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文檔簡(jiǎn)介
1、燕京理工學(xué)院畢業(yè)設(shè)計(jì)阿司匹林的合成及臨床研究摘 要阿司匹林(Aspirin)又名乙酰水楊酸,其化學(xué)名為2-乙酰氧基苯甲酸,是一種解熱鎮(zhèn)痛藥,問世于1899年,已有百余年歷史,為醫(yī)藥史上三大經(jīng)典藥物之一,是至今為止臨床應(yīng)用最廣泛的解熱、鎮(zhèn)痛和抗炎藥物。本文對(duì)不同催化劑合成阿司匹林的工藝進(jìn)行了簡(jiǎn)要的綜述,簡(jiǎn)述了阿司匹林的藥理作用,分析了阿司匹林在臨床上的應(yīng)用以及發(fā)展前景,并提出了我國(guó)阿司匹林發(fā)展的建議。關(guān)鍵字:阿司匹林;合成;藥理作用;臨床應(yīng)用AbstractAspirin is also known as acetyl salicylic acid, its chemical name is 2
2、-acetoxy benzoic acid, is a kind of antipyretic analgesics, published in 1899, has more than 100 years of history, is one of the three classical drug in history of medicine and it is the most widely used clinical antipyretic, analgesic and anti-inflammatory drugs by far. The process of synthesis of
3、aspirin with different catalysts were reviewed, the pharmacological effect of aspirin, analyzes the application of aspirin in clinical practice and development prospect and puts forward some suggestions for the development of our country of aspirin.前 言阿司匹林(Aspirin)又名乙酰水楊酸,英文名為2-acetylsalicylic acid,
4、是一種歷史悠久的解熱鎮(zhèn)痛藥物。為白色結(jié)晶性粉末,無臭,微帶酸味,化學(xué)式為,分子結(jié)構(gòu)式為,相對(duì)分子質(zhì)量為180.16。阿司匹林微溶于水,易溶于乙醇、乙醚、氯仿,也溶于氫氧化堿溶液或碳酸溶液并同時(shí)分解。對(duì)眼睛、呼吸道以及皮膚均有不同程度的刺激作用。阿司匹林可以解熱鎮(zhèn)痛、抗炎抗風(fēng)濕,抑制血小板聚集,降低癌癥的死亡率,在治療偏頭痛、原發(fā)性高血壓、春季結(jié)膜炎、缺血性腦卒中均有較好的療效1。1、阿司匹林合成工藝阿司匹林自上市以來百余年間,一直都受到老百姓的親睞,對(duì)于治療頭痛、牙痛、發(fā)熱、感冒等普通病癥有著良好的療效。近年來又有學(xué)者研究出阿司匹林不僅可以抑制血小板凝聚,對(duì)于缺血性心臟病、心絞痛、腦血栓等疾病
