非諾貝特膠囊說(shuō)明書(shū)-國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心

1、附件核準(zhǔn)日期：非諾貝特膠囊說(shuō)明書(shū)請(qǐng)仔細(xì)閱讀說(shuō)明書(shū)并在醫(yī)師指導(dǎo)下使用。【藥品名稱】通用名：非諾貝特膠囊商品名：英文名稱：Fenofibrate Capsules漢語(yǔ)拼音：Feinuobeite Jiaonang【成份】化學(xué)名稱為：2-4-（4-氯苯甲酰基）苯氧基-2-甲基-丙酸甲基乙酯化學(xué)結(jié)構(gòu)式：分子式：C20H21ClO4分子量：360.84【性狀】依據(jù)原藥品批準(zhǔn)證明文件確定！【適應(yīng)癥】供成人使用用于治療成人飲食控制療法效果不理想的高膽固醇血癥（R a型），內(nèi)源性高甘油 三酯血癥，單純型（IV型）和混合型（H b和m型）。特別是飲食控制后血中膽固醇仍 持續(xù)升高，或是有其他并發(fā)的危險(xiǎn)因素時(shí)。在服

2、藥過(guò)程中應(yīng)繼續(xù)控制飲食。目前，尚無(wú)長(zhǎng)期臨床對(duì)照研究證明非諾貝特在動(dòng)脈粥樣硬化并發(fā)癥一級(jí)和二級(jí)預(yù) 防方面的有效性。尚未證明非諾貝特能夠降低2型糖尿病患者的冠心病發(fā)病率和死亡。【規(guī)格】依據(jù)原藥品批準(zhǔn)證明文件確定！【用法用量】配合飲食控制，該藥可長(zhǎng)期服用，并應(yīng)定期監(jiān)測(cè)療效。-每日服用一粒，與餐同服。-當(dāng)膽固醇的水平正常時(shí)，建議減少劑量- 腎功能受損患者：輕中度腎功能受損患者建議從較小的起始劑量開(kāi)始使用，然 后根據(jù)對(duì)腎功能和血脂的影響，進(jìn)行劑量調(diào)整。【不良反應(yīng)】因?yàn)椴煌瑢?duì)照臨床試驗(yàn)之間的條件差別很大， 因此不同臨床試驗(yàn)的不良反應(yīng)發(fā)生 率難以直接進(jìn)行比較，不一定能夠代表實(shí)際使用中的發(fā)生率。以下為安慰劑對(duì)

3、照雙盲試驗(yàn)中，非諾貝特組發(fā)生率高于安慰劑組并且大于 2%的 不良事件列表，不論其因果關(guān)系如何。有大約 5.0%的接受非諾貝特的患者、大約3% 接受安慰劑的患者因?yàn)椴涣际录Ｋ?。在雙盲臨床試驗(yàn)中，非諾貝特組最常見(jiàn)的導(dǎo) 致停藥的不良事件是肝功能檢測(cè)異常，發(fā)生率是 1.6%。系統(tǒng)非諾貝特(N=439 )安慰劑(N=365)不良反應(yīng)(% )(% )全身腹痛4.64.4背痛3.42.5頭痛3.22.7消化系統(tǒng)肝功能檢測(cè)異常7.5* *1.4惡心2.31.9便秘2.11.4代謝和營(yíng)養(yǎng)疾病ALT增高3.01.6CPK增高3.01.4AST增高3.40.5呼吸系統(tǒng)呼吸疾病6.25.5鼻炎2.31.1* *:

4、與安慰劑組比較有顯著差異。上市后經(jīng)驗(yàn)：在上市后使用中自發(fā)報(bào)告了下列不良事件：肌痛、橫紋肌溶解、胰 腺炎、急性腎衰、肌痙攣、肝炎、肝硬化、貧血、關(guān)節(jié)痛、血紅蛋白和紅細(xì)胞壓積降 低、白細(xì)胞降低、哮喘。因?yàn)檫@些不良事件來(lái)自規(guī)模不確定的人群的自發(fā)報(bào)告，不一 定能夠?qū)Πl(fā)生率進(jìn)行準(zhǔn)確的估計(jì)，也不一定能夠確定是否與藥物暴露有因果關(guān)系?！窘伞吭谙铝星闆r中，此藥物禁止使用：- 對(duì)非諾貝特或非諾貝酸過(guò)敏者禁用；- 已知在治療過(guò)程中使用非諾貝特或與之結(jié)構(gòu)相似的藥物，尤其是酮洛芬時(shí)，會(huì) 出現(xiàn)光毒性或光敏反應(yīng)；- 與其他貝特類藥物合用（詳見(jiàn)藥物相互作用部分）；- 活動(dòng)性肝病患者，包括原發(fā)性膽汁性肝硬化，以及不明原因持

