2022年血友病診療指南

1、血友病診療指南概述血友?。?hemophilia ）是一種 x 染色體連鎖的隱性遺傳性出血性疾病?？煞譃檠巡（hemophilia a，ha ）和血友病b（hemophilia b，hb ）兩種。前者為凝血因子（f）缺乏，后者為凝血因子（f）缺乏，均由相應(yīng)的凝血因子基因突變引起。病因和流行病學(xué)編碼 f和 f的基因均位于x 染色體， 女性常是攜帶者 （46； xx ） ， 而男性是患者 （46；xy ） ，女性患者極為罕見（通常是由2 個 f或者 f基因同時發(fā)生缺陷，或者是x 染色體非隨機失活所致） 。在 f和 f基因中點突變、缺失、插入和重排/倒位均可見，點突變是最常見的基因缺陷，約在90

2、的患者中存在。ha 中 45的重型患者為重現(xiàn)性的基因倒位突變；而 hb 患者中無重現(xiàn)性突變。血友病的發(fā)病率沒有種族或地區(qū)差異。在男性人群中，血友病a 的發(fā)病率約為1/5000，血友病 b 的發(fā)病率約為1/25 000。所有血友病患者中，血友病a 占 80 85，血友病b占 15 20。女性血友病患者極其罕見。由于經(jīng)濟等各方面的原因，血友病的患病率在不同國家甚至同一國家的不同時期都存在很大的差異。我國19861989 年期間在全國24個省的 37 個地區(qū)進行的調(diào)查結(jié)果顯示，我國血友病的患病率為2.73/100 000 人口。臨床表現(xiàn)ha 和 hb 的臨床表現(xiàn)相似。主要表現(xiàn)為關(guān)節(jié)、肌肉和深部組織出

3、血，也可表現(xiàn)為胃腸道、中樞神經(jīng)系統(tǒng)等內(nèi)部臟器出血等。若反復(fù)出血，不及時治療可導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸形和（或）假腫瘤形成， 嚴重者可危及生命。外傷或手術(shù)后延遲性出血是本病的特點。根據(jù)患者凝血因子活性水平，可將血友病分成輕型、中間型和重型（表36-1） 。表 36-1 血友病 a 和血友病b 的臨床分型臨床分型因子活性水平（iu/dl ）出血癥狀精品學(xué)習(xí)資料 可選擇p d f - - - - - - - - - - - - - - 第 1 頁，共 8 頁 - - - - - - - - -精品學(xué)習(xí)資料 可選擇p d f - - - - - - - - - - - - - - 第 1 頁，共 8 頁 - - -

4、 - - - - - -輕型540 大手術(shù)或外傷可致嚴重出血，罕見自發(fā)性出血中間型15 小手術(shù) /外傷后可有嚴重出血，偶有自發(fā)性出血重型1 肌肉或關(guān)節(jié)自發(fā)性出血輔助檢查1.篩選試驗包括進行血小板計數(shù)排除血小板異常導(dǎo)致的出血；凝血檢查中僅活化部分凝血活酶時間 （aptt） 延長，凝血酶原時間（pt） 、 凝血酶時間（tt） 、纖維蛋白原（ fbg）均正常。2.糾正試驗血友病患者若無抑制物存在，其延長的aptt（即刻或 37孵育 2 小時）可以被等量的正常人混合血漿所糾正。3.確診試驗可用一期法、二期法及發(fā)色底物法等方法對f和 f活性進行檢測。4.抑制物檢測采用 aptt 糾正試驗進行篩查； 確診

5、抑制物后可以進一步測定抑制物滴度 （能使正常血漿 f:c 減少 50時，則定義為 f抑制物的含量為1 個 bethesda單位，此時患者血漿稀釋度的稀釋倍數(shù)即為抑制物滴度，以bu/毫升血漿）。5.基因診斷根據(jù)基因診斷所用技術(shù)，大致可分為酶譜分析法、southern印跡法、聚合酶鏈反應(yīng)（ pcr）法和 dna 測序等方法。實際上，臨床上多將這幾種技術(shù)聯(lián)合應(yīng)用。 目前對于 ha 的診斷通過聯(lián)合上述多種方法，將基因診斷率由常規(guī)方法的 85提高至近 100；而 f由于基因較小，通過直接測序以及拷貝數(shù)變異檢測， 一般可以發(fā)現(xiàn)致病的基因缺陷。此外，基因檢測尚用于鑒別患者家系中具有生育可能的女性是否是致病基

