口服藥物的吸收

1、第二章口服藥物的吸收第二章口服藥物的吸收本章內(nèi)容本章內(nèi)容l第一節(jié)第一節(jié) 藥物的膜轉(zhuǎn)運(yùn)與胃腸道吸收藥物的膜轉(zhuǎn)運(yùn)與胃腸道吸收l(shuí)第二節(jié)第二節(jié) 影響藥物吸收的生理因素影響藥物吸收的生理因素l第三節(jié)第三節(jié) 影響藥物吸收的物理化學(xué)因素影響藥物吸收的物理化學(xué)因素l第四節(jié)第四節(jié) 劑型因素對(duì)藥物吸收的影響劑型因素對(duì)藥物吸收的影響l第五節(jié)第五節(jié) 口服藥物吸收與制劑設(shè)計(jì)口服藥物吸收與制劑設(shè)計(jì)l第六節(jié)第六節(jié) 口服藥物吸收的評(píng)價(jià)方法口服藥物吸收的評(píng)價(jià)方法第一節(jié)第一節(jié) 藥物的膜轉(zhuǎn)運(yùn)與胃腸道吸收藥物的膜轉(zhuǎn)運(yùn)與胃腸道吸收 膜結(jié)構(gòu)與性質(zhì)（熟悉）膜結(jié)構(gòu)與性質(zhì)（熟悉） 藥物的細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制（掌握）藥物的細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制（掌握） 胃腸

2、道的結(jié)構(gòu)與功能（熟悉）胃腸道的結(jié)構(gòu)與功能（熟悉）重要概念重要概念l膜轉(zhuǎn)運(yùn)：膜轉(zhuǎn)運(yùn)：物質(zhì)通過物質(zhì)通過生物膜生物膜的現(xiàn)象，藥物的體內(nèi)過的現(xiàn)象，藥物的體內(nèi)過 程伴隨著藥物的膜轉(zhuǎn)運(yùn)程伴隨著藥物的膜轉(zhuǎn)運(yùn)l口服吸收：口服吸收：藥物經(jīng)口服給藥，通過胃腸道粘膜、藥物經(jīng)口服給藥，通過胃腸道粘膜、 肝臟而進(jìn)入體循環(huán)的過程。肝臟而進(jìn)入體循環(huán)的過程。吸收是藥物產(chǎn)生療效的基礎(chǔ)。吸收是藥物產(chǎn)生療效的基礎(chǔ)。一、生物膜的結(jié)構(gòu)與性質(zhì)一、生物膜的結(jié)構(gòu)與性質(zhì)1.基本結(jié)構(gòu)：磷脂雙分子層基本結(jié)構(gòu)：磷脂雙分子層2.蛋白質(zhì)分子：嵌入磷脂層，與藥蛋白質(zhì)分子：嵌入磷脂層，與藥物可逆結(jié)合，藥物載體物可逆結(jié)合，藥物載體3.糖類：與脂質(zhì)、蛋白共價(jià)結(jié)

3、合形糖類：與脂質(zhì)、蛋白共價(jià)結(jié)合形成糖脂、糖蛋白成糖脂、糖蛋白（二）生物膜的重要性質(zhì)二）生物膜的重要性質(zhì) 半透性：半透性：脂溶性藥物易通脂溶性藥物易通 過，脂溶性小的過，脂溶性小的藥物不易通過藥物不易通過 流動(dòng)性：流動(dòng)性：脂質(zhì)雙分子層可流動(dòng)脂質(zhì)雙分子層可流動(dòng) 不對(duì)稱性：不對(duì)稱性：膜結(jié)構(gòu)中蛋白質(zhì)分布不對(duì)稱膜結(jié)構(gòu)中蛋白質(zhì)分布不對(duì)稱（三）膜轉(zhuǎn)運(yùn)途徑（三）膜轉(zhuǎn)運(yùn)途徑1.細(xì)胞通道轉(zhuǎn)運(yùn)細(xì)胞通道轉(zhuǎn)運(yùn): 多數(shù)藥物吸收的主要途徑多數(shù)藥物吸收的主要途徑2.細(xì)胞旁路轉(zhuǎn)運(yùn)：水溶性小分子藥物細(xì)胞旁路轉(zhuǎn)運(yùn)：水溶性小分子藥物二、藥物的細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制（掌握）二、藥物的細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制（掌握） 被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)（單純擴(kuò)散、膜孔轉(zhuǎn)運(yùn)