5、續(xù)性肝功能異常 思白；- 已知有膽囊疾病患者；- 嚴(yán)重腎功能受損患者，包括接受透析的患者；- 哺乳期婦女?！咀⒁馐马?xiàng)】煞土呂口骨骼肌：曾有使用貝特類和其他降血脂藥發(fā)生肌毒性，包括罕見(jiàn)伴隨或不伴隨腎 功能衰竭的橫紋肌溶解病例的報(bào)告。如果有低蛋白血癥以及之前曾有腎功能不全，這 種疾病的發(fā)生率會(huì)增加。有肌病和/或橫紋肌溶解易感因素（包括年齡大于70歲，有遺 傳性肌病的個(gè)人或家族史、腎功能受損、糖尿病、甲狀腺功能減退以及大量攝入酒精） 的患者，發(fā)生橫紋肌溶解的風(fēng)險(xiǎn)可能增高。對(duì)于出現(xiàn)彌漫性肌肉痛、肌炎、肌痛性肌肉痙攣、肌無(wú)力、伴或不伴肌源性CPK明顯增高（超過(guò)正常5倍以上）的患者，應(yīng)懷疑是否出現(xiàn)肌毒性，

6、對(duì)這樣的病例，應(yīng)停止5使用非諾貝特。使用非諾貝特的患者出現(xiàn)上述癥狀應(yīng)當(dāng)立即報(bào)告醫(yī)生。觀察性研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)貝特類降脂藥，特別是吉非羅齊，與HMG-CoA還原酶抑制劑（他汀類）聯(lián)合使用時(shí)橫紋肌溶解的風(fēng)險(xiǎn)增高。除非調(diào)脂治療的獲益可能超過(guò)其風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)避免聯(lián)合使用貝特類與他汀類。由于處方中乳糖的存在，本品禁用于患有先天性半乳糖癥，葡萄糖或半乳糖吸收 障礙綜合征，或乳糖酶缺乏癥患者。使用注意事項(xiàng)-如果在服用幾個(gè)月（36個(gè)月）后，血脂未得到有效的改善，應(yīng)考慮補(bǔ)充治療或 采用其他方法治療。-肝功能：與使用其他降脂藥物一樣，一些病人使用非諾貝特后可能引起轉(zhuǎn)氨酶 （AST或ALT）升高，通常為一過(guò)性的、輕微或無(wú)癥狀的

7、。有報(bào)告非諾貝特?cái)?shù)周至數(shù) 年的治療中發(fā)生的肝細(xì)胞性、慢性活動(dòng)性、膽汁淤積性肝炎，極為罕見(jiàn)有慢性活動(dòng)性 肝炎相關(guān)的肝硬化。建議：?在治療的最初12個(gè)月，每隔3個(gè)月檢查轉(zhuǎn)氨酶水平；?應(yīng)特別注意轉(zhuǎn)氨酶升高的患者，當(dāng) AST和ALT升高至正常值的3倍以上時(shí)， 應(yīng)停止治療；?如果發(fā)生提示肝炎的癥狀（例如：黃疸、瘙癢癥），而且實(shí)驗(yàn)室檢查確認(rèn)肝炎 診斷，應(yīng)停止非諾貝特治療。- 腎功能：有非諾貝特治療后血清肌酊升高的報(bào)告，停藥后趨向于回復(fù)到基線水 平。肌酊升高的臨床意義尚不清楚。對(duì)于原有腎功能受損患者、老年和糖尿病患者， 建議定期監(jiān)測(cè)腎功能。- 胰腺炎：在接受非諾貝特治療的病人中有報(bào)道胰腺炎的病例。這可能是由

