難治性哮喘的診斷與處理

1、難治性哮喘的診斷與處理寫在課前的話本節(jié)課介紹了難治性哮喘的定義、緩解期哮喘的治療方案、難治性哮喘的臨床表現(xiàn)類型和導(dǎo)致哮喘難以控制的危險因素，并在此基礎(chǔ)上闡述了難治性哮喘的診斷和臨床評估要點以及難治性哮喘的處理方法，此外還簡要介紹了難治性哮喘新的治療藥物和方法評價。一、難治性哮喘的概述（一）難治性哮喘的概況難治性哮喘(difficult-to-treat asthma， difficult therapy-resistant asthma ， difficultasthma ， refractory asthma) ，又稱為激素抵抗或激素依賴性哮喘(steroid resistant asthm

2、a ordependent asthma) 、脆性哮喘(brittle asthma) 或致死性哮喘(near fatal asthma) 等。約占哮喘患者的5% 10% 。急診就醫(yī)頻率和住院頻率分別為輕中度哮喘患者的15 倍和20倍。（二）難治性哮喘的定義歐洲呼吸病學(xué)會（ERS ）和美國胸科學(xué)會（ATS ）分別在1999 年和 2000 年發(fā)表了難治性哮喘的共識意見，認(rèn)為難治性哮喘是在大劑量吸入糖皮質(zhì)激素( 簡稱激素) ，甚至口服激素仍不能獲得較好控制的哮喘。ERS 還指出，難治性哮喘應(yīng)該是排除患者用藥依從性問題，并去除導(dǎo)致哮喘惡化等因素后，經(jīng)6 個月規(guī)范治療和嚴(yán)密隨訪仍不能達(dá)到較好控制的哮

3、喘。2000 年 (ATS) 難治性哮喘定義：患者治療依從性好并且導(dǎo)致哮喘加重的因素已得到治療后，患者仍具有至少1 個主要特點，同時具有2 個次要特點的哮喘稱為難治性哮喘。1. 主要特點：達(dá)到輕 - 中度哮喘控制水平。（ 1）需要持續(xù)應(yīng)用或接近持續(xù)應(yīng)用(1年內(nèi)超過50% 的時間 ) 口服激素治療；（ 2）需要應(yīng)用大劑量吸入激素（ICS）治療。大劑量ICS 的標(biāo)準(zhǔn)為：a. 二丙酸倍氯米松(BDP)>1260 g/d ；b. 布地奈德(BUD)>1200g/d；c. 氟尼縮松(FLU)和曲安奈德(TAA)>2000 g/d；d. 丙酸氟替卡松(FP)>880 g/d。2.

4、次要特點（ 1 ）除每天需要應(yīng)用激素治療外，還需要使用長效的 2 受體激動劑（ LABA）、茶堿或白三烯調(diào)節(jié)劑治療；（ 2 ）每天或接近每天需要使用短效 2 受體激動劑緩解癥狀；（ 3 ）持續(xù)的氣流受限，F(xiàn)EV1占預(yù)計值百分比<80% ；最大呼氣流量(PEF) 日內(nèi)變異率>20% ；（ 4 ）每年急診就醫(yī)次數(shù)超過1 次；（ 5 ）每年需要使用 >3 次口服激素治療；（ 6 ）口服激素或 ICS 減量 25% 即導(dǎo)致哮喘惡化；（ 7 ）過去有過瀕死的哮喘發(fā)作。2006年版全球哮喘防治創(chuàng)議(GINA)對于難治性哮喘進(jìn)行了描述，它的定義是難治性哮喘患者通常對激素的作用不敏感，并且經(jīng)

5、常不能達(dá)到與其他哮喘患者相同的控制水平。具體講，這類患者經(jīng)GINA推薦的第4 級治療方案， 即兩種或兩種以上的控制藥物加緩解藥物治療，仍不能達(dá)到哮喘控制。（三）緩解期哮喘的治療方案1.GINA指南關(guān)于緩解期哮喘治療方案的制定推薦分成五級。從第1 級到第5 級治療強(qiáng)度是逐漸加強(qiáng)的。對于所有的哮喘患者來說，都要接受哮喘教育，并受環(huán)境因素的控制。另外所有哮喘患者都應(yīng)該按需使用短效 2 受體激動劑，以快速緩解哮喘的癥狀。1級：按需使用速效 2 激動劑。2級： 2 級治療方案是在按需使用速效 2激動劑的基礎(chǔ)上，選擇低劑量吸入激素，或白三烯調(diào)節(jié)劑，兩者取其一。3級：（ 1 ） 低劑量吸入激素長效 2激動劑

