呼吸道變應性炎癥相關Th細胞因子的研究進展

1、呼吸道變應性炎癥相關Th細胞因子的研究進展 摘要 呼吸道變應性炎癥是呼吸系統(tǒng)疾病常見病理學改變，發(fā)生機制復雜，多種細胞因子參與其調(diào)控，T淋巴細胞相關因子一直是研究的焦點。本文綜述了以干擾素-（IFN-）、白介素（IL-12）、白介素-2（IL-2）為代表的Th1細胞，白介素-4（IL-4）、白介素-5（IL-5）、白介素-9（IL-9）、白介素-13（IL-13）為代表的Th2細胞，以及白介素（IL-17）為代表的Th17細胞與呼吸道變應性炎癥的關系，希望有助于進一步尋找研究呼吸道炎癥發(fā)病機制的切入點，探索新的治療靶區(qū)，為呼吸道變應性炎癥防治提供更廣闊的思路和前景。 關鍵詞 呼吸道疾?。蛔儜?/p>

2、炎癥；T淋巴細胞 R714.253 A 1673-7210（2016）06（a）-0031-04 Abstract Allergic inflammation of respiratory airway is a common pathological alteration in disease of respiratory system with complicated pathogenesis. Multiple types of cytokines are involved in its regulation， in which T lymphocyte cytokines is alw

3、ays the focus of investigations. This thesis reviewed the relationship between Th1 cells characterized by the expression of Interferon- （IFN-）， interleukin-12 （IL-12） and interleukin-2 （IL-2） Th2 cells characterized by the expression of interleukin-4 （IL-4）， interleukin-5 （IL-5）， interleukin-9 （IL-9

4、） and interleukin-13 （IL-13）. Th17 cell characterized by the expression of interleukin-17 （IL-17） and Allergic inflammation of respiratory airway， with the hope that this will contribute to the further researches on an entry point for investigating the pathogenesis of allergic inflammation of respir

5、atory airway， to explore new therapeutic target， and provide broader mind and prospect for the prevention of allergic inflammation of respiratory airway. Key words Respiratory infectious diseases； Airway allergic inflammation； Regulatory T cells 隨著環(huán)境污染的不斷加重，空氣質(zhì)量日趨惡化，呼吸系統(tǒng)疾病的發(fā)病率逐年攀升，呼吸道感染、支氣管哮喘、慢性阻塞性肺

6、病、肺癌患者與日俱增，已經(jīng)越來越引起人們的普遍重視。咳嗽變異性哮喘是呼吸系統(tǒng)常見的疾病之一，咳嗽變異性哮喘是慢性咳嗽的首要病因（占30%左右），而且大約四分之一的咳嗽變異性哮喘患者可能向典型哮喘轉(zhuǎn)變，嚴重影響了人們的身體健康和生活質(zhì)量。 咳嗽變異性哮喘與典型哮喘的發(fā)病機制是相似的，以嗜酸性粒細胞等多種細胞參與的氣道慢性炎癥與氣道高反應性為特點。呼吸道變應性炎癥以炎癥細胞浸潤為主要病理學特征，是呼吸系統(tǒng)疾病常見病理學改變。其本身屬于變應性和免疫性疾病，亦常以變應性和免疫性因素為誘發(fā)因素， 可以說免疫機制在炎性反應，特別是慢性炎性反應中極其重要1。呼吸道變應性炎癥發(fā)生機制復雜，多種細胞因子參與其調(diào)

7、控。細胞因子主要由T淋巴細胞產(chǎn)生， 包括白介素（IL）、干擾素（IFN）等，參與機體細胞免疫反應，并在免疫應答中起調(diào)節(jié)作用2。Th1/Th2失衡是呼吸道變應性炎癥發(fā)病的重要基礎，Th1、Th2、Th17類細胞因子的作用并不是孤立存在的，它們之間相互調(diào)控、相互影響，組成細胞因子網(wǎng)絡，發(fā)揮生物學效應。Th1與Th2細胞處于動態(tài)平衡，可有效維持機體細胞和體液免疫功能，研究表明3呼吸道變應性炎癥與Th1/Th2類細胞因子失衡關系密切，Th1/Th2細胞比例降低是呼吸道變應性炎癥發(fā)生主要因素， 且Th2類細胞因子優(yōu)勢表達是其形成及進展的關鍵機制。也有研究發(fā)現(xiàn)Th17細胞是一類起負調(diào)節(jié)作用CD4+、CD2