4、）（單純擴(kuò)散、膜孔轉(zhuǎn)運(yùn)） 載體媒介轉(zhuǎn)運(yùn)載體媒介轉(zhuǎn)運(yùn)（促進(jìn)擴(kuò)散、主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)）（促進(jìn)擴(kuò)散、主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)） 膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn) 膜兩側(cè)的物質(zhì)服從濃度梯度即從膜兩側(cè)的物質(zhì)服從濃度梯度即從高濃度高濃度一側(cè)到一側(cè)到低濃度一側(cè)的轉(zhuǎn)運(yùn)方式。低濃度一側(cè)的轉(zhuǎn)運(yùn)方式。 特點(diǎn)：特點(diǎn)：高濃度到低濃度高濃度到低濃度 不消耗能量不消耗能量 非解離型脂溶性藥物易通過此方式轉(zhuǎn)運(yùn)非解離型脂溶性藥物易通過此方式轉(zhuǎn)運(yùn) 大多數(shù)藥物在消化道內(nèi)的吸收方式大多數(shù)藥物在消化道內(nèi)的吸收方式（一）被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)（一）被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)(passive transport)被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)分為單純擴(kuò)散和膜孔轉(zhuǎn)運(yùn)被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)分為單純擴(kuò)散和膜孔轉(zhuǎn)運(yùn)1.單純擴(kuò)散單純擴(kuò)散 絕大多數(shù)有機(jī)弱酸和

5、有機(jī)弱堿藥物在消化絕大多數(shù)有機(jī)弱酸和有機(jī)弱堿藥物在消化道內(nèi)的吸收方式。道內(nèi)的吸收方式。 透膜轉(zhuǎn)運(yùn)受膜兩側(cè)濃度差限制透膜轉(zhuǎn)運(yùn)受膜兩側(cè)濃度差限制 服從服從Fick擴(kuò)散定律擴(kuò)散定律 dC/dt = DAK / h (CGI - C)2.膜孔轉(zhuǎn)運(yùn)膜孔轉(zhuǎn)運(yùn)：水溶性小分子藥物的吸收通道。水溶性小分子藥物的吸收通道。0.4-1nm貫穿細(xì)胞膜的含水微孔貫穿細(xì)胞膜的含水微孔水、乙醇、水、乙醇、尿素、糖類尿素、糖類 (1)概念：指一些物質(zhì)在概念：指一些物質(zhì)在細(xì)胞膜載體蛋白細(xì)胞膜載體蛋白的幫助的幫助下，以物質(zhì)的下，以物質(zhì)的濃度梯度為動(dòng)力濃度梯度為動(dòng)力，而，而不需要代謝能量不需要代謝能量穿膜運(yùn)輸方式。穿膜運(yùn)輸方式。

6、(2)特點(diǎn)：高濃度到低濃度；不耗能特點(diǎn)：高濃度到低濃度；不耗能 ；轉(zhuǎn)運(yùn)快；轉(zhuǎn)運(yùn)快（二）載體媒介轉(zhuǎn)運(yùn)（二）載體媒介轉(zhuǎn)運(yùn)( (carrier-mediated transport) 藥物借助膜上的載體蛋白，透過生物膜被吸收的過程。藥物借助膜上的載體蛋白，透過生物膜被吸收的過程。帶電離子和分子量稍大的水溶性分子，采用該方式轉(zhuǎn)運(yùn)。帶電離子和分子量稍大的水溶性分子，采用該方式轉(zhuǎn)運(yùn)。 分為促進(jìn)擴(kuò)散和主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)兩種分為促進(jìn)擴(kuò)散和主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)兩種 易化擴(kuò)散示意圖易化擴(kuò)散示意圖載體是一些貫穿脂質(zhì)雙層的整合蛋白。當(dāng)它在溶質(zhì)濃度高載體是一些貫穿脂質(zhì)雙層的整合蛋白。當(dāng)它在溶質(zhì)濃度高的一側(cè)與溶質(zhì)結(jié)合后，即引起膜蛋白質(zhì)的構(gòu)象變

7、化，把物的一側(cè)與溶質(zhì)結(jié)合后，即引起膜蛋白質(zhì)的構(gòu)象變化，把物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)到濃度低的另一側(cè)，然后與物質(zhì)分離。轉(zhuǎn)運(yùn)中載體質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)到濃度低的另一側(cè)，然后與物質(zhì)分離。轉(zhuǎn)運(yùn)中載體蛋白質(zhì)并不消耗，可以反復(fù)使用。蛋白質(zhì)并不消耗，可以反復(fù)使用。許多重要的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)如許多重要的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)如葡萄糖、氨基酸、核苷酸葡萄糖、氨基酸、核苷酸等采用該等采用該方式進(jìn)行轉(zhuǎn)運(yùn)。方式進(jìn)行轉(zhuǎn)運(yùn)。 (1)概念：借助概念：借助載體載體或或酶促系統(tǒng)酶促系統(tǒng)（如離子（如離子 泵），泵）， 藥藥物從膜物從膜低濃度低濃度一側(cè)向一側(cè)向高濃度高濃度一側(cè)轉(zhuǎn)運(yùn)，為一側(cè)轉(zhuǎn)運(yùn)，為 主動(dòng)轉(zhuǎn)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)。運(yùn)。 2 .主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)(active transport)(2)特