6、 ；（ 2 ） 中 - 高劑量吸入激素；（ 3 ）低劑量吸入激素 白三烯調(diào)節(jié)劑； （ 4）低劑量 吸入激素 緩釋茶堿。上述方案任選其一。 其中，低劑量吸入激素+長效 2激動劑目前應(yīng)用最為廣泛。4 級：可在3 級基礎(chǔ)上加大吸入激素的劑量，也可在此基礎(chǔ)上加用白三烯調(diào)節(jié)劑或者緩釋茶堿。5 級：在4 級治療的基礎(chǔ)上加用口服激素或進(jìn)行抗IgE 治療，但目前國內(nèi)還沒有廣泛應(yīng)用抗IgE 治療。2. 每日 ICS 的等效劑量見表 1 。表 1 每日 ICS 的等效劑量 ( g)藥物每日低劑量每日中等劑量每日高劑量布地奈德200 400>400 800>800 1600氟替卡松100 250>

7、250 500>500 1000上圖為使用 ICS 治療前后氣道上皮細(xì)胞的情況。 左圖為治療前， 可見上皮細(xì)胞排列紊亂，表面纖毛多數(shù)脫落， 同時伴有上皮下基底層肥厚及炎癥細(xì)胞浸潤等。 右圖為經(jīng)過 12 吸入激素治療后，其上皮細(xì)胞獲得修復(fù)， 排列整齊，纖毛也排列有序， 同時黏膜下的炎癥細(xì)胞浸潤也顯著得到了抑制。周吸入激素，作為控制哮喘抑制氣道炎癥的首選治療的藥物，不僅能夠使患者癥狀得到緩解，同時組織病理學(xué)上也得到了證實。3. 哮喘控制劑（1）ICS；（ 2 ）白三烯調(diào)節(jié)劑；（ 3 ）長效 2 受體激動劑（LABA）；（ 4 ）緩釋茶堿；（ 5 ）抗 IgE ；（ 6 ）全身用糖皮質(zhì)激素。（

8、四）難治性哮喘定義的實質(zhì)GINA沒有對第4 級治療需要多長時間才能診斷為難治性哮喘進(jìn)行說明。ERS和ATS的專家共識，以及GINA對難治性哮喘的定義，其核心是強(qiáng)調(diào)“難治性”，這與目前多數(shù)哮喘患者經(jīng)過以吸入激素為主的治療即可獲得良好控制的情況明顯不同。由此可見， 目前的定義是對難治性哮喘臨床治療反應(yīng)特性的定義。（五）哮喘控制評估標(biāo)準(zhǔn)見表2。表 2 哮喘控制評估標(biāo)準(zhǔn)（六）哮喘控制定義1. 無（或 2 次 / 周）白天癥狀；2. 無日常活動（包括運動）受限；3. 無夜間癥狀或因哮喘憋醒；4. 無（或 2 次 / 周）需接受緩解藥物治療；5. 肺功能正?；蚪咏?；6. 無哮喘急性加重。治療哮喘的目標(biāo)

9、是達(dá)到并且能夠長期維持哮喘控制。（七） GOAL 研究GOAL研究是指達(dá)到理想的哮喘控制的英文縮寫，它是哮喘里程碑式的研究。通過該項研究證實， 病人經(jīng)過規(guī)范化的治療，可以實現(xiàn)哮喘控制并且長期維持。研究發(fā)現(xiàn)，大約40%左右的患者能夠達(dá)到哮喘的完全控制，40% 達(dá)到良好控制，20% 達(dá)到控制改善。（八）關(guān)于難治性哮喘的共識中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會哮喘學(xué)組“難治性哮喘診斷與處理專家共識”，難治性哮喘的定義為采用包括ICS 和 2 受體激動劑 （ LABA）兩種或更多種的控制藥物，規(guī)范治療至少 6 個月仍不能達(dá)到良好控制的哮喘。二、難治性哮喘的臨床表現(xiàn)類型（一）激素依賴性抵抗性哮喘這類患者常常存在持續(xù)的