6、因的攜帶者。診斷臨床上如存在嬰幼兒期易出現(xiàn)瘀傷、 “自發(fā)性”出血（無明顯 /已知原因的出血，特別是關(guān)節(jié)、肌肉和軟組織） 、手術(shù)或外傷后過量出血等病史，應(yīng)考慮到血友病的可能。對疑診患者需追問家族史，約有2/3 的患者有出血家族史，同時行相關(guān)篩查，包括血小板計數(shù)正常，pt、tt 正常， fbg 正常， aptt 不同程度延長；如若高度懷疑，需進行確診試驗，ha 患者 f活性減低或缺乏，血管性血精品學(xué)習(xí)資料 可選擇p d f - - - - - - - - - - - - - - 第 2 頁，共 8 頁 - - - - - - - - -精品學(xué)習(xí)資料 可選擇p d f - - - - - - - -

7、 - - - - - - 第 2 頁，共 8 頁 - - - - - - - - -友病因子抗原（ vwf:ag）正常； hb 患者 f活性減低或缺乏。作為 x 染色體連鎖的隱性遺傳病，通過基因檢測確定致病基因，不僅可以判斷患者產(chǎn)生抑制物的風(fēng)險， 指導(dǎo)治療； 還可以鑒別患者家系中的攜帶者，為產(chǎn)前診斷提供依據(jù)。 產(chǎn)前診斷以羊膜穿刺術(shù)和絨毛膜取樣等技術(shù)為主要手段，對羊水、 羊水細胞及絨毛膜進行遺傳學(xué)分析， 以判斷胎兒的染色體或基因等是否正常。不同懷孕階段采用不同的取樣方法，一般孕早期取絨毛 （孕 79 周） ，孕中期經(jīng)羊膜腔穿刺取羊水（孕1620 周） 、經(jīng)胎兒鏡取胎兒標本（孕1820 周） 、直

8、接經(jīng)腹壁取臍靜脈血（孕18 周）等。鑒別診斷本病主要需要與以下疾病鑒別：1.血管性血友?。?vwd ）常見臨床癥狀為皮膚和黏膜出血，如鼻出血、成年女性患者月經(jīng)過多等。根據(jù)不同的類型，vwd 患者的出血嚴重程度差異很大。 vwd 患者的出血病史和臨床癥狀無特異性，須依賴于實驗室檢查（vwf:ag 、瑞斯托霉素輔因子活性、f:c 和 vwf 多聚體分析等）來確診。2.獲得性血友病抗抗體屬自身免疫抗體，患者多成年發(fā)病，關(guān)節(jié)畸形少見。既往無出血史，無陽性家族史，男女均可發(fā)病，多發(fā)生于惡性腫瘤、自身免疫性疾病等患者及圍生期女性， 但半數(shù)患者無明顯誘因。 如果抑制物篩選試驗陽性，應(yīng)進一步檢測抑制物滴度。3

9、.遺傳性凝血因子（ f）缺乏癥本病系常染色體隱性遺傳性疾病。男女均可發(fā)病，自發(fā)性出血少見。實驗室檢查aptt 延長、 f:c 降低。4.其他凝血因子缺乏癥hb 患者應(yīng)注意與遺傳性和獲得性維生素k 依賴凝血因子缺乏癥鑒別。除出血表現(xiàn)不同外，相應(yīng)凝血因子檢測可以明確診斷。治療建議血友病患者應(yīng)在血友病診治中心接受多學(xué)科的綜合治療與隨訪。目前的治療以替代治療為主，包括按需治療與預(yù)防治療。一旦出血，應(yīng)盡早、有效地處理血友病患者的出血， 避免并發(fā)癥的發(fā)生和發(fā)展。 此外，血友病患者應(yīng)避免肌內(nèi)注射和外傷；禁服阿司匹林或其他非甾體類解熱鎮(zhèn)痛藥物等干擾血小板聚集的藥精品學(xué)習(xí)資料 可選擇p d f - - - -

10、- - - - - - - - - - 第 3 頁，共 8 頁 - - - - - - - - -精品學(xué)習(xí)資料 可選擇p d f - - - - - - - - - - - - - - 第 3 頁，共 8 頁 - - - - - - - - -物；應(yīng)盡量避免各種手術(shù)和有創(chuàng)操作。如必須手術(shù)時， 應(yīng)進行充分的因子替代治療。1.替代治療由患者的病情、 經(jīng)濟及藥物供應(yīng)等多種因素決定采用按需或預(yù)防治療。ha 的替代治療首選人基因重組f制劑或病毒滅活的血源性f制劑，無條件者可選用冷沉淀或新鮮冰凍血漿等。每輸注 1iu/kg 的 f可使體內(nèi) f:c提高 2iu/dl ，f在體內(nèi)的半衰期為812 小時。hb

