一文掌握肺癌腦轉(zhuǎn)移的診治

1、一文掌握肺癌腦轉(zhuǎn)移的診治原發(fā)性肺癌是我國最常見的惡性腫瘤之一，肺癌最常見的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移部位之一是腦部。轉(zhuǎn)移患者預(yù)后差，自然平均生存時間僅 1-2 個月。合理優(yōu)化的綜合治療方案一定程度上可以延長肺癌腦轉(zhuǎn)移患者的生存期，顯著地改善生活質(zhì)量。為什么腦轉(zhuǎn)移癌最易發(fā)生在大腦半球約 80%的腦轉(zhuǎn)移癌發(fā)生在大腦半球，最常見灰白質(zhì)交界處，是因為腫瘤細(xì)胞是通過血流進(jìn)入腦，而血流系統(tǒng)如椎動脈和頸動脈系統(tǒng)的血管在此處發(fā)生改變，血管變窄變小，使腫瘤細(xì)胞容易滯留。小腦轉(zhuǎn)移占 15%，腦干轉(zhuǎn)移占 5%。不同的病理類型轉(zhuǎn)移率？在非轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌中，肺腺癌、鱗癌及大細(xì)胞癌發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的風(fēng)險分別為 11%、6% 及 12%。肺腺

2、癌中表皮生長因子受體（ EGFR）突變明顯增加了腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率，且與突變位點無關(guān)。小細(xì)胞肺癌（ SCLC ）首次就診時腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率為 10%，診療過程中為 40%-50% ，存活 2 年以上的患者腦轉(zhuǎn)移達(dá) 60%-80% 。臨床表現(xiàn)無需多說，但要注意腦膜轉(zhuǎn)移的臨床要點腦實質(zhì)轉(zhuǎn)移的臨床表現(xiàn)主要是顱壓增高和局灶性癥狀體征。腦膜轉(zhuǎn)移的臨床表現(xiàn)：腦實質(zhì)受累及腦膜刺激表現(xiàn)：頭痛、嘔吐、頸項強(qiáng)直、腦膜刺激征、精神狀態(tài)改變、意識朦朧、認(rèn)知障礙、癲癇發(fā)作和肢體活動障礙等；顱神經(jīng)受累表現(xiàn)： 常見的受累腦神經(jīng)有視神經(jīng)、 動眼神經(jīng)、滑車神經(jīng)、 外展神經(jīng)、 面神經(jīng)、 聽神經(jīng)等， 表現(xiàn)為視力下降、復(fù)視、面部麻木、味覺和

3、聽覺異常、吞咽和發(fā)音困難等；顱壓增高表現(xiàn)和腦積水壓迫腦組織引起的進(jìn)行性腦功能障礙表現(xiàn)（智力障礙、步行障礙、尿失禁）等；如同時伴有脊膜播散則還可出現(xiàn)脊髓和脊神經(jīng)根刺激表現(xiàn)，如神經(jīng)根性疼痛、節(jié)段性感覺缺損、肢體麻木、感覺性共濟(jì)失調(diào)、腱反射減弱或消失、括約肌功能障礙等。肺癌腦轉(zhuǎn)移都需要哪些輔助檢查？頭顱磁共振成像（ MRI ）：目前腦轉(zhuǎn)移首選的影像檢查。頭顱 MRI 平掃典型腦轉(zhuǎn)移瘤可見T1 中低、 T2 中高異常信號，病灶周圍水腫，增強(qiáng)掃描后可見較明顯強(qiáng)化。頭顱計算機(jī)斷層掃描（CT ）：CT 平掃時腦轉(zhuǎn)移瘤多表現(xiàn)為等密度或低密度，少數(shù)為高密度灶；典型腦轉(zhuǎn)移瘤在增強(qiáng)CT上強(qiáng)化明顯，周圍可見水腫。正電