8、于對(duì) 嚴(yán)重高甘油三酯血癥的病人缺乏療效，或者由于藥物的直接作用，或者繼發(fā)于膽結(jié)石 形成或者膽汁淤積阻塞膽管。- 膽石癥：非諾貝特可能增加膽固醇的分泌進(jìn)入膽汁，可能導(dǎo)致膽石癥。如果懷 疑膽石癥，應(yīng)做膽囊檢查。如果確診膽石癥，應(yīng)當(dāng)停止使用非諾貝特。- 非諾貝特與香豆素類口服抗凝劑合用時(shí)，可能會(huì)增強(qiáng)后者的抗凝效應(yīng)。為了避 免出血并發(fā)癥，應(yīng)密切監(jiān)測(cè) PT和INR,并可能需要調(diào)整口服抗凝劑的劑量（見(jiàn)藥物 相互作用）。- 在考慮非諾貝特的治療之前，應(yīng)對(duì)高脂血癥的繼發(fā)原因，例如：未控制的2型糖尿病、甲狀腺功能減退、腎病綜合癥、蛋白異常血癥、阻塞性肝病、藥物治療、酗 酒進(jìn)行充分治療。對(duì)于服用雌激素或包含雌激素

9、的避孕藥的高脂血癥的病人，應(yīng)該查明高脂血癥是原發(fā)性還是繼發(fā)性（血脂水平的升高可能是由口服雌激素造成的）。- 血液學(xué)改變：非諾貝特治療的患者中觀察到輕中度的血紅蛋白、紅細(xì)胞壓積，以及白細(xì)胞的下降，然而通常在長(zhǎng)期治療過(guò)程中維持穩(wěn)定的水平。有過(guò)非諾貝特治療的患者發(fā)生血小板減少癥和粒細(xì)胞減少癥的報(bào)告。建議在非諾貝特治療的最初 12 個(gè)月定期監(jiān)測(cè)血液紅細(xì)胞、白細(xì)胞計(jì)數(shù)。- 過(guò)敏反應(yīng)：有過(guò)非諾貝特治療的患者發(fā)生Stevens-Johnsong合癥和需要住院使用皮質(zhì)激素治療的毒性表皮壞死的病例報(bào)告。 報(bào)道風(fēng)疹的發(fā)生率在非諾貝特治療組與安慰劑組分別為1.1%和 0%； 潮紅的發(fā)生率在非諾貝特治療組與安慰劑組分

10、別為 1.4%和 0.8%。- 深靜脈血栓性疾?。?FIELD 是在 9795 名 2 型糖尿病患者中開(kāi)展的一項(xiàng)隨機(jī)安慰劑對(duì)照的研究。研究中， 4900 例患者入組安慰劑組，而 4895 例患者入組非諾貝特組。肺栓塞發(fā)病率在非諾貝特組（1.1%）高于安慰劑組（0.7%） , p=0.022。深靜脈血栓發(fā)病率分別為非諾貝特組1.4%，安慰劑組1.0%， p=0.074?！驹衅诩安溉槠趮D女用藥】孕期：- 動(dòng)物試驗(yàn)結(jié)果顯示未見(jiàn)有致畸作用。- 到目前為止，臨床尚未出現(xiàn)致畸和胚胎毒性。但對(duì)孕期使用非諾貝特的跟蹤不足以排除任何危險(xiǎn)，故一般孕婦應(yīng)禁用。- 貝特類藥物不用于孕婦，但通過(guò)飲食控制不能有效降低高甘

