設(shè)計驗設(shè)計多因素多水平單效應(yīng)多因素多水平單效應(yīng)變量變量正交表，將各試驗因素、水平間正交表，將各試驗因素、水平間組合均勻搭配、合理安排，高效組合均勻搭配、合理安排，高效快速的多因素試驗設(shè)計快速的多因素試驗設(shè)計L Ln n(K(Km m) )序貫試序貫試驗設(shè)計驗設(shè)計對樣本一個個或一對對樣本一個個或一對對進行實驗，得到結(jié)對進行實驗，得到結(jié)果，即可停止果，即可停止可節(jié)省可

5、節(jié)省30%50%30%50%樣本量，縮短試樣本量，縮短試驗周期；適于臨床試驗驗周期；適于臨床試驗只能對一個干預(yù)因只能對一個干預(yù)因素做出推論，無法素做出推論，無法進行混雜因素分析進行混雜因素分析研究設(shè)計類型比較表研究設(shè)計類型比較表正交試驗設(shè)計正交試驗設(shè)計 n是研究多因素多水平的又一種設(shè)計方法，它是根據(jù)正交性是研究多因素多水平的又一種設(shè)計方法，它是根據(jù)正交性從全面試驗中挑選出部分有代表性的點進行試驗。是一種從全面試驗中挑選出部分有代表性的點進行試驗。是一種高效率、快速、高效率、快速、經(jīng)濟經(jīng)濟的的實驗設(shè)計實驗設(shè)計方法。方法。 n日本日本著名的統(tǒng)計學(xué)家著名的統(tǒng)計學(xué)家田口玄一田口玄一將正交試驗選擇的水平

6、組合將正交試驗選擇的水平組合列成表格，稱為正交表。列成表格，稱為正交表。n正交表是一整套規(guī)則的設(shè)計表格，正交表是一整套規(guī)則的設(shè)計表格，L Ln n(K(Km m) )，用，用 L L為正交表為正交表的代號，的代號，n n為試驗的次數(shù)，為試驗的次數(shù)，K K為水平數(shù)，為水平數(shù)，m m為列數(shù)，也就是為列數(shù)，也就是可能安排最多的因素個數(shù)。例如可能安排最多的因素個數(shù)。例如L L9(34)9(34)，它表示需作，它表示需作9 9次次實驗，最多可觀察實驗，最多可觀察4 4個因素，每個因素均為個因素，每個因素均為3 3水平。水平。 例如作一個三因素三水平的實驗，按全面實驗要求，例如作一個三因素三水平的實驗，按

7、全面實驗要求，須進行須進行3 33 3 = 27 = 27種組合的實驗，且尚未考慮每一組合的重種組合的實驗，且尚未考慮每一組合的重復(fù)數(shù)。若按復(fù)數(shù)。若按L L9(3)9(3)正交表安排實驗，只需作正交表安排實驗，只需作9 9次，按次，按L L18(3)18(3)正交表進行正交表進行1818次實驗，顯然大大減少了工作量。次實驗，顯然大大減少了工作量。 正交試驗步驟正交試驗步驟確定研究對象的因素，選出主要因素確定研究對象的因素，選出主要因素確定各因素變化水平，水平可相等或不等確定各因素變化水平，水平可相等或不等根據(jù)試驗條件決定試驗次數(shù)根據(jù)試驗條件決定試驗次數(shù)選取正交表選取正交表按表上安排進行試驗按表

8、上安排進行試驗現(xiàn)場調(diào)查設(shè)計現(xiàn)場調(diào)查設(shè)計類類 別別方方 法法目目 的的參考資料參考資料描述性研究描述性研究對疾病和健康狀對疾病和健康狀態(tài)在人群、時間、態(tài)在人群、時間、地點等方面的分地點等方面的分布和強度進行真布和強度進行真實描述實描述從人群樣本中從人群樣本中獲得數(shù)據(jù)來推獲得數(shù)據(jù)來推斷和評估總體斷和評估總體參數(shù)參數(shù)普查資料、調(diào)查普查資料、調(diào)查問卷表、生命統(tǒng)問卷表、生命統(tǒng)計記錄、醫(yī)療機計記錄、醫(yī)療機構(gòu)各種記錄、國構(gòu)各種記錄、國家統(tǒng)計年鑒信息家統(tǒng)計年鑒信息等等分析性研究分析性研究（病例對照（病例對照研究和隊列研究和隊列研究）研究）通過試驗組與對通過試驗組與對照組的對比分析、照組的對比分析、檢驗病因假設(shè)