10、氣流受限，氣流受限的可逆性差，而且對激素治療反應(yīng)差，表現(xiàn)出不同程度的激素抵抗，需要長期依賴大劑量吸入激素，甚至是口服激素。過去將對激素治療無效的哮喘稱為“激素抵抗性哮喘”，而實際上，真正對激素治療完全無反應(yīng)的哮喘極為少見， 過去認(rèn)為的激素抵抗性哮喘，多數(shù)經(jīng)加大激素劑量和延長治療時間仍然有治療反應(yīng)。所以，多數(shù)所謂“激素抵抗性哮喘”只是相對性的激素治療“抵抗”，又稱為“激素依賴性哮喘”。（二）脆性哮喘1. 型的特點： 盡管大劑量吸入激素治療， 峰值呼氣流速 (PEF) 仍然呈大幅度的波動和反復(fù)哮喘發(fā)作；2. 型的特點：在哮喘控制良好的情況下，突然發(fā)生致死性的哮喘發(fā)作。（三）致死性哮喘盡管這類患者在

11、使用“適當(dāng)”的治療方法，但仍會發(fā)生致命或瀕死的哮喘發(fā)作。發(fā)作時常伴有高碳酸血癥和需要使用機(jī)械通氣治療。三、難治性哮喘的病理和病理生理學(xué)（一）炎癥機(jī)制難治性哮喘的氣道炎癥存在明顯異質(zhì)性，具有不同的氣道炎癥表型。1. 嗜酸粒細(xì)胞型：部分難治性哮喘患者即使在使用大劑量全身性激素治療的情況下，仍可見明顯的以嗜酸粒細(xì)胞為主的氣道炎癥。這種對激素治療不敏感的嗜酸粒細(xì)胞炎癥可能與嗜酸粒細(xì)胞凋亡功能缺陷，以及大量前炎性介質(zhì)干擾了激素抗炎作用有關(guān)，也有人認(rèn)為與激素治療不足有關(guān)。2. 中性粒細(xì)胞型：這類患者表現(xiàn)為以中性粒細(xì)胞浸潤為主的氣道炎癥。目前還不清楚這是導(dǎo)致哮喘難治的原因， 還是長期使用激素的結(jié)果。 這類患

12、者氣道中浸潤的中性粒細(xì)胞處于活化狀態(tài)， 同時伴有基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)和轉(zhuǎn)化生長因子- (TGF- ) 表達(dá)的增加，加重氣道重塑。3. 少炎癥細(xì)胞型 (pauci-inflammatory phenotype) ：還有一些難治性哮喘患者不存在明顯的氣道炎癥，而以氣道平滑肌的異常增生為主要特征，其發(fā)生機(jī)制尚不清楚。（二）氣道重塑難治性哮喘存在氣道重塑，它涉及多個方面，包括：氣道上皮、上皮下基底膜、平滑肌、膠原和血管等。氣道重塑的發(fā)生與持續(xù)存在的氣道炎癥以及氣道上皮的慢性損傷有關(guān)，伴隨著一系列生長因子的釋放，主要包括表皮生長因子(EGF) 、TGF- 、雙調(diào)因子、角化生長因子、成纖維細(xì)胞

13、生長因子(FGF) 、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)等。這些因子可促進(jìn)氣道上皮- 間質(zhì)營養(yǎng)單位(EMTU)過度應(yīng)答， 導(dǎo)致氣道和血管重塑的發(fā)生，包括上皮下基底膜和平滑肌層增厚、膠原基質(zhì)沉積增加，從而導(dǎo)致氣道壁增厚。此外，難治性哮喘患者的氣道上皮中杯狀細(xì)胞比例增加，氣道黏液分泌增加，小、中氣道中形成黏液栓，也可導(dǎo)致氣流受限不完全可逆。（三）遺傳因素近年來，多項研究均發(fā)現(xiàn)難治性哮喘存在遺傳因素。該病發(fā)病存在性別差異，男女發(fā)病率之比約為1 4 ； 2 受體及激素受體基因皆存在遺傳多態(tài)性，受體基因的突變會導(dǎo)致哮喘患者原發(fā)性對哮喘常規(guī)治療效果不佳；重癥哮喘、夜間哮喘和激素依賴性哮喘患者，16 位的精氨酸被