8、點(diǎn)：特點(diǎn)：逆濃度梯度；逆濃度梯度；消耗能量；消耗能量；受代謝抑受代謝抑制劑的影響；制劑的影響；飽和現(xiàn)象；飽和現(xiàn)象；可用可用米氏方程米氏方程來(lái)描述來(lái)描述轉(zhuǎn)運(yùn)速率。轉(zhuǎn)運(yùn)速率。吸收部位藥物濃度與主動(dòng)及吸收部位藥物濃度與主動(dòng)及被動(dòng)吸收速率之間關(guān)系被動(dòng)吸收速率之間關(guān)系在哺乳動(dòng)物的細(xì)胞膜上普遍存在的離子泵，如鈉在哺乳動(dòng)物的細(xì)胞膜上普遍存在的離子泵，如鈉-鉀泵也稱鉀泵也稱Na-K-ATP酶。酶。 其他生物泵：鈣泵其他生物泵：鈣泵(也稱也稱Ca-ATP酶酶)，轉(zhuǎn)運(yùn)，轉(zhuǎn)運(yùn)I-的碘泵，轉(zhuǎn)運(yùn)的碘泵，轉(zhuǎn)運(yùn)H+的質(zhì)子的質(zhì)子泵等泵等 單糖、氨基酸、水溶性維生素、單糖、氨基酸、水溶性維生素、K+、Na+、有機(jī)弱酸、有機(jī)弱酸

9、、弱堿等離子型采用主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)。弱堿等離子型采用主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)。1 概念：指通過細(xì)胞膜的主動(dòng)概念：指通過細(xì)胞膜的主動(dòng)變形變形將藥物攝入細(xì)胞將藥物攝入細(xì)胞內(nèi)或從細(xì)胞內(nèi)釋放到細(xì)胞外的轉(zhuǎn)運(yùn)過程。內(nèi)或從細(xì)胞內(nèi)釋放到細(xì)胞外的轉(zhuǎn)運(yùn)過程。 2 特點(diǎn)：有特點(diǎn)：有出胞出胞和和入胞入胞兩種；需要細(xì)胞提供能量；兩種；需要細(xì)胞提供能量；對(duì)蛋白質(zhì)和多肽類等對(duì)蛋白質(zhì)和多肽類等高分子藥物高分子藥物的吸收非常重要。的吸收非常重要。（三）（三）膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)(pinocytosis(pinocytosis) ) 膜蛋白可以介導(dǎo)水溶性小分子通過細(xì)胞膜，但它卻不能轉(zhuǎn)膜蛋白可以介導(dǎo)水溶性小分子通過細(xì)胞膜，但它卻不能轉(zhuǎn)運(yùn)大分子，如運(yùn)大分子，如

10、蛋白質(zhì)、多聚核苷酸蛋白質(zhì)、多聚核苷酸等。這些大分子物質(zhì)乃至等。這些大分子物質(zhì)乃至物質(zhì)團(tuán)塊需要借助于物質(zhì)團(tuán)塊需要借助于細(xì)胞膜的細(xì)胞膜的“運(yùn)動(dòng)運(yùn)動(dòng)”，以出胞或入胞的方，以出胞或入胞的方式完成跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)。式完成跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)。出胞和入胞出胞和入胞細(xì)胞外環(huán)境細(xì)胞外環(huán)境細(xì)胞質(zhì)細(xì)胞質(zhì) 入胞入胞是指細(xì)胞外是指細(xì)胞外大分子物質(zhì)或物質(zhì)團(tuán)塊大分子物質(zhì)或物質(zhì)團(tuán)塊（如細(xì)菌、（如細(xì)菌、病毒、異物、大分子營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)等）借助于與細(xì)胞膜病毒、異物、大分子營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)等）借助于與細(xì)胞膜形成形成吞噬泡吞噬泡或或吞飲泡吞飲泡的方式進(jìn)入細(xì)胞的過程，并分的方式進(jìn)入細(xì)胞的過程，并分別稱為吞噬和胞飲別稱為吞噬和胞飲偽足偽足吞噬吞噬胞飲胞飲受體介導(dǎo)的入胞