5、具有良好的預(yù)防和治療作用,而且對(duì)于農(nóng)作物的增產(chǎn)抗旱也有著特殊的功效。為了更加方便、簡(jiǎn)潔的得到阿司匹林,眾多學(xué)者都對(duì)于阿司匹林的制取工藝進(jìn)行了深入的探討研究。1.1阿司匹林的合成原理醋酐對(duì)水楊酸進(jìn)行O-?;磻?yīng)得到。反應(yīng)式如下:還可能因?yàn)榘l(fā)生了副反應(yīng)而生成水楊酰水楊酸酯、乙酰水楊酰水楊酸酯等副產(chǎn)物。1.2催化劑的改性研究阿司匹林的傳統(tǒng)制法是在1976年被研制出來,以水楊酸和乙酸酐作為原料,以濃硫酸作為催化劑進(jìn)行的工藝,產(chǎn)率在60%至70%之間。此傳統(tǒng)工藝是最經(jīng)典的工藝且工藝十分成熟,但副反應(yīng)較多且由于作為催化劑的濃硫酸具有強(qiáng)氧化性和脫水性,因此對(duì)于設(shè)備的腐蝕很嚴(yán)重,同時(shí)也具有很嚴(yán)重的環(huán)境污染問題
6、。由于阿司匹林有很大的價(jià)值,用途廣泛,因此如何使得產(chǎn)率更高、操作更簡(jiǎn)便、成本更低廉、更加綠色的生產(chǎn)工藝成為我們要討論的課題。綜合文獻(xiàn),我們可得到經(jīng)過改性后的催化劑可以分為酸性催化劑、堿性催化劑以及其它類型催化劑三種。1.2.1酸性催化劑酸性催化劑催化合成Aspirin的機(jī)理是:在酸的作用下,醋酐中羥基碳原子的正電性增強(qiáng),從而使得乙酸酐中的?;菀紫蛄u基轉(zhuǎn)移而形成酯基,即完成了乙酰水楊酸的合成。催化劑的酸性越強(qiáng),即氫質(zhì)子流動(dòng)性越好,越易于催化酯基的生成,但若酸性太強(qiáng)則會(huì)導(dǎo)致水楊酸分子中羧基與另一水楊酸分子的酚羥基脫水酯化生成較多的副產(chǎn)物。因此,人們對(duì)酸性催化劑進(jìn)行改良,用包括路易維斯酸、固體酸、
7、有機(jī)酸等酸性催化劑來代替濃硫酸2。隆金橋3等以草酸為催化劑來合成阿司匹林。草酸為有機(jī)二元酸,有很強(qiáng)的酸性,因此可以用來替代傳統(tǒng)工藝中的濃硫酸。此方法工藝過程中不腐蝕設(shè)備,不氧化反應(yīng)物,用量少,產(chǎn)品易提純,產(chǎn)品產(chǎn)率高質(zhì)量好等優(yōu)點(diǎn)。翁文4等以處理過的硫酸氫鈉代替濃硫酸作為催化劑來合成阿司匹林,其產(chǎn)品的產(chǎn)率高,產(chǎn)品質(zhì)量好,催化劑用量少且反應(yīng)過程中催化劑始終保持固狀、易與產(chǎn)物分離等優(yōu)點(diǎn),避免了傳統(tǒng)工藝中腐蝕設(shè)備,催化劑與產(chǎn)物分離麻煩等缺點(diǎn)。周秀龍5等以檸檬酸作為催化劑合成阿司匹林,檸檬酸屬于有機(jī)酸,具有還原性,此工藝過程催化劑用量少易得,不腐蝕設(shè)備,不氧化反應(yīng)物,易提純、產(chǎn)品收率高等優(yōu)點(diǎn),且此工藝適合
8、工業(yè)生產(chǎn)。丁健樺6等通過實(shí)驗(yàn)比較了無水碳酸鈉、三氯化鋁、三氯化鉍為催化劑時(shí)催化劑用量、反應(yīng)物摩爾比和反應(yīng)時(shí)間等方面對(duì)產(chǎn)率的影響,綜合考慮分析以三氯化鋁最優(yōu),其催化效果可以與傳統(tǒng)工藝中的濃硫酸相當(dāng),且其價(jià)格低廉可重復(fù)回收使用,又不污染環(huán)境。此工藝滿足了工業(yè)生產(chǎn)中所必備的快速、簡(jiǎn)單、經(jīng)濟(jì)、綠色生產(chǎn)、產(chǎn)品產(chǎn)量高、產(chǎn)品質(zhì)量好等條件,適用于大規(guī)模的工業(yè)化生產(chǎn)。胡曉川7將三氯化鋁固載到活性炭上代替?zhèn)鹘y(tǒng)工藝制法中的濃硫酸作為催化劑來合成阿司匹林。三氯化鋁本身為一種很強(qiáng)的路易斯酸,且對(duì)設(shè)備無腐蝕作用,也沒有排放污染的問題,將三氯化鋁固載到活性炭上后,又解決了催化劑難以回收再利用的問題。該催化劑可以回收使用三次