14、甘氨酸替換概率較高；一些細(xì)胞因子受體基因突變（如IL-4受體基因突變）與哮喘患者肺功能減低及嚴(yán)重發(fā)作有關(guān)；此外，TGF- 和單核細(xì)胞趨化蛋白-1基因突變可促進(jìn)氣道纖維化與氣道重塑有關(guān)。目前對難治性哮喘的遺傳因素研究不多，多認(rèn)為與受體基因突變及多態(tài)性有關(guān)。哮喘是一種具有遺傳傾向的疾病，受多基因調(diào)控， 如 HLA基因多態(tài)性、 染色體5q 的多種細(xì)胞因子基因、IgE 受體、 2 受體及激素受體等基因多態(tài)性皆與哮喘發(fā)病及治療反應(yīng)相關(guān)。難治性哮喘可能存在遺傳易感性。（四）激素反應(yīng)性難治性哮喘的確定很大程度上取決于患者對吸入或口服激素治療的反應(yīng)性。對于激素抵抗性哮喘， 激素并不能降低患者的嗜酸粒細(xì)胞數(shù)量，

15、也不能抑制氣道黏膜的IL-4和 IL-5的 mRNA 表達(dá)。1. 原發(fā)性激素抵抗性哮喘為遺傳因素所致，可能與激素受體基因或調(diào)控激素受體功能基因的突變有關(guān)；2. 繼發(fā)性激素抵抗性哮喘可能與細(xì)胞因子、抗原、感染及炎癥反應(yīng)有關(guān)，其中由細(xì)胞因子誘導(dǎo)的繼發(fā)性激素抵抗也能伴有遺傳多態(tài)性。導(dǎo)致哮喘難以控制的危險因素是什么？四、導(dǎo)致哮喘難以控制的危險因素（一）依從性差依從性差是導(dǎo)致我國哮喘難以控制的最重要和最常見原因之一。主要表現(xiàn)為：1. 不按書面治療方案的劑量和療程用藥；2. 不能客觀、正確地評估和監(jiān)測自己的病情；3. 不能正確使用藥物吸入裝置；4. 不能定期來醫(yī)院復(fù)診；5. 擅自采用許多所謂能“根治”哮喘

16、的“驗方” 。（二）呼吸道感染兒童喘息與呼吸道病毒感染有關(guān)，呼吸道合胞病毒感染可能導(dǎo)致難治性哮喘。對于成年人，曲霉、肺炎支原體和衣原體感染可能起一定作用。另外，很多患者哮喘加重，即哮喘發(fā)作與呼吸道的病毒感染誘發(fā)有關(guān)。（三）上氣道病變鼻炎、鼻竇炎、阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(OSAHS)在難治性哮喘患者中十分常見。1. 鼻炎鼻竇炎：約有 80 的哮喘患者合并過敏性鼻炎鼻竇炎，其嚴(yán)重程度與哮喘氣道炎癥和肺功能異常有關(guān)，尤其是鼻竇炎。其機(jī)制可能為：（ 1 ）鼻 - 鼻竇 - 支氣管反射。鼻 - 鼻竇黏膜上皮受炎癥刺激后，經(jīng)過副交感神經(jīng)的鼻 - 支氣管反射，即“神經(jīng)放大作用”而引起支氣管痙攣；（

17、2 ）上呼吸道炎性組織釋放的炎癥物質(zhì)進(jìn)入全身循環(huán)， 在肺部組織產(chǎn)生生物學(xué)作用，導(dǎo)致氣道反應(yīng)性增高；（ 3 ）上呼吸道的炎性產(chǎn)物通過口咽，直接滴流至下呼吸道( 即鼻后滴流) ，加重氣道炎癥和阻塞；（ 4 ）上下氣道炎癥使纖毛清除功能受損，上皮細(xì)胞下的M-膽堿能神經(jīng)受體暴露。治療鼻炎、 鼻竇炎能夠改善哮喘控制，尤其是在需要全身使用激素的重度哮喘或治療反應(yīng)不佳的難治性哮喘。2.OSAHS ：隨著OSAHS 病情的加重，哮喘的發(fā)病危險增高。OSAHS 引起氣道反應(yīng)性增高的可能原因有如下：（ 1 ）呼吸暫停刺激喉、聲門處的神經(jīng)受體引起支氣管反射性收縮，致氣道反應(yīng)性增高，甚至誘發(fā)喘息；（ 2 ） OSAH