8、5+ T細胞亞群，主要分泌IL-17（IL-17A和IL-17F），可抑制呼吸道變應性炎癥的免疫反應?，F(xiàn)就呼吸道變應性炎癥相關的Th細胞因子的研究進展綜述如下： 1 Th1類細胞因子與呼吸道變應性炎癥 Th1細胞為抗菌免疫細胞，主要分泌IL-2、IL-12等，介導巨噬細胞活化，產(chǎn)生IFN-清除細胞內(nèi)病原體，參與細胞免疫反應和細胞分化的調(diào)節(jié)。 1.1 IFN-與呼吸道變應性炎性反應 IFN-主要由Th1細胞產(chǎn)生，是巨噬細胞活化一個必要的細胞因子，其生物學功能特性：促進細胞表達MHC-類和MHC-類分子；Th0細胞分化為Th1細胞，并抑制Th2細胞的增殖；促進B細胞分化，產(chǎn)生IgA、IgG、IgM

9、等抗體，促進Ig類型轉(zhuǎn)換；激活巨噬細胞、促進其活化；激活血管內(nèi)皮細胞；抑制IL-4依賴的IgE合成等。激活巨噬細胞，加強活化血管內(nèi)皮細胞，抑制IgE依賴的IL-4合成等。 20世紀80年代中期，有人認為嗜酸性粒細胞是哮喘發(fā)病機制中重要的炎癥效應細胞。謝正福等21發(fā)現(xiàn)支氣管哮喘患者，將重組IL-5注入肺段支氣管24 h后，支氣管肺泡灌洗液中酸性粒細胞顯著增加。鑒于IL-5是支氣管哮喘呼吸道炎癥的關鍵性調(diào)節(jié)因子，IL-5可作為治療靶點，通過阻止IL-5的合成或阻斷IL-5受體活性治療哮喘，將成為綜合治療哮喘的新途徑。 2.3 IL-9與呼吸道變應性炎癥 白細胞介素-9（IL-9）由Uyttenho

10、ve等在1988年首次提出。在哮喘發(fā)病機制中，IL-9作用于不同的炎性細胞或組織細胞時所產(chǎn)生的生物學效應不同22。其生物特性能夠促進T細胞在不依賴于抗原環(huán)境下克隆擴增，加強Th2類細胞因子的表達1；促進B1亞型淋巴細胞擴增，在調(diào)控免疫球蛋白合成過程中起重要作用。 誘導嗜酸粒細胞成熟來增加組織中的嗜酸粒細胞，作用于呼吸道黏膜上皮，刺激其黏蛋白和趨化因子；增加肥大細胞的存活率，促使骨髓中肥大細胞釋放，參與中性粒細胞誘導的炎性反應；加強平滑肌細胞凝聚嗜酸粒細胞及中性粒細胞的能力。 IL-9屬于Th2細胞因子，廣泛參與以Th2為特征的如變應性鼻炎、鼻息肉、慢性支氣管炎、支氣管哮喘等呼吸道炎性病變的病理

11、生理過程，與此同時IL-9亦被認為呼吸道疾病的候選基因和治療靶向目標。吉均祥等23通過臨床實驗發(fā)現(xiàn)變應性鼻炎患者外周血中IL-9呈高表達狀態(tài)。近年來，IL-9 單克隆抗體已開始用于急性哮喘治療的動物實驗中，抗IL-9單克隆抗體可明顯降低哮喘小鼠模型的肺嗜酸性粒細胞和淋巴細胞炎性反應，降低氣道高反應性，抗IL-9單克隆抗體對慢性哮喘小鼠模型的炎性反應亦具有調(diào)節(jié)作用。因而抗IL-9單抗在治療呼吸炎癥性疾病時可作為臨床治療的一種有潛力的技術。 2.4 IL-13與呼吸道變應性炎癥 IL-13在1993年被發(fā)現(xiàn)。IL-13主要由活化的Th2細胞、肥大細胞、氣道平滑肌細胞、CD8+T細胞等產(chǎn)生。IL-1