9、以上,且回收后的催化劑效果比較好,產(chǎn)品產(chǎn)率較高,此方法大大的降低了生產(chǎn)成本。此外,三氯稀土、氨基磺酸或其他路易斯酸也可用來代替濃硫酸作為合成阿司匹林的催化劑,都有用量少、成本低、產(chǎn)率高、產(chǎn)品質(zhì)量好等優(yōu)點(diǎn),都有待進(jìn)一步的研究從而進(jìn)行大規(guī)模的綠色工藝生產(chǎn),本綜述中就不一一列舉。1.2.2堿性催化劑堿性化合物作為催化劑用來合成阿司匹林的機(jī)理:堿性化合物可以與水楊酸進(jìn)行反應(yīng),破壞了水楊酸分子中的內(nèi)氫鍵從而活化了水楊酸的羥基,使得水楊酸中的羥基可以更好的與乙酸酐中的?;嘟Y(jié)合形成酯基,即完成乙酰水楊酸的合成。常見的堿性催化劑有強(qiáng)堿、弱堿、弱酸強(qiáng)堿鹽等,吳漢福8利用碳酸鉀作為催化劑來進(jìn)行阿司匹林的合成。碳
10、酸鉀為催化劑時(shí)具有較好的催化效果,又克服了傳統(tǒng)工藝中濃硫酸對(duì)設(shè)備的腐蝕以及環(huán)境污染等缺點(diǎn),產(chǎn)率高,產(chǎn)品質(zhì)量佳,實(shí)驗(yàn)重現(xiàn)性好。但此工藝對(duì)乙酸酐的量要求十分苛刻,量少則整體反應(yīng)速度變慢,反應(yīng)不完全,產(chǎn)率低;量大則會(huì)溶解阿司匹林、消耗催化劑,從而大大影響了催化效果和產(chǎn)率。因此,此方法還有待研究和改進(jìn),還不適合大規(guī)模的工業(yè)化生產(chǎn)。史兵方9等人用固體氫氧化鈉作為催化劑,采用超聲輻射快速合成阿司匹林。該工藝具有操作簡(jiǎn)單、快速、后處理簡(jiǎn)單、產(chǎn)率高等特點(diǎn),符合現(xiàn)代化綠色生產(chǎn)的要求。此工藝主要依賴超聲輻射產(chǎn)生的瞬間內(nèi)爆時(shí)強(qiáng)烈的振動(dòng)波,其產(chǎn)生的短暫的高能環(huán)境足以打開化學(xué)鍵,從而促成反應(yīng)的進(jìn)行。這種新型的能量形式可
11、以用于改善有機(jī)合成過程中的反應(yīng)條件,加快反應(yīng)速度,提高反應(yīng)效率。1.2.3其他催化劑陳洪10以維生素C作為催化劑合成阿司匹林。維生素C是內(nèi)酯的一種,其分子中存在雙烯醇的結(jié)構(gòu),呈酸性和還原性。此工藝具有反應(yīng)快,操作簡(jiǎn)單,催化劑易得且不用回收,反應(yīng)條件溫和不腐蝕儀器設(shè)備等優(yōu)點(diǎn),但同樣對(duì)乙酸酐的含量要求苛刻,難以在生產(chǎn)中得到運(yùn)用,需進(jìn)一步研究改造,具有一定的工業(yè)應(yīng)用的前景。熊知行11以強(qiáng)酸陽離子交換樹脂為催化劑合成阿司匹林。此工藝生產(chǎn)效率高,無腐蝕性,不污染環(huán)境,反應(yīng)重現(xiàn)性好,催化劑可重復(fù)使用從而大大降低了工業(yè)生產(chǎn)成本,且所得產(chǎn)品質(zhì)量好。此工藝可用來簡(jiǎn)化生產(chǎn)工藝,節(jié)省能源,具有很大的工業(yè)應(yīng)用發(fā)展前景