11、作用受體介導(dǎo)的入胞作用 出胞出胞是指細(xì)胞內(nèi)大分子物質(zhì)以是指細(xì)胞內(nèi)大分子物質(zhì)以分泌囊泡分泌囊泡的形式排出細(xì)的形式排出細(xì)胞的過程。出胞主要見于細(xì)胞分泌活動(dòng)，如內(nèi)分泌細(xì)胞胞的過程。出胞主要見于細(xì)胞分泌活動(dòng)，如內(nèi)分泌細(xì)胞分分泌激素泌激素、外分泌腺、外分泌腺分泌酶原顆粒分泌酶原顆粒、軸突末梢、軸突末梢釋放神經(jīng)遞質(zhì)釋放神經(jīng)遞質(zhì)分泌物分泌物調(diào)節(jié)因子調(diào)節(jié)因子刺激信號(hào)：刺激信號(hào)：激素、神激素、神經(jīng)遞質(zhì)經(jīng)遞質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制 轉(zhuǎn)運(yùn)載體 機(jī)體能量 濃度梯度 轉(zhuǎn)運(yùn)物質(zhì)單純擴(kuò)散單純擴(kuò)散 順順 有機(jī)弱酸或弱堿有機(jī)弱酸或弱堿主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn) + + 逆逆 營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì) 促進(jìn)擴(kuò)散促進(jìn)擴(kuò)散 + 順順 營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)膜動(dòng)轉(zhuǎn)

12、運(yùn) + 逆逆 大分子物質(zhì)大分子物質(zhì)藥物通過生物膜的轉(zhuǎn)運(yùn)方式藥物通過生物膜的轉(zhuǎn)運(yùn)方式三、胃腸道的結(jié)構(gòu)與功能特點(diǎn)三、胃腸道的結(jié)構(gòu)與功能特點(diǎn) (一一)胃胃柱狀上皮細(xì)胞柱狀上皮細(xì)胞1.特點(diǎn)：特點(diǎn)：有褶壁有褶壁，但，但無(wú)絨毛無(wú)絨毛；含有胃蛋白酶為主的；含有胃蛋白酶為主的酶酶類，鹽酸類，鹽酸; pH為為1.02.藥物吸收：藥物多被崩解、分散、溶解；藥物吸收：藥物多被崩解、分散、溶解；吸收有限吸收有限；弱酸性弱酸性藥物易吸收，藥物易吸收，( (二二) )小腸小腸 胃胃十二指腸十二指腸空腸空腸回腸回腸大腸大腸 1.特點(diǎn)：含環(huán)狀褶壁特點(diǎn)：含環(huán)狀褶壁,絨毛絨毛,微絨毛微絨毛,表面積很大。表面積很大。 2.藥物吸收

13、：藥物的主要吸收部位藥物吸收：藥物的主要吸收部位, pH為為5.0-7.0,弱弱堿性藥物堿性藥物吸收的理想環(huán)境。吸收的理想環(huán)境。小腸絨毛示意圖小腸絨毛示意圖絨毛絨毛微絨毛微絨毛（三）大腸（三）大腸 比小腸粗而短，有皺紋，但沒絨毛，藥比小腸粗而短，有皺紋，但沒絨毛，藥物吸收有限。有直腸給藥和結(jié)腸定位給藥。物吸收有限。有直腸給藥和結(jié)腸定位給藥。第二節(jié)第二節(jié) 影響藥物吸收的生理因素影響藥物吸收的生理因素 消化系統(tǒng)因素（掌握）消化系統(tǒng)因素（掌握） 循環(huán)系統(tǒng)因素（掌握）循環(huán)系統(tǒng)因素（掌握） 疾病因素（掌握）疾病因素（掌握）一消化系統(tǒng)因素一消化系統(tǒng)因素（一）胃腸液成分與性質(zhì)（一）胃腸液成分與性質(zhì).消化道各

14、段不同的消化道各段不同的pH環(huán)境影響弱酸性和弱堿性藥環(huán)境影響弱酸性和弱堿性藥 物的吸收。物的吸收。胃胃小腸小腸大腸大腸pH為為1.0左右，弱酸性藥物左右，弱酸性藥物pH為為5.07.0左右，弱堿性藥物左右，弱堿性藥物pH為為8.38.4主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的藥物的吸收不受消化道主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的藥物的吸收不受消化道pH變化的影響。變化的影響。2.胃腸液中含有的胃腸液中含有的其它成分其它成分影響藥物的吸收影響藥物的吸收 (1)酶類酶類：胃蛋白酶、胰蛋白酶能分解多肽及蛋白質(zhì)物質(zhì)。：胃蛋白酶、胰蛋白酶能分解多肽及蛋白質(zhì)物質(zhì)。 (2)膽鹽膽鹽：能增加難溶性藥物的溶解度。：能增加難溶性藥物的溶解度。 (3)粘多糖粘多糖-蛋