4、子發(fā)射計算機(jī)斷層掃描（PET- C T）：正常腦組織對18F-脫氧葡萄 糖(18F-FDG ）呈高攝取， 故 PET-CT 對腦轉(zhuǎn)移瘤、尤其是小的腦轉(zhuǎn)移灶不敏感， 應(yīng)結(jié)合頭顱 MRI 或增強(qiáng) CT 掃描增加檢出率。腰椎穿刺及腦脊液檢查：可行腦脊液壓力檢測，收集腦脊液并完善腦脊液常規(guī)、生化及細(xì)胞學(xué)病理診斷檢查。血清腫瘤標(biāo)志物：包括CEA 、細(xì)胞角蛋白片段19、鱗狀上皮細(xì)胞癌抗原等，SCLC 可有促胃泌素釋放肽前體、神經(jīng)元特異性烯醇化酶、肌酸激酶 BB 以及嗜鉻蛋白A（ CgA ） 。分子病理檢測：EGFR 基因突變和ALK 融合基因等的檢測。非小細(xì)胞肺癌的總治療原則？對于無癥狀腦轉(zhuǎn)移患者，可先行

5、全身治療：EGFR 突變者：推薦EGFR-TKIs 一線治療，A LK 融合基因陽性患者推薦克唑替尼一線治療； EGFR 突變陰性、 ALK 融合基因陰性及未知并伴有腦轉(zhuǎn)移的晚期NSCLC 患者，應(yīng)行全身化療。對于有癥狀腦轉(zhuǎn)移而顱外病灶穩(wěn)定的患者，應(yīng)積極行局部治療。（見后文）小細(xì)胞肺癌的總治療原則？對于初治無癥狀的SCLC腦轉(zhuǎn)移患者，可先行全身化療后再行WBRT；有癥狀的SCLC腦轉(zhuǎn)移患者，應(yīng)積極行WBRT 。之前接受過WBRT的復(fù)發(fā)患者再次進(jìn)行WBRT要謹(jǐn)慎評估。手術(shù)治療： 非外科醫(yī)生， 一筆帶過手術(shù)治療在NSCLC腦轉(zhuǎn)移中的應(yīng)用較為受限。1) 腦單發(fā)、部位適合、易于切除且腫瘤或水腫占位效應(yīng)

6、重，或存在腦積水的患者適宜手術(shù)切除。2) 多發(fā)腦轉(zhuǎn)移瘤手術(shù)治療目前尚存在爭議。3) 腫瘤最大徑 3 cm 者宜首選手術(shù)，腫瘤最大徑 5mm 且位于腦深部 ( 丘腦、腦干等 ) 者宜首選放療或化療 ;腫瘤最大徑介于1 3 cm 者應(yīng)綜合評估全身狀況、手術(shù)風(fēng)險等而選擇是否行手術(shù)治療。4) 位于腦干、丘腦、基底核的腦轉(zhuǎn)移瘤原則上不首選手術(shù)。最熟悉的，地位逐漸下降的 - 全腦放療 WBRT （全腦放療）可以緩解晚期肺癌腦轉(zhuǎn)移患者的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，改善腫瘤局部控制情況。受劑量限制，難以根治顱病變，約1/3 腦轉(zhuǎn)移患者WBRT后顱病變未控，50% 腦轉(zhuǎn)移患者死于顱病變進(jìn)展。就醫(yī)條件許可、隨診方便的NSCLC

7、 腦轉(zhuǎn)移患者，應(yīng)盡可能推遲 WBRT ，留待作為挽救治療手段。WBRT 的適應(yīng)證包括：NSCLC 腦轉(zhuǎn)移患者立體定向放射外科治療失敗后的挽救治療；多于 3 個病灶的 NSCLC 腦轉(zhuǎn)移患者的初始治療， 聯(lián)合 SRS 局部加量；NSCLC 腦轉(zhuǎn)移患者顱轉(zhuǎn)移灶切除術(shù)后的輔助治療；對廣泛腦膜轉(zhuǎn)移的肺癌患者綜合應(yīng)用 WBRT 與椎管化療，對有脊膜轉(zhuǎn)移的肺癌患者可行全腦全脊髓放療；廣泛期 SCLC 伴有腦轉(zhuǎn)移的患者，無論是否有癥狀，也無論轉(zhuǎn)移病灶多少， 均可行 WBRT ，SCLC 發(fā)生腦轉(zhuǎn)移時 WBRT 通常是首選治療手段，主要原因是多發(fā)腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生概率高； SCLC 患者之前接受過腦預(yù)防照射者，之后