9、、檢驗病因假設(shè)、比較藥物治療方比較藥物治療方案、估算疾病治案、估算疾病治療成本等療成本等其研究結(jié)果可其研究結(jié)果可提示疾病預(yù)防、提示疾病預(yù)防、治療的可能方治療的可能方向向除描述性研究資除描述性研究資料外，還有臨床料外，還有臨床疾病指標(biāo)和藥物疾病指標(biāo)和藥物治療結(jié)果指標(biāo)等治療結(jié)果指標(biāo)等描述性研究描述性研究 n描述性研究：描述性研究：利用已有的資料或?qū)ｉT調(diào)查的資料，利用已有的資料或?qū)ｉT調(diào)查的資料，按不同地區(qū)、不同時間及不同人群特征分組，把疾病按不同地區(qū)、不同時間及不同人群特征分組，把疾病或健康狀態(tài)的分布情況真實地描繪、敘述出來。或健康狀態(tài)的分布情況真實地描繪、敘述出來。 n方法類型有：方法類型有：

10、現(xiàn)況調(diào)查現(xiàn)況調(diào)查 生態(tài)學(xué)研究生態(tài)學(xué)研究 個案調(diào)查個案調(diào)查 病例報告等病例報告等n舉例：舉例：描述性社會研究的一個最好例子就是人口普查。描述性社會研究的一個最好例子就是人口普查。人口普查的目的是準(zhǔn)確地描述全國和各省、市、縣人人口普查的目的是準(zhǔn)確地描述全國和各省、市、縣人口的各種特征。其他描述性研究的例子，如人口統(tǒng)計口的各種特征。其他描述性研究的例子，如人口統(tǒng)計學(xué)家描述的年齡、性別以及各城市的犯罪率等。學(xué)家描述的年齡、性別以及各城市的犯罪率等?，F(xiàn)況調(diào)查（橫斷面調(diào)查）現(xiàn)況調(diào)查（橫斷面調(diào)查）n定義：定義：在某時點或某時期內(nèi)對某特定范圍人群當(dāng)時的疾病在某時點或某時期內(nèi)對某特定范圍人群當(dāng)時的疾病和健康狀況

11、以及相關(guān)特征和因素的調(diào)查分析，以描述調(diào)查和健康狀況以及相關(guān)特征和因素的調(diào)查分析，以描述調(diào)查狀況的分布情況，探索疾病病因線索。狀況的分布情況，探索疾病病因線索。 n研究方法：研究方法：全面調(diào)查（普查）：總體范圍內(nèi)調(diào)查所有觀察單位。全面調(diào)查（普查）：總體范圍內(nèi)調(diào)查所有觀察單位。抽樣調(diào)查（隨機抽樣）：從總體中抽取一定數(shù)量的觀察對抽樣調(diào)查（隨機抽樣）：從總體中抽取一定數(shù)量的觀察對象組成樣本，然后根據(jù)樣本信息推斷總體特征。象組成樣本，然后根據(jù)樣本信息推斷總體特征。典型調(diào)查（案例調(diào)查）：在對研究對象做全面了解、分析典型調(diào)查（案例調(diào)查）：在對研究對象做全面了解、分析基礎(chǔ)上，有目的地選定典型的人或群體進行深入