11、油三酯血癥（ >10g/L ）而增加母體患急性胰腺炎危險(xiǎn)的情況時(shí)除外。哺乳期：目前尚無(wú)非諾貝特可進(jìn)入母乳的資料。但在哺乳期禁用。【兒童用藥】尚未建立非諾貝特在兒童的安全性和有效性。【老年用藥】老年人的劑量選擇取決于腎功能狀態(tài)。腎功能正常的老年人通常不需要調(diào)整劑量。 如有腎功能受損可以減少劑量。 使用非諾貝特的老年患者可以進(jìn)行腎功能的監(jiān)測(cè)?！舅幬锵嗷プ饔谩拷购喜⑹褂闷渌愄仡愃幬铮?增加不良反應(yīng)如橫紋肌溶解癥和兩種分子間的藥效拮抗作用的發(fā)生率。不建議合并使用的藥物： HMG CoA 還原酶抑制劑：觀察性研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)貝特類降脂藥，特別是吉非羅齊，與 HMG-CoA 還原酶抑制劑（他汀類）聯(lián)

12、合使用時(shí)增加肌肉不良反應(yīng)包括橫紋肌溶解癥的發(fā)生率。除非調(diào)脂治療的獲益可能超過(guò)其風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)避免聯(lián)合使用貝特類與他汀類。香豆素類口服抗凝劑：非諾貝特與香豆素類口服抗凝劑合用時(shí)，非諾貝特能夠與血漿白蛋白結(jié)合緊密， 從蛋白結(jié)合部位置換出抗凝劑， 會(huì)增強(qiáng)后者的抗凝效應(yīng)， 使 PT 和 INR 進(jìn)一步延長(zhǎng)。為了避免出血并發(fā)癥， 合用非諾貝特時(shí)，應(yīng)當(dāng)減低口服抗凝劑的劑量，更頻繁地監(jiān)測(cè) PT 和 INR 直至達(dá)到穩(wěn)定。免疫抑制劑：免疫抑制劑例如環(huán)孢素、他克莫司具有腎毒性，會(huì)減低肌酐清除率并升高血清肌酐。由于貝特類包括非諾貝特主要以腎臟分泌為主要排泄途徑，免疫抑制劑與非諾貝特的相互作用可能導(dǎo)致腎功能的惡化。 應(yīng)當(dāng)

13、慎重權(quán)衡聯(lián)合使用非諾貝特與免疫抑制劑的風(fēng)險(xiǎn)和獲益； 如果必需使用則應(yīng)當(dāng)使用最小有效劑量， 并監(jiān)測(cè)腎功能。膽酸結(jié)合劑：膽酸結(jié)合劑會(huì)與同時(shí)服用的藥物結(jié)合，因此，應(yīng)當(dāng)至少在服用膽酸結(jié)合劑前1小時(shí)或者后46小時(shí)在服用非諾貝特，以避免阻礙非諾貝特的吸收?！舅幬镞^(guò)量】非諾貝特過(guò)量沒(méi)有特殊治療，可給予對(duì)癥治療。如果發(fā)生過(guò)量，給予一般支持性的護(hù)理，包括監(jiān)測(cè)生命體征，觀察臨床狀況。必要時(shí)給予催吐或者洗胃排出未被吸收的藥物，要注意維持呼吸道通暢。因?yàn)榉侵Z貝特酸與血漿白蛋白結(jié)合緊密，血液透析不能清除非諾貝特酸，過(guò)量時(shí)不應(yīng)考慮使用血透?！舅幚矶纠怼克幚碜饔梅侵Z貝特可降低血清膽固醇20%25%,降低甘油三酯40%50%

14、。- 膽固醇的降低是通過(guò)降低低密度動(dòng)脈粥樣化成分（ VLDL 和 LDL ），并且通過(guò)降低總膽固醇/HDL 膽固醇比率取得的（該比率在動(dòng)脈粥樣化高脂血癥中升高），從而改善了血漿中膽固醇的分布。- 高膽固醇和動(dòng)脈粥樣硬化的關(guān)系，以及動(dòng)脈硬化與冠狀動(dòng)脈疾病危險(xiǎn)的關(guān)系已得到證實(shí)。低水平的 HDL 可增加冠狀動(dòng)脈疾病危險(xiǎn)。甘油三酯升高可增加心血管疾病危險(xiǎn)，但還不能確定這種關(guān)系是獨(dú)立存在的。另外，甘油三酯可能不僅與動(dòng)脈粥樣化有關(guān)，而且與血栓形成有關(guān)。- 通過(guò)有效延長(zhǎng)治療期（顯著降低膽固醇），血管外膽固醇的沉積（腱和結(jié)節(jié)黃瘤）能夠有明顯的消退、甚至完全消除。- 在高脂血癥病人中非諾貝特有利尿酸的作用，可使