18、S 患者上氣道狹窄使氣道阻力、胸腔負(fù)壓及迷走神經(jīng)張力增高，可導(dǎo)致哮喘發(fā)作；（ 3 ） OSAHS 患者常與胃食管反流性疾病相伴隨，胸腔負(fù)壓和腹內(nèi)壓增高，胸腹壓力差增加，易于反流，胃酸反流引起喉炎及喉水腫，加重上呼吸道阻塞。（四）環(huán)境致喘因素1. 室內(nèi)外吸入性變應(yīng)原：塵螨、霉菌、花粉類、蟑螂等昆蟲類、動物皮毛和分泌物、絲織品等；2. 食物變應(yīng)原：雞蛋、牛奶、肉制品、豆制品、海產(chǎn)品等；3. 職業(yè)性因素： 動物或植物蛋白類、無機(jī)化合物類及有機(jī)化合物類等，9 15 的成人哮喘患者與職業(yè)有關(guān)，職業(yè)暴露會使哮喘難以控制；4. 環(huán)境中刺激物： 如氮氧化物、 臭氧、二氧化硫、 酸性氣溶膠、 甲醛和生物污染物(

19、 如內(nèi)毒素) 等；5. 交通相關(guān)空氣污染物：如暴露于二氧化氮、顆粒物(PM25)及煙霧等，隨著空氣污染水平的上升，哮喘急診率和住院率升高。（五）藥源性1. 藥物過敏：指患者對某種藥物產(chǎn)生不耐受或變態(tài)反應(yīng)，包括阿司匹林、青霉素及亞硫酸鹽、酒石酸鹽食物添加劑等，成人哮喘患者3 5 對阿司匹林過敏；2. 藥物反應(yīng)：指因某些藥物的藥理機(jī)制而引起的哮喘反應(yīng)，包括 2 受體阻滯劑、抑制前列腺素合成的非甾體類抗炎藥(NSAID)和血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)等。（六）胃食管反流胃食管反流(GRE)是指胃內(nèi)容物通過食管下端括約肌頻繁地逆流到食管內(nèi)，引起一系列癥狀的臨床癥候群，普通人群的患病率為5 10

20、，哮喘患者人群的患病率為34 89 。GRE 加重哮喘的可能機(jī)制為：（ 1 ）酸性胃內(nèi)反流物刺激食管中、下段黏膜感受器，通過迷走神經(jīng)反射性地引起支氣管平滑肌痙攣；（ 2 ）也可由于微量胃內(nèi)容物誤吸入呼吸道，直接刺激呼吸道內(nèi)迷走神經(jīng)感受器而引起氣道收縮；（ 3 ）或吸入氣道內(nèi)的酸性胃液刺激、損傷呼吸道而產(chǎn)生化學(xué)性炎癥，誘發(fā)患者呼吸道反應(yīng)性增高。對有典型GRE 癥狀的患者，如胸骨后燒灼感、反復(fù)發(fā)作性嗆咳、進(jìn)食酸性食物或飲料以及過量飲食后出現(xiàn)咳喘，應(yīng)高度懷疑是否有GRE 。（七）社會和心理因素較貧困人群哮喘癥狀發(fā)生頻率和嚴(yán)重程度均較高。過敏性哮喘患病率的研究結(jié)果顯示，低收入哮喘患者住院率和死亡率更高

21、。情緒因素可以引起哮喘發(fā)作，而哮喘本身亦會引起消極情緒反應(yīng)，不良的心理因素是導(dǎo)致哮喘發(fā)病及影響療效的重要因素。（八）煙霧暴露吸煙不僅是哮喘的觸發(fā)因素，也是難治性哮喘的重要原因。約35 急診就診的哮喘急性發(fā)作患者有吸煙史。吸煙和被動吸煙哮喘患者比不吸煙哮喘患者癥狀更重、發(fā)作次數(shù)更多、肺功能減退更快。吸煙是導(dǎo)致患者對治療產(chǎn)生抵抗的原因，例如吸煙使哮喘患者對吸入或口服激素治療出現(xiàn)抵抗或反應(yīng)降低，影響茶堿類藥物的代謝，導(dǎo)致其半衰期較不吸煙者縮短50 左右。被動吸煙妊娠婦女的新生兒，不但體重較低并且哮喘患病率明顯增高，新生兒病死率與累計煙草消費量有明顯的相關(guān)性。（九）肥胖肥胖已成為兒童和成人哮喘的重要危