12、婆剖析?；A(chǔ)上，有目的地選定典型的人或群體進行深入婆剖析。n設(shè)計要點：設(shè)計要點： 明確調(diào)查目的、掌握背景資料、抽取試驗樣本、明確調(diào)查目的、掌握背景資料、抽取試驗樣本、 測量干預(yù)效應(yīng)、擬制調(diào)查表、調(diào)查員培訓(xùn)測量干預(yù)效應(yīng)、擬制調(diào)查表、調(diào)查員培訓(xùn)分析性研究分析性研究 分為病例對照研究和隊列研究分為病例對照研究和隊列研究n病例對照研究病例對照研究：是以現(xiàn)在確診的患有某特定疾病的?。菏且袁F(xiàn)在確診的患有某特定疾病的病人作為病例，以不患有該病但具有可比性的個體作為人作為病例，以不患有該病但具有可比性的個體作為對照，通過詢問，實驗室檢查或復(fù)查病史，搜集既往對照，通過詢問，實驗室檢查或復(fù)查病史，搜集既往各種可能

13、的危險因素的暴露史，測量并比較病例組與各種可能的危險因素的暴露史，測量并比較病例組與對照組中各因素的暴露比例，經(jīng)統(tǒng)計學(xué)檢驗，若兩組對照組中各因素的暴露比例，經(jīng)統(tǒng)計學(xué)檢驗，若兩組差別有意義，則可認為因素與疾病之間存在著統(tǒng)計學(xué)差別有意義，則可認為因素與疾病之間存在著統(tǒng)計學(xué)上的關(guān)聯(lián)。上的關(guān)聯(lián)。 n是一種是一種回顧性回顧性的，由結(jié)果探索病因的研究方法，是在的，由結(jié)果探索病因的研究方法，是在疾病發(fā)生之后去追溯假定的病因因素的方法。疾病發(fā)生之后去追溯假定的病因因素的方法。n是分析流行病學(xué)是分析流行病學(xué)最基本、最重要最基本、最重要的研究類型之一，使的研究類型之一，使用和理解病例對照研究是用和理解病例對照研究

14、是現(xiàn)代流行病學(xué)現(xiàn)代流行病學(xué)方法學(xué)的一個方法學(xué)的一個重要進展。重要進展。 病例對照研究衍生的研究類型病例對照研究衍生的研究類型 n巢式病例對照研究巢式病例對照研究n病例隊列研究病例隊列研究 n病例交叉研究病例交叉研究 n單純病例研究單純病例研究 n病例時間對照設(shè)計病例時間對照設(shè)計 臨床試驗設(shè)計臨床試驗設(shè)計n臨床試驗臨床試驗：指任何在人體（病人或健康志愿者）進行藥物：指任何在人體（病人或健康志愿者）進行藥物的系統(tǒng)性研究，以證實或揭示試驗藥物的作用、不良反應(yīng)的系統(tǒng)性研究，以證實或揭示試驗藥物的作用、不良反應(yīng)及及/ /或試驗藥物的吸收、分布、代謝和排泄，目的是確定或試驗藥物的吸收、分布、代謝和排泄，目

15、的是確定試驗藥物的療效與安全性。試驗藥物的療效與安全性。n 臨床試驗一般臨床試驗一般分為分為I I、IIII、IIIIII和和IVIV期臨床試驗期臨床試驗。n國外稱參加臨床試驗的人員為國外稱參加臨床試驗的人員為“志愿者志愿者”，國內(nèi)稱為，國內(nèi)稱為“受受試者試者”，志愿者里面有健康的人，也有病人，依試驗而定。，志愿者里面有健康的人，也有病人，依試驗而定。 注意：注意：一個新藥正式上市前，一個新藥正式上市前，醫(yī)生醫(yī)生讓病人服用（使用）新藥，讓病人服用（使用）新藥，必須得到病人的同意。必須得到病人的同意。 臨床試驗必須符合倫理要求，必須尊重受試者的人格，臨床試驗必須符合倫理要求，必須尊重受試者的人格