15、白質(zhì)復(fù)合物蛋白質(zhì)復(fù)合物：與藥物結(jié)合而干擾藥物的吸收。：與藥物結(jié)合而干擾藥物的吸收。 (4)不流動(dòng)水層：不流動(dòng)水層：是高脂溶性藥物透膜吸收的屏障。是高脂溶性藥物透膜吸收的屏障?？稍谥苿┲屑尤脒m可在制劑中加入適量表面活性劑量表面活性劑（二）胃排空與胃空速率（二）胃排空與胃空速率1概念：胃內(nèi)容物從胃幽門排入十二指腸的過程。概念：胃內(nèi)容物從胃幽門排入十二指腸的過程。2. 胃排空速率胃排空速率決定了藥物到達(dá)腸道的速度，對(duì)藥決定了藥物到達(dá)腸道的速度，對(duì)藥物的起效快慢、藥效強(qiáng)弱、持續(xù)時(shí)間有顯著影物的起效快慢、藥效強(qiáng)弱、持續(xù)時(shí)間有顯著影響。如響。如V-B2影響胃空速率的因素影響胃空速率的因素 (1)胃內(nèi)容物體

16、積、粘度和滲透壓胃內(nèi)容物體積、粘度和滲透壓 (2)食物的理化性質(zhì)、組成食物的理化性質(zhì)、組成 (3)藥物的性質(zhì)藥物的性質(zhì)（三）腸內(nèi)運(yùn)行（三）腸內(nèi)運(yùn)行分節(jié)運(yùn)動(dòng)：分節(jié)運(yùn)動(dòng)：是以環(huán)行肌為主的節(jié)律性收縮和舒張運(yùn)動(dòng)。分節(jié)是以環(huán)行肌為主的節(jié)律性收縮和舒張運(yùn)動(dòng)。分節(jié)運(yùn)動(dòng)的推進(jìn)作用很小，它的作用在于使食糜與消化液充分混運(yùn)動(dòng)的推進(jìn)作用很小，它的作用在于使食糜與消化液充分混合，便于進(jìn)行化學(xué)性消化，為吸收創(chuàng)造良好的條件。合，便于進(jìn)行化學(xué)性消化，為吸收創(chuàng)造良好的條件。蠕動(dòng)蠕動(dòng)：使經(jīng)過分節(jié)運(yùn)動(dòng)作用的食糜向前推進(jìn)一步，到達(dá)一：使經(jīng)過分節(jié)運(yùn)動(dòng)作用的食糜向前推進(jìn)一步，到達(dá)一個(gè)新腸段，再開始分節(jié)運(yùn)動(dòng)，可發(fā)生在小腸的任何部位，近個(gè)

17、新腸段，再開始分節(jié)運(yùn)動(dòng)，可發(fā)生在小腸的任何部位，近端蠕動(dòng)速度大于遠(yuǎn)端。端蠕動(dòng)速度大于遠(yuǎn)端。粘膜與絨毛的運(yùn)動(dòng)粘膜與絨毛的運(yùn)動(dòng)：由粘膜肌層收縮造成，利于藥物充分吸：由粘膜肌層收縮造成，利于藥物充分吸收。收。 腸運(yùn)動(dòng)可促進(jìn)固體藥物的崩解分散，使腸液腸運(yùn)動(dòng)可促進(jìn)固體藥物的崩解分散，使腸液與藥物充分混合，利于吸收。與藥物充分混合，利于吸收。（四）食物的影響（四）食物的影響.延緩延緩或或減少減少藥物的吸收藥物的吸收影響胃空速率，增加粘度，吸收水分，藥物擴(kuò)散速度減慢，影響胃空速率，增加粘度，吸收水分，藥物擴(kuò)散速度減慢，從而延緩或減少吸收。（如對(duì)乙酰氨基酚）從而延緩或減少吸收。（如對(duì)乙酰氨基酚）.促進(jìn)促進(jìn)藥物

18、的吸收藥物的吸收脂肪類食物促進(jìn)脂肪類食物促進(jìn)膽汁膽汁分泌，膽汁增加難溶性藥物的溶解。分泌，膽汁增加難溶性藥物的溶解。 如灰黃霉素。如灰黃霉素。改變胃排空速率和內(nèi)容物改變胃排空速率和內(nèi)容物pH值值（五）胃腸道代謝作用的影響（五）胃腸道代謝作用的影響 胃腸道內(nèi)的胃腸道內(nèi)的腸道菌腸道菌叢產(chǎn)生的酶和叢產(chǎn)生的酶和消消化酶化酶使藥物發(fā)生代謝降解而失活或產(chǎn)使藥物發(fā)生代謝降解而失活或產(chǎn)生活性。生活性。 發(fā)生在發(fā)生在腸道內(nèi)、腸壁、腸細(xì)胞內(nèi)腸道內(nèi)、腸壁、腸細(xì)胞內(nèi)等等部位。部位。二、循環(huán)系統(tǒng)因素二、循環(huán)系統(tǒng)因素 （一）消化道周圍（一）消化道周圍血流速度血流速度 藥物經(jīng)消化道上皮細(xì)藥物經(jīng)消化道上皮細(xì)胞吸收后經(jīng)肝門靜脈