11、的替代治療首選人基因重組f制劑或病毒滅活的血源性凝血酶原復(fù)合物，無條件者可選用新鮮冰凍血漿等。每輸注 1iu/kg 的 f可使體內(nèi) f:c 提高 1iu/dl ， f在體內(nèi)的半衰期為24小時。表 36-2 列舉了血友病診斷與治療中國專家共識（2017 年版）對于血友病患者的出血事件和圍手術(shù)期的藥物推薦劑量（獲取凝血因子不受限時）。但不同的診療中心根據(jù)自身經(jīng)驗， 實際使用劑量可能有所不同。對于預(yù)防治療， 考慮到我國實際情況，目前試行低劑量的預(yù)防策略，ha 患者可給予 f制劑 10iu/kg，2 次/周，hb 患者可給予 f制劑 20iu/kg， 1 次/周；發(fā)達國家一般采用中高劑量預(yù)防，近年來逐

12、漸發(fā)展為根據(jù)患者藥物代謝動力學(xué)學(xué)特點進行個體化的預(yù)防方案。2.并發(fā)癥的治療（1）抑制物的處理：應(yīng)用因子濃縮物最嚴重的并發(fā)癥為抑制物的產(chǎn)生，在重型 ha 中的發(fā)生率為 2030，而在 hb 中發(fā)生率僅為 5。抑制物發(fā)生的危險因素包括遺傳和非遺傳兩大類。遺傳因素主要是基因突變類型、 種族和家族史等；非遺傳因素包括外傷史、暴露日、輸注劑量、藥物品種及治療策略等。一旦產(chǎn)生抑制物， 將導(dǎo)致患者的病死率和治療費用增加。在急性出血時， 低滴度者可加大因子的使用劑量， 而高滴度者則需要使用旁路制劑（如基因重組凝血因子f或凝血酶原復(fù)合物） 。同時需要考慮免疫耐受治療清除抑制物，但目前最佳的免疫耐受治療方案尚未確

13、定。根據(jù)f/抑制物診斷與治療中國指南（2018 年版） ，ha 伴抑制物者，在我國目前的經(jīng)濟情況下，推薦van creveld 方案： f2550iu/kg，隔日 1 次，根據(jù)抑制物滴度下降和f活性恢復(fù)情況逐漸減少f用量，直至原來的預(yù)防治療劑量為止；其他免疫耐受治療，尚有bonn 方案及malm? 方案可供選擇。 hb 伴抑制物發(fā)生率低，目前尚無統(tǒng)一治療方案，多采用類似 ha 的治療方案，文獻報道的治療劑量在25200iu/(kgd)，且無特定因子產(chǎn)品的推薦； hb 伴抑制物患者治療效果不及ha，且可能引起過敏、腎病綜精品學(xué)習(xí)資料 可選擇p d f - - - - - - - - - - -

14、- - - 第 4 頁，共 8 頁 - - - - - - - - -精品學(xué)習(xí)資料 可選擇p d f - - - - - - - - - - - - - - 第 4 頁，共 8 頁 - - - - - - - - -合征等不良反應(yīng)。（2）血友病性關(guān)節(jié)病的處理： 反復(fù)關(guān)節(jié)出血導(dǎo)致關(guān)節(jié)功能受損或關(guān)節(jié)畸形。對于慢性關(guān)節(jié)炎滑膜炎伴反復(fù)關(guān)節(jié)出血者可采用放射性核素滑膜切除；關(guān)節(jié)畸形嚴重者也可考慮關(guān)節(jié)置換等矯形手術(shù)。對于血友病性關(guān)節(jié)病的診治需要有血液科、骨科、物理康復(fù)科等多學(xué)科合作， 保障患者圍手術(shù)期的安全及術(shù)后關(guān)節(jié)功能恢復(fù)。（3）血友病假腫瘤的處理：血友病患者發(fā)生出血后因凝血因子替代治療不充分，長期慢性出