16、，必須符合其利益。必須符合其利益。 試驗期間，參加者可以不需要任何理由，終止試驗。試驗期間，參加者可以不需要任何理由，終止試驗。 期臨床試驗期臨床試驗n包括初步的包括初步的臨床藥理學(xué)臨床藥理學(xué)、人體安全性評價試驗及、人體安全性評價試驗及藥代動力學(xué)藥代動力學(xué)試驗試驗 。n基本程序：基本程序： 為完成本研究方案規(guī)定的各項要求，研究人員應(yīng)遵照為完成本研究方案規(guī)定的各項要求，研究人員應(yīng)遵照CPCP及有關(guān)及有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程。 倫理委員會審定倫理委員會審定I I期臨床研究方案和知情同意書。期臨床研究方案和知情同意書。 通過體檢初選自愿受試者，然后進一步全面檢查，合通過體檢初選自愿受試者，然后進

17、一步全面檢查，合格者入選。格者入選。 試驗開始前，對合格入選的受試者簽訂知情同意書。試驗開始前，對合格入選的受試者簽訂知情同意書。 單次耐受性試驗單次耐受性試驗 累積性耐受性試驗累積性耐受性試驗 數(shù)據(jù)錄入與統(tǒng)計分析數(shù)據(jù)錄入與統(tǒng)計分析 總結(jié)分析總結(jié)分析 期臨床試驗期臨床試驗n初步評價藥物對目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和安初步評價藥物對目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性，也包括為全性，也包括為IIIIII期臨床試驗期臨床試驗研究設(shè)計和給藥劑研究設(shè)計和給藥劑量方案的確定提供依據(jù)。量方案的確定提供依據(jù)。 n常采用雙盲隨機平行對照試驗常采用雙盲隨機平行對照試驗 。n雙盲法雙盲法試驗：申辦者需提供外觀、色香味均

18、需一試驗：申辦者需提供外觀、色香味均需一致的試驗藥與對照藥，并只標(biāo)明致的試驗藥與對照藥，并只標(biāo)明A A藥藥B B藥，試驗者藥，試驗者與受試者均不知與受試者均不知A A藥與藥與B B藥何者為試驗藥。藥何者為試驗藥。 期臨床試驗期臨床試驗n進一步驗證藥物對目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性，進一步驗證藥物對目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性，評價利益與風(fēng)險關(guān)系，最終為藥物注冊申請的審查提供充評價利益與風(fēng)險關(guān)系，最終為藥物注冊申請的審查提供充分的依據(jù)。分的依據(jù)。n試驗一般應(yīng)為具有足夠試驗一般應(yīng)為具有足夠樣本量樣本量的隨機盲法對照試驗的隨機盲法對照試驗 。 期臨床試驗期臨床試驗n新藥上市后由申請人進行的應(yīng)

19、用研究階段新藥上市后由申請人進行的應(yīng)用研究階段 ?？疾煸趶V泛?？疾煸趶V泛使用條件下的藥物的療效和不良反應(yīng)、評價在普通或者特使用條件下的藥物的療效和不良反應(yīng)、評價在普通或者特殊人群中使用的利益與風(fēng)險關(guān)系以及改進給藥劑量等。殊人群中使用的利益與風(fēng)險關(guān)系以及改進給藥劑量等。 n上市后開放試驗，不設(shè)對照組；要求病例數(shù)上市后開放試驗，不設(shè)對照組；要求病例數(shù)20002000例例 。成本和收益數(shù)據(jù)的收集與處理成本和收益數(shù)據(jù)的收集與處理n資料收集資料收集 資料分類（定性與定量資料）資料分類（定性與定量資料） 收集信息的方式收集信息的方式 直接觀察（直接觀察或測量）直接觀察（直接觀察或測量） 訪談（面對面交談或

20、采訪年）訪談（面對面交談或采訪年） 問卷調(diào)查（調(diào)查表要通俗、易懂、簡練、準(zhǔn)確）問卷調(diào)查（調(diào)查表要通俗、易懂、簡練、準(zhǔn)確） 關(guān)鍵組討論（座談會等專題討論）關(guān)鍵組討論（座談會等專題討論） 現(xiàn)成資料調(diào)查（如病歷、處方、不良反應(yīng)報告等）現(xiàn)成資料調(diào)查（如病歷、處方、不良反應(yīng)報告等） 隨機化應(yīng)答法和無關(guān)問題模型隨機化應(yīng)答法和無關(guān)問題模型n資料整理資料整理 審核資料審核資料設(shè)計分組設(shè)計分組擬整理表擬整理表錄入數(shù)據(jù)錄入數(shù)據(jù)n數(shù)據(jù)處理數(shù)據(jù)處理 數(shù)據(jù)資料的邏輯關(guān)系數(shù)據(jù)資料的邏輯關(guān)系 研究資料的處理方法研究資料的處理方法1 1、新化合物實體的發(fā)現(xiàn)、新化合物實體的發(fā)現(xiàn)2 2、臨床前研究、臨床前研究3 3、研究新藥申請