19、進(jìn)入胞吸收后經(jīng)肝門靜脈進(jìn)入體循環(huán)，然后經(jīng)循環(huán)系統(tǒng)體循環(huán)，然后經(jīng)循環(huán)系統(tǒng)轉(zhuǎn)運(yùn)到機(jī)體各部位。轉(zhuǎn)運(yùn)到機(jī)體各部位。 消化道周圍血流速度越消化道周圍血流速度越大，藥物吸收越快。大，藥物吸收越快。（二）肝首過效應(yīng)（二）肝首過效應(yīng) .什么叫肝首過效應(yīng)？什么叫肝首過效應(yīng)？胃腸道吸收的藥物經(jīng)肝門胃腸道吸收的藥物經(jīng)肝門靜脈吸收入肝后，受到肝藥?kù)o脈吸收入肝后，受到肝藥酶的降解而失活，稱為肝首酶的降解而失活，稱為肝首過效應(yīng)。過效應(yīng)。肝首過效應(yīng)越大，藥物肝首過效應(yīng)越大，藥物進(jìn)入體循環(huán)越少。進(jìn)入體循環(huán)越少。毛細(xì)淋巴管毛細(xì)淋巴管管壁很薄管壁很薄，僅由一層內(nèi)皮構(gòu)成，內(nèi)，僅由一層內(nèi)皮構(gòu)成，內(nèi)皮細(xì)胞之間皮細(xì)胞之間有較大的間隙有較

20、大的間隙，基膜很薄或不存在基膜很薄或不存在。毛細(xì)淋巴管毛細(xì)淋巴管通透性較毛細(xì)血管大通透性較毛細(xì)血管大。一些不易經(jīng)。一些不易經(jīng)毛細(xì)血管壁透入血液的大分子物質(zhì)，如毛細(xì)血管壁透入血液的大分子物質(zhì)，如蛋白質(zhì)、蛋白質(zhì)、細(xì)菌和癌細(xì)胞細(xì)菌和癌細(xì)胞等，都較易進(jìn)入毛細(xì)淋巴管。等，都較易進(jìn)入毛細(xì)淋巴管。（三）淋巴循環(huán)（三）淋巴循環(huán) 藥物進(jìn)入淋巴循環(huán)無(wú)肝首過效應(yīng)。藥物進(jìn)入淋巴循環(huán)無(wú)肝首過效應(yīng)。左鎖骨下靜脈左鎖骨下靜脈三、疾病因素三、疾病因素 腹瀉腹瀉 甲狀腺功能亢進(jìn)或低下甲狀腺功能亢進(jìn)或低下 胃酸分泌異常胃酸分泌異常 門脈高壓門脈高壓第三節(jié)影響藥物吸收的物理化學(xué)因素第三節(jié)影響藥物吸收的物理化學(xué)因素 pHpH分配學(xué)說

21、（掌握）分配學(xué)說（掌握） 藥物溶出速率（掌握）藥物溶出速率（掌握） 藥物在胃腸道中的穩(wěn)定性（掌握）藥物在胃腸道中的穩(wěn)定性（掌握）一、一、pHpH分配學(xué)說分配學(xué)說 胃腸道內(nèi)已溶解藥物的吸收受藥物解離狀胃腸道內(nèi)已溶解藥物的吸收受藥物解離狀態(tài)和脂溶性的影響。態(tài)和脂溶性的影響。 解離度解離度 油油/水分配系數(shù)水分配系數(shù)1、解離度、解離度 大多數(shù)藥物是有機(jī)大多數(shù)藥物是有機(jī)弱酸弱酸或有機(jī)或有機(jī)弱堿性弱堿性藥物，在體液中部分解離藥物，在體液中部分解離藥物的藥物的pKa胃腸道的胃腸道的pH藥物的藥物的解離度解離度藥物的藥物的吸收吸收藥物的藥物的脂溶性脂溶性l對(duì)對(duì)弱酸和弱堿：弱酸和弱堿： 當(dāng)當(dāng)pKapH時(shí)，解離

22、型和非解離型藥物各占一半。時(shí)，解離型和非解離型藥物各占一半。l對(duì)對(duì)弱酸性藥物：弱酸性藥物： 在胃液中，未解離型藥物濃度所占比例較大，吸收較好。在胃液中，未解離型藥物濃度所占比例較大，吸收較好。l對(duì)對(duì)弱堿性藥物：弱堿性藥物： 在腸液中，未解離型藥物濃度所占比例較大，吸收較好。在腸液中，未解離型藥物濃度所占比例較大，吸收較好。 實(shí)際上，藥物在小腸內(nèi)的吸收比實(shí)際上，藥物在小腸內(nèi)的吸收比pH-分配假說分配假說所預(yù)測(cè)值要高很多。所預(yù)測(cè)值要高很多。解離型藥物解離型藥物通過生物膜的含通過生物膜的含水小孔進(jìn)行吸收是其重要吸收途徑。水小孔進(jìn)行吸收是其重要吸收途徑。脂溶性（油水分配系數(shù)）大的未解離藥脂溶性（油水分