12、3 可通過使嗜酸性粒細胞、淋巴細胞、中性粒細胞趨化作用，增加呼吸道黏液的分泌，提高氣道反應性，加重呼吸道阻塞情況。IL-13 在多種變態(tài)反應性疾病中起著獨特而重要的作用。其生物學活性和功能主要是促進B細胞增殖分化，誘導B細胞產(chǎn)生IgE，調(diào)節(jié)人體抗體類型之間轉(zhuǎn)換；IL-13能夠誘導嗜酸性粒細胞產(chǎn)生；在支氣管黏膜層選擇性聚集嗜酸性粒細胞、T細胞；參與維持氣道黏膜Th2細胞因子表達，提高黏液分泌，使氣道壁增厚。 IL-13與變態(tài)反應性疾病有關。呼吸道變應性炎癥的患者IL-13水平升高24，且氣道黏膜中IL-13mRNA陽性細胞明顯增加，經(jīng)治療后IL-13水平則有一定程度的降低25。高蔚等26提出用布

13、地奈德福莫特羅后患者血清IL-13 下降，表明布地奈德福莫特羅尚可控制全身異常的炎性反應。因此，以IL-13為靶點進行免疫干預，可減少或阻斷IL-13及IgE的產(chǎn)生，從而提高變應性炎癥的治療效果。 3 Th17與呼吸道變應性炎性反應 Infante-Duarte等首次提出了Th17細胞，Th17細胞亞群，一個與Th1和Th2細胞亞群不同的獨立分支，Th17細胞能夠分泌IL-17、IL-21、IL-22等多種細胞因子，其中IL-17是最主要的效應細胞因子，Th17細胞作用主要通過IL-17來發(fā)揮的。IL-17能誘導趨化因子IL-8釋放，激活氣道內(nèi)中性粒細胞，并促進其聚集，這與慢性氣道炎癥性的氣道

14、重塑關系極為密切。IL-17作用于嗜酸粒細胞，可釋放細胞因子和化學介質(zhì)，加重氣道炎癥。有研究表明27-28，過敏性哮喘患者的肺組織、痰液、肺泡灌洗液以及外周血中，IL-17水平均偏高，IL-17水平與氣道高反應的嚴重程度呈正相關。最近研究提示，IL-17參與哮喘氣道重塑，IL-17拮抗劑可減少黏液分泌、降低平滑肌層厚度。 綜上所述，Th1/Th2失衡是氣道變應性炎癥發(fā)病的重要基礎，Th1、Th2、Th17類細胞因子的作用并不是孤立的，它們共同組成細胞因子網(wǎng)絡，相互調(diào)控、相互協(xié)同、相互影響，共同發(fā)揮生物學效應。雖有許多機制仍未闡明，但隨著細胞因子研究的深入，呼吸道炎癥發(fā)病分子機制逐步探索，將有助

15、于其治療新作用靶點的發(fā)現(xiàn)，拓寬呼吸道變應性炎癥防治思路，為防治呼吸道變應性炎癥提供更好的前景。 參考文獻 1 顧之燕.呼吸道炎性反應J.中華耳鼻咽喉科雜志，2001， 36（S）：397-399. 2 張仲林，鐘玲，袁明勇，等.Th1/Th2/Th17/Treg細胞因子在變應性鼻炎發(fā)病中的免疫機制研究J.醫(yī)學綜述，2014， 20（16）：2906-2908. 3 馬蘭，侯安存，呂芳，等.喘息與非喘息型病毒性肺炎患兒淋巴細胞亞群的研究J.中國實用兒科雜志，2006，21（8）：577-580. 4 吳健，徐軍，鐘南山.BCG與變應性哮喘TH1/TH2平衡J.國外醫(yī)學呼吸系統(tǒng)分冊，2001，21

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