21、（、研究新藥申請（INDIND，即申請臨床試驗），即申請臨床試驗）4 4、臨床試驗、臨床試驗+ +臨床前研究（繼續(xù)）補充臨床前研究（繼續(xù)）補充5 5、新藥申請（、新藥申請（NDANDA）6 6、上市及監(jiān)測、上市及監(jiān)測6 Steps n提取提取植物：長春花植物：長春花長春堿、長春新堿長春堿、長春新堿 太平洋紅豆杉樹太平洋紅豆杉樹紫杉醇紫杉醇動物：胰島素、激素、天花疫苗動物：胰島素、激素、天花疫苗n有機合成有機合成分子設(shè)計分子設(shè)計 合成合成 體外活性篩選體外活性篩選 特異性疾病特異性疾病動物模型篩選動物模型篩選n分子改造分子改造頭孢菌素：從第一代發(fā)展到第四代，其抗菌范圍和抗菌頭孢菌素：從第一代發(fā)展

22、到第四代，其抗菌范圍和抗菌活性也不斷擴大和增強?；钚砸膊粩鄶U大和增強。 n化學(xué)合成化學(xué)合成 提供足夠量的化合物提供足夠量的化合物( (藥物藥物) )作為臨床前試驗、臨作為臨床前試驗、臨床研究、小規(guī)模和大規(guī)模制劑制備，每一步必須進行床研究、小規(guī)模和大規(guī)模制劑制備，每一步必須進行質(zhì)量控制和驗證。質(zhì)量控制和驗證。n生物學(xué)特性生物學(xué)特性藥理學(xué)藥理學(xué)藥物代謝藥物代謝毒理學(xué)毒理學(xué)n處方前研究處方前研究物化性質(zhì)物化性質(zhì)最初的處方設(shè)計最初的處方設(shè)計n目的：目的： 判斷一個化合物是否具有適當(dāng)?shù)陌踩院妥銐虻呐袛嘁粋€化合物是否具有適當(dāng)?shù)陌踩院妥銐虻挠行?，使之繼續(xù)成為一個有前景的新藥，必須獲得有效性，使之繼續(xù)成

23、為一個有前景的新藥，必須獲得有關(guān)如何吸收、在體內(nèi)的整個分布、積蓄、代謝和排有關(guān)如何吸收、在體內(nèi)的整個分布、積蓄、代謝和排泄的情況以及如作用于機體的細胞、組織和器官。泄的情況以及如作用于機體的細胞、組織和器官。n范圍：范圍： 普通生物學(xué)家、微生物學(xué)家、分子生物學(xué)家、生普通生物學(xué)家、微生物學(xué)家、分子生物學(xué)家、生物化學(xué)家、遺傳學(xué)家、藥理學(xué)家、生理學(xué)家、藥物動物化學(xué)家、遺傳學(xué)家、藥理學(xué)家、生理學(xué)家、藥物動力學(xué)家、病理學(xué)家、毒理學(xué)家、統(tǒng)計學(xué)家等參與共同力學(xué)家、病理學(xué)家、毒理學(xué)家、統(tǒng)計學(xué)家等參與共同完成。完成。生物學(xué)特性生物學(xué)特性藥理學(xué)藥理學(xué)n評價化學(xué)物質(zhì)的生物活性和確定藥物作用機理評價化學(xué)物質(zhì)的生物活性