15、血漿中尿酸平均降低25%。- 非諾貝特治療增加apoA1、降低apoB,從而改善apoA1/apoB比率，該比值被 認(rèn)為是動(dòng)脈粥樣化的標(biāo)志。- 動(dòng)物研究和人體臨床研究表明，非諾貝特具有抗血小板凝集的作用，該作用是通過(guò)降低ADP 、花生四烯酸和腎上腺素所致的凝集反應(yīng)而實(shí)現(xiàn)的。非諾貝特通過(guò)激活PPARW過(guò)氧化物酶增殖體激活受體a ）,激活脂解酶和減少載脂蛋白C田合成，使血漿中脂肪降解和甘油三酯消除明顯增加。毒理研究在使用劑量超過(guò)45mg/kg 時(shí)發(fā)現(xiàn)了小鼠和大鼠肝臟的腫瘤和/或肝細(xì)胞癌，在此劑量下同樣發(fā)現(xiàn)大鼠胰腺腺泡細(xì)胞瘤和腺癌， 在長(zhǎng)期應(yīng)用 60mg/kg 的大鼠睪丸發(fā)現(xiàn)了間質(zhì)細(xì)胞瘤。致癌研究結(jié)

16、果顯示，應(yīng)用非諾貝特治療的嚙齒動(dòng)物的腫瘤發(fā)生率分別在3個(gè)器官明顯增加：肝臟（腫瘤和肝細(xì)胞癌）、胰腺（腺泡細(xì)胞瘤和腺癌） 和睪丸 （間質(zhì)細(xì)胞瘤）。大鼠和小鼠的毒性研究結(jié)果顯示：過(guò)度的過(guò)氧化氫酶刺激會(huì)引起毒性反應(yīng)出現(xiàn)。這種變化僅在小嚙齒動(dòng)物出現(xiàn)， 其他動(dòng)物標(biāo)本中尚未發(fā)現(xiàn)。 且與人類的治療無(wú)相關(guān)性。下列實(shí)驗(yàn)結(jié)果證實(shí)非諾貝特?zé)o潛在的致突變作用：艾姆斯試驗(yàn)（Ames test）、小鼠淋巴組織瘤實(shí)驗(yàn)、染色體畸變實(shí)驗(yàn)以及不定期的 DNA 合成實(shí)驗(yàn)等。生殖研究表明，非諾貝特?zé)o致畸作用，但當(dāng)使用孕婦毒性劑量時(shí)，在大鼠和兔子可以引起某些胚胎毒性。當(dāng)大鼠使用劑量為75mg/kg/天以上時(shí)，會(huì)出現(xiàn)延遲分娩和減 少出生

17、后存活率?！舅幋鷦?dòng)力學(xué)】非諾貝特在血漿中未發(fā)現(xiàn)原型存在，吸收進(jìn)入體內(nèi)后，在肝臟迅速被酯酶水解成為活性代謝產(chǎn)物，主要活性代謝產(chǎn)物為非諾貝特酸。通常服藥后 5 小時(shí)可達(dá)最大血漿濃度。同一病人連續(xù)治療，其血藥濃度水平是穩(wěn)定的。非諾貝特酸與血漿白蛋白結(jié)合緊密， 可從蛋白結(jié)合部位取代維生素K 拮抗劑， 加強(qiáng)抗凝效果（詳見(jiàn)藥物相互作用部分） 。非諾貝特酸在血液中消除半衰期約為 20 小時(shí)。該藥主要從尿中排泄，幾乎所有產(chǎn)物在6 天內(nèi)從體內(nèi)排除。非諾貝特主要以非諾貝特酸的形式消除，還有其葡糖苷酸衍生物。單劑量和多劑量給藥藥代動(dòng)力學(xué)研究表明，非諾貝特?zé)o蓄積效應(yīng)。血液透析不能清除非諾貝特酸。腎功能受損患者： 比較了輕中重度腎功能受損患者與健康人的非諾貝特藥代動(dòng)力學(xué)特