23、配系數(shù)）大的未解離藥物才容易從生物膜吸收。物才容易從生物膜吸收。l脂溶性脂溶性太強(qiáng)太強(qiáng)，藥物吸收速率下降。，藥物吸收速率下降。l脂溶性相同的兩種藥物，脂溶性相同的兩種藥物，分子量越小分子量越小越容越容 易通過。易通過。 2.脂溶性脂溶性綜上所述綜上所述對(duì)于被動(dòng)擴(kuò)散方式對(duì)于被動(dòng)擴(kuò)散方式:解離度解離度 脂溶性脂溶性 分子量分子量l但是，但是，主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)藥物主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)藥物和和通過細(xì)胞旁路轉(zhuǎn)通過細(xì)胞旁路轉(zhuǎn)運(yùn)運(yùn)吸收的藥物，與藥物的脂溶性不相關(guān)。吸收的藥物，與藥物的脂溶性不相關(guān)。二、藥物溶出速率二、藥物溶出速率 對(duì)于口服藥物制劑，多數(shù)藥物只有形成對(duì)于口服藥物制劑，多數(shù)藥物只有形成分分子狀態(tài)子狀態(tài)才能通過胃腸粘

24、膜壁被吸收至血液才能通過胃腸粘膜壁被吸收至血液發(fā)生治療作用。發(fā)生治療作用。 當(dāng)藥物溶解至胃腸液中速度當(dāng)藥物溶解至胃腸液中速度胃腸吸收速度，胃腸吸收速度，則藥物則藥物溶出過程溶出過程即成為吸收的即成為吸收的限制步驟限制步驟。 1.相關(guān)概念相關(guān)概念 崩解：崩解：指藥物溶散成碎粒的過程。指藥物溶散成碎粒的過程。 溶出：溶出：藥物的溶解。藥物的溶解。 溶出速率：溶出速率：一定條件下，單位時(shí)間藥物溶一定條件下，單位時(shí)間藥物溶 解的量。解的量。 溶出度：溶出度：指在固定的溶出介質(zhì)中，藥物從指在固定的溶出介質(zhì)中，藥物從固體制劑中溶出的速度和程度。固體制劑中溶出的速度和程度。藥物藥物固體藥固體藥物離子物離子體

25、液吸收部體液吸收部位的藥物位的藥物體內(nèi)藥物體內(nèi)藥物崩解崩解溶出溶出吸收吸收溶出溶出l一般崩解比溶出和吸收快得多。一般崩解比溶出和吸收快得多。2.3.影響溶出的藥物理化性質(zhì)影響溶出的藥物理化性質(zhì) 溶出過程：溶解與擴(kuò)散溶出過程：溶解與擴(kuò)散 P28 圖圖2-9 溶出速率描述溶出速率描述 Noyes-Whitney方程：方程：dC/dt=DS / h (Cs - C) 溶解：溶解：Cs 擴(kuò)散：擴(kuò)散：D、h (1)藥物的溶解度藥物的溶解度溶解度大溶解度大, 溶出速度加快。溶出速度加快。影響藥物溶解度影響藥物溶解度的因素：的因素：pH值值 弱酸性藥物弱酸性藥物:dCdtKaH+=kSC01+弱堿性藥物弱堿

26、性藥物:dCdtKaH+=kSC01+l弱酸性藥物的溶出速率隨弱酸性藥物的溶出速率隨pH增加而增加。增加而增加。l弱堿性藥物的溶出速率隨弱堿性藥物的溶出速率隨pH增加而降低。增加而降低。影響藥物溶解度的因素：影響藥物溶解度的因素：多晶型多晶型多晶形類型：無(wú)定型、亞穩(wěn)定型、穩(wěn)定型多晶形類型：無(wú)定型、亞穩(wěn)定型、穩(wěn)定型溶解度大?。悍€(wěn)定型較小，無(wú)定形較大，溶解度大?。悍€(wěn)定型較小，無(wú)定形較大，亞穩(wěn)定型介于兩者之間亞穩(wěn)定型介于兩者之間通常通常亞穩(wěn)定型亞穩(wěn)定型常溫下較常溫下較穩(wěn)定穩(wěn)定，藥物常制成，藥物常制成此晶形。此晶形。案例：氯霉素棕櫚酸酯案例：氯霉素棕櫚酸酯 P30A型熔點(diǎn)較高（型熔點(diǎn)較高（9193），