24、和確定藥物作用機理。體外細胞培養(yǎng)和酶系統(tǒng)體外細胞培養(yǎng)和酶系統(tǒng)離體動物組織試驗離體動物組織試驗整體動物試驗（嚙齒動物和非嚙齒動物）整體動物試驗（嚙齒動物和非嚙齒動物）生物學(xué)特性生物學(xué)特性藥物代謝藥物代謝nADMEADME：即即“生物轉(zhuǎn)化生物轉(zhuǎn)化” ” ，指機體對外源化學(xué)物的吸收、分指機體對外源化學(xué)物的吸收、分布、代謝及排泄過程。布、代謝及排泄過程。 n方法方法：及時收集和分析尿液、血液和糞便樣品及對動物解：及時收集和分析尿液、血液和糞便樣品及對動物解剖后的組織和器官。剖后的組織和器官。n目的目的：藥物從各種途徑給藥后的吸收程度和速度，包括一種推藥物從各種途徑給藥后的吸收程度和速度，包括一種推薦為

25、人體給出藥的途徑。薦為人體給出藥的途徑。藥物在體內(nèi)的分布速度和藥物滯留部位及持續(xù)的時間。藥物在體內(nèi)的分布速度和藥物滯留部位及持續(xù)的時間。藥物在體內(nèi)的代謝的速度、初級和次組位點及機理，以藥物在體內(nèi)的代謝的速度、初級和次組位點及機理，以及代謝物化學(xué)性質(zhì)和藥理學(xué)。及代謝物化學(xué)性質(zhì)和藥理學(xué)。藥物從體內(nèi)消除的比例及消除的速率和途徑。藥物從體內(nèi)消除的比例及消除的速率和途徑。生物學(xué)特性生物學(xué)特性毒理學(xué)毒理學(xué)1 1急性毒性研究急性毒性研究單劑量和單劑量和/ /或多劑量或多劑量短期短期給藥。給給藥。給藥劑量向一定范圍增加，以確定試驗化合物不產(chǎn)生藥劑量向一定范圍增加，以確定試驗化合物不產(chǎn)生毒性的最大劑量、發(fā)生毒性

26、的最大劑量、發(fā)生嚴(yán)重毒性嚴(yán)重毒性的劑量水平及的劑量水平及中等中等毒性毒性劑量劑量水平。水平。亞急性或亞慢性毒性研究亞急性或亞慢性毒性研究最少為最少為2 2個星期個星期給藥、給藥、3 3個或更多劑量水平個或更多劑量水平和和2 2個物種個物種。慢性毒性研究慢性毒性研究用于用于人體一周或以上人體一周或以上的藥物，必的藥物，必須要有須要有90-18090-180天的動物試驗天的動物試驗表明其安全性；若是用表明其安全性；若是用于于慢性疾病慢性疾病治療，必須進行治療，必須進行一年或更長的動物試驗一年或更長的動物試驗。生物學(xué)特性生物學(xué)特性毒理學(xué)毒理學(xué)2 2致癌性研究致癌性研究當(dāng)一個化合物具有足夠的前景當(dāng)一個

27、化合物具有足夠的前景進入人體臨床試驗時才進行。進入人體臨床試驗時才進行。生殖研究生殖研究包括：撫養(yǎng)和交配行為、胚胎早包括：撫養(yǎng)和交配行為、胚胎早期、早產(chǎn)和產(chǎn)后發(fā)育、多代影響和致畸性。期、早產(chǎn)和產(chǎn)后發(fā)育、多代影響和致畸性?；蚨拘曰蛘T導(dǎo)研究基因毒性或誘導(dǎo)研究測定試驗化合物是否測定試驗化合物是否引起基因突變或引起微粒體或引起基因突變或引起微粒體或DNADNA的損傷。的損傷。n物化性質(zhì)物化性質(zhì)溶解度溶解度分配系數(shù)分配系數(shù)溶解速率溶解速率物理形態(tài)物理形態(tài)穩(wěn)定性穩(wěn)定性n擬定最初處方擬定最初處方 I I期臨床試驗期間，對于口服給藥，直接應(yīng)用僅含活性期臨床試驗期間，對于口服給藥，直接應(yīng)用僅含活性藥物無其他藥用輔料的膠囊劑。藥物