12、。還有在超聲輻射下的碘等其他催化劑也可用于合成阿司匹林,基于阿司匹林的用途十分廣泛,因此高效廉價(jià)、操作簡(jiǎn)便、低能環(huán)保的催化劑成為眾多學(xué)者探討研究的方向。2、阿司匹林的應(yīng)用阿司匹林正式生產(chǎn)為1899年,最初用來進(jìn)行消炎、鎮(zhèn)痛、解熱、抗風(fēng)濕等疾病,后來隨著科學(xué)的發(fā)展逐漸運(yùn)用到抗血栓、控制心腦血管疾病等各個(gè)領(lǐng)域中,其價(jià)格低廉且副作用小,得到人們廣泛的認(rèn)可。下面就阿司匹林的藥理及其臨床應(yīng)用進(jìn)行簡(jiǎn)單的介紹。2.1阿司匹林的藥理12阿司匹林有消炎、鎮(zhèn)痛、解熱、抗風(fēng)濕、抑制血小板凝聚等功效。消炎、抗風(fēng)濕:抑制可能引起炎癥的物質(zhì)如:組胺等;抑制前列腺素的分泌;調(diào)節(jié)白細(xì)胞活力及抑制溶酶體酶的分泌。鎮(zhèn)痛和抑制血小
13、板凝聚:控制前列腺素或者其他可能引起疼痛刺激敏感物質(zhì)的合成來達(dá)到外周性的鎮(zhèn)痛調(diào)節(jié);通過抑制血小板中前列腺環(huán)氧酶的合成來達(dá)到控制TXA2合成并最終起到抑制血小板凝聚的作用。解熱:通過作用下視丘體溫調(diào)節(jié)中樞在使得皮膚血液流量增加以及擴(kuò)張來達(dá)到出汗和散熱的目的。2.2阿司匹林的臨床研究阿司匹林是臨床常用的解熱鎮(zhèn)痛藥,經(jīng)過長(zhǎng)時(shí)間的臨床實(shí)踐,發(fā)現(xiàn)阿司匹林還有其他臨床上的應(yīng)用:阿司匹林有消炎的功效,因此可以用來治療佐治難治性滲出性胸膜炎、頑固性春季結(jié)膜炎等疾??;多種研究指出阿司匹林可以降低腸癌、卵巢癌等癌癥的發(fā)病率13;阿司匹林具有抑制血小板凝集的作用,因此可以有效的防治糖尿病引發(fā)的心臟病14;阿司匹林可
14、以抑制心絞痛15、降血壓等作用;阿司匹林還可以通過晶體蛋白的非酶性糖基化反應(yīng),抑制脂質(zhì)過氧化反應(yīng)等,從而達(dá)到抑制白內(nèi)障的目的16-18等。阿司匹林同其他藥物一樣,也具有一定的不良反應(yīng),例如:由于阿司匹林對(duì)環(huán)氧化酶的抑制作用,使得黏膜生成的減少和血小板聚集能力的下降,從而導(dǎo)致功能的紊亂,大劑量的服用阿司匹林可導(dǎo)致胃潰瘍、胃出血等更嚴(yán)重的腸胃疾??;還會(huì)引起皮疹、蕁麻疹、血管神經(jīng)性水腫、過敏性休克等過敏反應(yīng);水楊酸反應(yīng)以及大量服用阿司匹林后導(dǎo)致的肝功能損害19-20。更有甚者會(huì)出現(xiàn)阿司匹林抵抗的不良反應(yīng)21。結(jié) 語阿司匹林是老藥新用的典型代表,從最初生產(chǎn)到現(xiàn)如今百年的時(shí)間里其用途十分廣泛,其廉價(jià)、易
15、得、副作用小等的特性也得到人們的親睞。因此進(jìn)一步的完善阿司匹林的生產(chǎn)工藝、降低工業(yè)化生產(chǎn)成本有著十分重要的現(xiàn)實(shí)意義。實(shí)現(xiàn)綠色、高效的生產(chǎn)工藝是我們的目標(biāo)。對(duì)阿司匹林的藥學(xué)價(jià)值進(jìn)行不斷地探索,使得其更好地為人們服務(wù),尋找盡量避免阿司匹林不良反應(yīng),以及避免阿司匹林抵抗的方法,也成了我們努力研究的方向。參考文獻(xiàn)1鄒凱華,張華.阿司匹林的研究進(jìn)展J.上海醫(yī)藥,2009,30:64-66.2霍艷芳.乙酰水楊酸的研究進(jìn)展D.長(zhǎng)治:長(zhǎng)治基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院,2014:1-7.3隆金橋,周秀龍,黃阿琨.草酸催化合成阿司匹林的研究J.百色學(xué)院報(bào),2007,20:76-78.4翁文,林德娟,尤秀麗等.硫酸氫鈉催化合成阿司匹
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