15、血可導(dǎo)致肌肉或骨骼內(nèi)的囊性包裹性血腫。治療目標應(yīng)為徹底清除假腫瘤，盡可能重建正常解剖結(jié)構(gòu)。圍手術(shù)期及術(shù)后需要多學(xué)科綜合治療，預(yù)防并發(fā)癥及假腫瘤復(fù)發(fā)。（4）血液傳播性感染：目前常見血液傳播性病毒為丙型病毒肝炎、乙型病毒感染、人類免疫缺陷病毒等。 一旦感染， 則患者發(fā)生肝硬化甚至腫瘤的風(fēng)險增加，需要進行相應(yīng)抗病毒治療。3.物理治療和康復(fù)訓(xùn)練可促進肌肉、關(guān)節(jié)積血吸收，消炎消腫，維持正常肌肉力量，維持和改善關(guān)節(jié)活動范圍。4.其他新藥艾美賽珠單抗 (emicizumab)是特異性靶向fa 和 f的單克隆抗體藥物，可以將激活天然凝血級聯(lián)所需的fa 和 f聚集在一起，恢復(fù)ha患者的凝血反應(yīng)，目前已獲批用于具

16、有f抑制物的 ha 患者的預(yù)防治療。其他如針對組織因子通路抑制劑 （tfpi） 的完全人源化單克隆抗體以及rnai 療法等，目前也都處于不同的臨床試驗階段。5.基因治療血友病的基因治療近年來在動物實驗和臨床試驗上都取得了突破性進展，但目前尚未廣泛應(yīng)用于臨床。由于有效和安全的凝血因子濃縮物的應(yīng)用，血友病患者的預(yù)期壽命已由19世紀 30、40 年代的 78 歲明顯提高到 20 世紀的 70歲以上，若能獲得充分的替代治療，患者可像正常人一樣生活和工作，而且隨著基因治療等新型治療方法的出現(xiàn)，希望未來可以治愈血友病。精品學(xué)習(xí)資料 可選擇p d f - - - - - - - - - - - - - -

17、第 5 頁，共 8 頁 - - - - - - - - -精品學(xué)習(xí)資料 可選擇p d f - - - - - - - - - - - - - - 第 5 頁，共 8 頁 - - - - - - - - -診療流程（圖36-1）表 36-2 血友病替代治療方案出血類型血友病a 血友病b 預(yù)期水平（iu/dl ）療程（ d）預(yù)期水平（ iu/dl ）療程（ d）精品學(xué)習(xí)資料 可選擇p d f - - - - - - - - - - - - - - 第 6 頁，共 8 頁 - - - - - - - - -精品學(xué)習(xí)資料 可選擇p d f - - - - - - - - - - - - - - 第 6

18、 頁，共 8 頁 - - - - - - - - -關(guān)節(jié)40-60 1-2 （若反應(yīng)不充分可以延長）40-60 1-2 （ 若反應(yīng)不充分可以延長）表層肌 /無神經(jīng)血管損害（除外髂腰肌）40-60 1-2 （若反應(yīng)不充分可以延長）40-60 1-2 （ 若反應(yīng)不充分可以延長）髂腰肌和深層肌，有神經(jīng)血管損傷或大量失血起始80-100 1-2 60-80 1-2 維持30-60 3-5（作為物理治療期間的預(yù)防，可以延長）30-60 3-5（作為物理治療期間的預(yù)防，可以延長）中樞神經(jīng)系統(tǒng)/頭部起始80-100 1-7 60-80 1-7 維持50 8-21 30 8-21 咽喉和頸部起始80-100

19、1-7 60-80 1-7 維持50 8-14 30 8-14 胃腸起始80-100 1-7 60-80 1-7 維持50 30 腎臟50 3-5 40 3-5 深部裂傷50 5-7 40 5-7 手術(shù)（大）術(shù)前80-100 60-80 術(shù)后60-80 1-3 40-60 1-3 40-60 4-6 30-50 4-6 30-50 7-14 20-40 7-14 手術(shù)（小）術(shù)前50-80 50-80 術(shù)后30-80 1-5（取決于手術(shù)類型）30-80 1-5（取決于手術(shù)類型）參考文獻1中華醫(yī)學(xué)會血液學(xué)分會血栓與止血學(xué)組, 中國血友病協(xié)作組 . 血友病診斷與治療中國專家共識 (2017 年版). 中華血液學(xué)雜志 ,2016,37(5):364-370. 精品學(xué)習(xí)資料 可選擇p d f - - - - - - - - - - - - - - 第 7 頁，共 8 頁 - - - - - - - - -精品學(xué)習(xí)資料 可選擇p d f - - - - - - - - - - - - - - 第 7 頁，共 8 頁 - - - - - - - - -2 中華醫(yī)學(xué)會