27、吸收不好，影），吸收不好，影響療效。響療效。B型熔點(diǎn)較低（型熔點(diǎn)較低（8687），吸收較好。），吸收較好。藥典規(guī)定藥典規(guī)定A型量不得大于型量不得大于10% 影響藥物溶解度的因素：影響藥物溶解度的因素：表面活性劑表面活性劑 表面活性劑表面活性劑：膽汁成分（膽鹽、卵磷脂、甘油：膽汁成分（膽鹽、卵磷脂、甘油單油酸酯）單油酸酯） 表面活性劑表面活性劑：形成膠束，以增加難溶性成分的：形成膠束，以增加難溶性成分的溶解度，最大可提高溶解度，最大可提高100倍倍 難溶性成分：灰黃霉素、地高辛等難溶性成分：灰黃霉素、地高辛等 影響藥物溶解度的因素：影響藥物溶解度的因素：溶劑化物溶劑化物 溶劑化物：溶劑化物：藥物

28、含有溶劑（水、乙醇等）而構(gòu)藥物含有溶劑（水、乙醇等）而構(gòu)成的結(jié)晶。成的結(jié)晶。 水溶性：水溶性：水合物水合物無(wú)水物無(wú)水物 混懸劑混懸劑 散劑散劑 膠囊劑膠囊劑 片劑片劑 包衣片包衣片1.溶液劑溶液劑 吸收最快，生物利用度最高。吸收最快，生物利用度最高。 影響溶液劑吸收的因素：溶液影響溶液劑吸收的因素：溶液粘度、粘度、溶液溶液滲透滲透壓、壓、形成形成絡(luò)合物、絡(luò)合物、藥物析出藥物析出沉淀沉淀， 油溶液劑油溶液劑吸收速度較水溶液劑差。吸收速度較水溶液劑差。2.乳劑乳劑 生物利用度較高生物利用度較高 油相中藥物首先分配到水相中，才能被吸收，分油相中藥物首先分配到水相中，才能被吸收，分配到水相中的藥物量是

29、影響其吸收的主要因素。配到水相中的藥物量是影響其吸收的主要因素。3. .混懸劑混懸劑 在吸收前藥物顆粒必須溶解，顆粒大小對(duì)其在吸收前藥物顆粒必須溶解，顆粒大小對(duì)其吸收影響較大吸收影響較大 為增加其穩(wěn)定性而加入的附加劑，影響顆粒為增加其穩(wěn)定性而加入的附加劑，影響顆粒中藥物的溶解中藥物的溶解 4.散劑散劑不經(jīng)崩解和分散過程，固體口服劑型中，吸不經(jīng)崩解和分散過程，固體口服劑型中，吸收最快，生物利用度高。收最快，生物利用度高。影響吸收因素：粒子大小、溶出速度、影響吸收因素：粒子大小、溶出速度、 輔料的疏水性等。輔料的疏水性等。3.膠囊劑膠囊劑釋放吸收較片劑快，吸收好。釋放吸收較片劑快，吸收好。影響吸收

30、因素：顆粒大小、影響吸收因素：顆粒大小、 晶形、輔料。晶形、輔料。4.片劑片劑l濕潤(rùn)濕潤(rùn) 膨脹膨脹 崩解崩解 分散分散 溶出溶出l影響因素有：顆粒大小、晶形、崩解、影響因素有：顆粒大小、晶形、崩解、溶出度，制備工藝等溶出度，制備工藝等二、固體制劑的崩解與溶出二、固體制劑的崩解與溶出 崩解與溶出的區(qū)別崩解與溶出的區(qū)別 崩解時(shí)限檢查崩解時(shí)限檢查 中國(guó)藥典中國(guó)藥典附錄附錄 溶出度試驗(yàn)（溶出度與釋放度）溶出度試驗(yàn)（溶出度與釋放度）中國(guó)藥典中國(guó)藥典 溶出度計(jì)算與溶出曲線溶出度計(jì)算與溶出曲線 溶出度參數(shù)（曲線擬合，幾種模型，不同參數(shù)）：溶溶出度參數(shù)（曲線擬合，幾種模型，不同參數(shù)）：溶出速率、特點(diǎn)出速率、特點(diǎn) 溶出曲線比較（相似因子溶出曲線比較（相似因子f2）三、制劑處方對(duì)藥物吸收的影響三、制劑處方對(duì)藥物吸收的影響（一）輔料的影響（一）輔料的影響1.粘合劑粘合劑 延緩片劑的崩解，如淀粉漿。延緩片劑的崩解，如淀粉漿。2.稀釋劑稀釋劑 對(duì)主藥有吸附、分散的作用。分為不溶性（如碳酸對(duì)主藥有吸附、分散的作用。分為不溶性（如碳酸鎂）和親水性稀釋劑。鎂）和親水性稀釋劑。3.崩解劑崩解劑 消除因粘合劑或加壓形成的結(jié)合力。如淀粉消除因粘合劑或加壓形成的結(jié)合力。如淀粉4.潤(rùn)滑劑潤(rùn)滑劑 多為疏水物質(zhì)多為疏水物質(zhì),影響片劑的崩解，如硬脂酸鎂，影響片劑的崩解，如硬脂酸鎂，滑石粉?；邸?.