22、險因素。1. 兒童超重和肥胖與哮喘的發(fā)生及其嚴(yán)重程度密切相關(guān)。（ 1）母親懷孕前肥胖，使兒童3 歲內(nèi)患哮喘的危險性增加52；（ 2）出生時超重將來發(fā)生哮喘的危險度為1.2 ；（ 3）兒童時期超重其患哮喘的相對危險性增加50 ；（ 4）總體估計 6.6 的兒童哮喘為超重所致。2.成人超重和肥胖使哮喘發(fā)病的危險性增加，OR 值為 1.51 。3.難治性哮喘患者的病情嚴(yán)重程度隨體重指數(shù)的增加而增加，其中70難治性哮喘患者超重或肥胖。其機(jī)制可能為：（ 1 ）上調(diào)氣道炎癥：肥胖是以炎性細(xì)胞因子、急性炎癥蛋白（瘦素、IL-6、 TNF-、 CRP ）等增加為特征的低度全身性炎癥；（ 2 ）機(jī)械因素： 肥胖

23、者導(dǎo)致肺和胸廓順應(yīng)性下降、膈肌位置上移， 導(dǎo)致功能殘氣量、FEV1和 FVC 的下降；（ 3 ）肥胖者出現(xiàn)睡眠呼吸障礙和胃食管反流者多于非肥胖者。下列選項中不屬于導(dǎo)致哮喘難以控制的危險因素的是（）A. 呼吸道感染B. 社會和心理因素C. 肥胖D. 體重過輕正確答案： D解析：導(dǎo)致哮喘難以控制的危險因素包括依從性差、呼吸道感染、上氣道病變、環(huán)境致喘因素、藥源性、胃食管反流、社會和心理因素、煙霧暴露和肥胖。五、難治性哮喘的診斷和臨床評估（一）診斷標(biāo)準(zhǔn)參照美國呼吸病學(xué)會（ATS ）、歐洲呼吸病學(xué)會（ERS ）和全球哮喘防治創(chuàng)議（ GINA ）對難治性哮喘的定義，結(jié)合臨床實際的可操作性，診斷標(biāo)準(zhǔn)如下：

24、1. 符合我國哮喘防治指南中哮喘的診斷標(biāo)準(zhǔn)；2. 排除患者治療依從性不良，并排除誘發(fā)加重或使哮喘難以控制的因素；3. 按照我國哮喘防治指南， 采用第 4 級治療方案， 即兩種或兩種以上控制性藥物規(guī)范治療和管理 6 個月以上，尚不能達(dá)到理想控制。符合以上 3 條標(biāo)準(zhǔn)的患者，可診斷為難治性哮喘。（二）鑒別診斷難治性哮喘應(yīng)與變應(yīng)性支氣管肺曲霉病(ABPA)及變應(yīng)性肉芽腫性血管炎(CSS) 等想鑒別。對于上述兩種疾病哮喘僅是其系統(tǒng)性疾病的一個部分，不能僅以哮喘進(jìn)行治療。此外，還有一些臨床癥狀類似哮喘的疾病，如：COPD 、支氣管擴(kuò)張癥、慢性心功能不全、肺血栓栓塞癥、囊性纖維化、聲帶功能障礙、復(fù)發(fā)性多軟

25、骨炎、氣管異物和腫瘤以及OSAHS等，應(yīng)做予以鑒別。（三）臨床評估程序1. 判斷是否存在可逆性氣流受限及其嚴(yán)重程度；2. 判斷藥物治療是否充分，用藥的依從性和吸入技術(shù)的掌握情況；3. 判斷是否存在未去除的誘發(fā)哮喘加重的危險因素；4. 與具有咳嗽、呼吸困難和喘息等癥狀的疾病鑒別診斷；5. 進(jìn)行相關(guān)檢查，判斷是否存在與哮喘相關(guān)或使哮喘加重的合并疾??；6. 反復(fù)評估患者的控制水平和對治療的反應(yīng)。難治性哮喘應(yīng)如何處理？六、難治性哮喘的處理( 一 ) 患者教育與管理1. 提高治療依從性：教育的目的是提高患者對個體化治療方案的認(rèn)可程度，提高其依從性；2. 掌握各種吸入裝置的使用方法；3. 準(zhǔn)確評估和監(jiān)測哮