8、出現(xiàn)多發(fā)腦轉(zhuǎn)移時，可慎重再次選擇 WBRT 。放療劑量：總體共識為30 Gy/10 f 和 4 0 Gy/2 0 f 。NCCN 指南中加入37.5Gy/15 f 的分割方式。對預(yù)后差的腦轉(zhuǎn)移患者如多發(fā)、老年患者可考慮予以20 Gy/5f 的短療程 WBRT 分割方案。全腦全脊髓放療的劑量和分割方式為全腦40 Gy/2 Gy/20 f 、全脊髓 36 Gy/1.8 Gy/20 f 。WBRT 導(dǎo)致的神經(jīng)認(rèn)知功能損傷與照射誘導(dǎo)海馬結(jié)構(gòu)損傷有關(guān)。將海馬區(qū)最大劑量限制在9 Gy-16 Gy ，可降低神經(jīng)認(rèn)知功能下降的發(fā)生率。立體定向放射治療- 逐漸成為腦轉(zhuǎn)移瘤的重要手段腦轉(zhuǎn)移的治療包括：SRS、分次

9、立體定向放射治療（SRT 在FSRT）和大分割立體定向放射治療（HSRT）。SRS 為單次劑量或者2-5 分次的 SRT。SRS 具有定位精確、劑量集中、損傷相對較小等優(yōu)點，能夠很好地保護(hù)周圍正常組織，控制局部腫瘤進(jìn)展，緩解神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，且對神經(jīng)認(rèn)知功能影響小，已逐漸成為腦轉(zhuǎn)移瘤的重要治療手段。 SRT/FSRT 治療的主要適應(yīng)證： 單發(fā)直徑 4 cm-5 cm 以下的轉(zhuǎn)移瘤（ SCLC 除外）的初程治療； 4 個轉(zhuǎn)移灶的初程治療；WBRT 失敗后的挽救治療；顱轉(zhuǎn)移灶切除術(shù)后的輔助治療；既往接受SRS 治療的患者療效持續(xù)時間超過6 個月，且影像學(xué)認(rèn)為腫瘤復(fù)發(fā)而不是壞死，可再次考慮 SRS；局限

10、的腦膜轉(zhuǎn)移灶WBRT 基礎(chǔ)上的局部加量治療。對于 1-4 個病灶的腦轉(zhuǎn)移瘤， 單純 SRT 比單純 WBRT 具有生存優(yōu)勢，且能更好地保留認(rèn)知功能。多項研究表明， 5 個以上甚至 10 個以上的轉(zhuǎn)移病灶應(yīng)用 SRT 作為初程治療亦可達(dá)到不劣于寡轉(zhuǎn)移灶的局部控制率（DCR ）。國外研究提出的高危因素有：大于4 個轉(zhuǎn)移灶、顱外疾病未控、轉(zhuǎn)移灶體積大于6 cm3 以及原發(fā)灶診斷和腦轉(zhuǎn)移診斷時間小于 60 個月等，推薦對于高危患者行SRT 聯(lián)合 WBRT ，反之則行單純SRT。對于大體積病灶（通常為>3 cm），單次的 SRS 難以達(dá)到良好的局部控制，且治療毒性明顯提高，建議采用FSRT。FSR