26、喘病情：常用的評估工具有哮喘控制測試(ACT)、簡易峰流速儀監(jiān)測(PEF) 和記錄哮喘日記。( 二 ) 避免環(huán)境刺激1. 有效避免變應(yīng)原：屋塵螨、帶毛動物、蟑螂、室外花粉和霉菌、室內(nèi)霉菌、職業(yè)性致敏原；2. 減少或避免空氣中有害刺激因子；3. 戒煙。(三)心理治療心理治療對于已經(jīng)產(chǎn)生心理障礙的患者是非常必要的，應(yīng)由專業(yè)醫(yī)生進(jìn)行治療，包括一般治療和必要的藥物治療。(四)藥物治療1. 激素：難治性哮喘患者常需要同時給予大劑量ICS 和口服激素治療。（ 1 ） ICS ：對于激素依賴性哮喘患者，大劑量ICS 可減少口服激素維持劑量，從而減少激素的全身不良反應(yīng)。全球防治哮喘創(chuàng)議中，布地奈德600 16

27、00 g ，或者氟替卡松大于500 1000 g 的每日劑量，都是高劑量。但也有研究結(jié)果顯示，每日吸入800 g 以上的布地奈德或500 g 以上的丙酸氟替卡松，ICS 劑量的增加與其臨床療效 ( 癥狀減輕和 PEF 的增加 ) 的改善之間不成正比。（ 2 ）口服激素：需要給予口服激素的情況包括：慢性未控制的哮喘患者，應(yīng)先給予較大劑量的潑尼松( 龍 ) 口服控制癥狀， 再逐漸減少劑量，用最低劑量維持治療；雖給予大劑量ICS 維持治療， 仍有頻繁間歇哮喘發(fā)作，經(jīng)常需要短時間口服激素治療；平時需要口服維持劑量的激素，哮喘加重時需要較大劑量口服激素。常用的口服激素及推薦初始劑量：潑尼松( 龍 ) 片

28、，每日 30 40 mg ；甲潑尼龍片，每日2432mg 。對于激素依賴性哮喘患者，應(yīng)確定最低維持劑量，長期口服治療。2. 短效 2 受體激動劑： 吸入短效 2 受體激動劑(SABA)可以迅速緩解哮喘癥狀。對于需要較大劑量SABA的哮喘患者，提示氣道炎癥未能有效控制，應(yīng)根據(jù)最新版本GINA將每日的控制藥物治療升級，直至達(dá)到較好控制水平。3. 長效 2 受體激動劑：長效 2 受體激動劑(LABA)和中 - 高劑量ICS 在中- 重度哮喘的治療中具有互補(bǔ)和協(xié)同作用，可以有效改善肺功能、預(yù)防哮喘的急性加重。4. 茶堿類藥物：對于哮喘患者，茶堿既有舒張支氣管的作用，也有抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用。對于中- 重度哮喘患者，聯(lián)合應(yīng)用緩釋茶堿和中等劑量的ICS 與給予大劑量ICS 比較，哮喘控制水平相似或更好。5. 白三烯調(diào)節(jié)劑：加用白三烯調(diào)節(jié)劑對于已經(jīng)吸入激素( 無論口服激素與否) 的哮喘息者， 有改善肺功能和減少SABA需要量的效果。 中 - 重度哮喘患者口服白三烯受體拮抗劑可減少ICS 的劑量。這類藥物尤其適用于運動和阿司匹林誘發(fā)的哮喘以及合并過敏性鼻炎的哮喘。 激素不能有效抑制體內(nèi)白三烯的合成，因此，聯(lián)合應(yīng)用白三烯調(diào)節(jié)劑和ICS 對于已經(jīng)給予大劑量ICS 或口服激素治療無效的難治性哮喘是必要的。6. 抗 lgE 單克隆抗體： 可阻斷游離Ig