11、T 的單次劑量建議3.5 Gy-4 Gy ，總劑量 52.5 Gy-60 Gy 。對于體積巨大的病灶，可采用分段放療的模式，給予 4 0Gy-50 Gy 劑量后休息 1 個月 -2 個月，待腫瘤縮小后再進(jìn)行補(bǔ)量。術(shù)后行術(shù)區(qū)局部調(diào)強(qiáng)適形放療（對術(shù)區(qū)較大者）或FSRT 治療非常必要，尤其對于一般狀況良好和顱外疾病控制的預(yù)后較好的患者。肺癌腦轉(zhuǎn)移化療有效嗎？既往研究認(rèn)為，化療藥物可能難以通過血腦屏障，對顱轉(zhuǎn)移灶的治療效果有限。但目前的研究表明，發(fā)生腦轉(zhuǎn)移時血腦屏障已受到一定程度的破壞，對于化療藥物有一定的通透性。非小細(xì)胞肺癌：以順鉑、卡鉑為主的鉑類藥物為基礎(chǔ)，聯(lián)合第三代細(xì)胞毒類藥物可給NSCLC 腦

12、轉(zhuǎn)移患者帶來生存獲益。培美曲塞聯(lián)合鉑類對NSCLC 腦轉(zhuǎn)移患者的顱病灶也有控制作用。替莫唑胺是一種新型的咪唑四嗪類烷化劑，可在人體轉(zhuǎn)化成有活性的烷化劑前體，能透過血腦屏障，對于控制NSCLC腦轉(zhuǎn)移有較好的療效。替莫唑胺（或聯(lián)合其他化療藥物）與WBRT 序貫或同步應(yīng)用，尤其是同步應(yīng)用，可提高顱轉(zhuǎn)移灶的 DCR。小細(xì)胞肺癌： 對于初治的 SCLC 腦轉(zhuǎn)移患者，環(huán)磷酰胺 /依托泊苷 /新堿、順鉑 /依托泊苷 /新堿、環(huán)磷酰胺 /阿霉素 /依托泊苷三個化療方案均具有一定療效。含鉑的足葉乙甙或伊立替康二藥方案是SCLC 的標(biāo)準(zhǔn)一線化療方案。鞘注射給藥途徑包括：經(jīng)腰椎穿刺蛛網(wǎng)膜下腔注射化療藥物和經(jīng) Omm

13、aya 儲液囊行腦室化療。鞘注射常用的化療藥物包括：甲氨蝶呤、 阿糖胞苷和塞替派。分子靶向治療如何？EGFR-TKIsEGFR-TKI一線治療EGFR 突變的晚期NSCLC的療效優(yōu)于化療，且不良反應(yīng)小，可明顯改善患者的生活質(zhì)量。代表藥物：吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼。吉非替尼治療可顯著延遲腦轉(zhuǎn)移患者至放療時間。EGFR19號外顯子缺失突變的患者較EGFR 21 號外顯子 L858R 突變的患者預(yù)后更好。厄洛替尼二線治療無癥狀的NSCLC 腦轉(zhuǎn)移的中位顱PFS 為10.13 個月，中位OS 為 18.9 個月。?？颂婺犸@著改善了合并腦轉(zhuǎn)移的EGFR 基因敏感突變型晚期 NSCLC 患者的顱 PFS 和顱 ORR。奧希替尼（ AZD9291 ）為第三代 EGFR-TK I ，不可逆抑制 EGFR 基因敏感突變和 T790M 突變的肺癌細(xì)胞。適應(yīng)證為 EGFR-TK I 治療進(jìn)展后的 EGFR T790M 突變陽性的轉(zhuǎn)移性 NSCLC 。ALK 抑制劑： 克唑替尼是一種口服的ALK 酪氨酸激酶受體抑制劑。與培美曲塞聯(lián)合鉑類化療相比，克唑替尼對ALK融合基因陽性的NSCLC 腦轉(zhuǎn)移患者顱轉(zhuǎn)移瘤控制率更高。新型ALK酪氨酸激酶受體抑制劑包括色瑞替尼（LDK378）和阿雷替尼等。用于克唑替尼耐藥的ALK陽性晚期NSCLC的治療?？寡苌伤幬铮贺惙ブ閱慰孤?lián)合化