臨床試驗(yàn)中的隨機(jī)分組方法

1、臨床試驗(yàn)中的隨機(jī)分組方法時(shí)間：2009-10-23 22:17:46 來源：admin 萬霞1，劉建平2(1中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所/中國(guó)協(xié)和醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院流行病學(xué)教研室,北京市東單三5號(hào), 100005; 2北京中醫(yī)藥大學(xué)循證醫(yī)學(xué)中心)【摘要】成功地實(shí)施隨機(jī)分配依賴于兩個(gè)相關(guān)的步驟:(1)產(chǎn)生隨機(jī)分配序列用于試驗(yàn)組和對(duì)照組的分配; (2)隨機(jī)分配方案在隨機(jī)分組實(shí)施過程中的隱匿。隨機(jī)分組方法有: 簡(jiǎn)單隨機(jī)化、區(qū)組隨機(jī)化分段(或分層)隨機(jī)化、分層區(qū)組隨機(jī)化及動(dòng)態(tài)隨機(jī)化等;隨機(jī)分配方案隱匿的方法有按順序編碼、不透光、密封的信封, 中心隨機(jī)系統(tǒng), 編號(hào)或編碼的瓶子或容器, 中心藥房準(zhǔn)備的藥物

2、等。科研工作者在臨床研究中需要根據(jù)設(shè)計(jì)方法, 正確選擇隨機(jī)分組及隨機(jī)分配方案隱匿的方法?！娟P(guān)鍵詞】隨機(jī)分配; 隨機(jī)分組; 隨機(jī)方案; 隱匿隨機(jī)分配方法確保對(duì)比組之間基線均衡可比,被認(rèn)為是減少兩組患者選擇偏倚的最佳方法1。因此,有學(xué)者認(rèn)為正是由于隨機(jī)分配方法,使得隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)在提高醫(yī)療衛(wèi)生服務(wù)中起著至關(guān)重要的作用2。在臨床研究中,正確地實(shí)施真正的隨機(jī)分配是臨床試驗(yàn)的關(guān)鍵。成功地實(shí)施隨機(jī)分配依賴于兩個(gè)相關(guān)的步驟3:(1)產(chǎn)生隨機(jī)分配序列并用于隨機(jī)分配到試驗(yàn)組和對(duì)照組; (2) 隨機(jī)分配方案在隨機(jī)分組中的隱匿(allocation concealment)。沒有隨機(jī)隱匿的隨機(jī)臨床試驗(yàn)也稱為開放式的隨

3、機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。有試驗(yàn)研究表明4,如果用不適當(dāng)?shù)姆纸M和雙盲方法, 即使是隨機(jī)臨床試驗(yàn),其干預(yù)效果也會(huì)被顯著地高估(在一項(xiàng)研究中干預(yù)效果平均被夸大約50% )。遺憾的是90%以上的隨機(jī)臨床試驗(yàn)隨機(jī)分組不恰當(dāng)5。對(duì)衛(wèi)生系統(tǒng)重大科研課題的終審標(biāo)書進(jìn)行的系統(tǒng)評(píng)價(jià)發(fā)現(xiàn),部分治療性研究存在假的隨機(jī)分組6。有學(xué)者分層隨機(jī)選擇綜合性國(guó)家級(jí)中醫(yī)藥學(xué)術(shù)期刊4種、省級(jí)和中醫(yī)學(xué)院(大學(xué))學(xué)報(bào)類中醫(yī)藥學(xué)術(shù)期刊各10種, 專業(yè)雜志(如針灸) 4種, 共計(jì)28種, 從1996 年12月開始回溯20年, 從中選取所有中醫(yī)藥療效評(píng)價(jià)的文章逐一評(píng)閱。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn), 83%的文章未描述隨機(jī)分組方法,操作是否恰當(dāng)難以判斷7。有學(xué)者8通過

4、檢索BMJ , JAMA , the Lancet, New England Journal of Medicine 4種雜志近期發(fā)表的關(guān)于臨床試驗(yàn)的文章發(fā)現(xiàn),盡管已有了CON SORT 聲明, 但是發(fā)表在這些雜志上的臨床研究中有超過40%的文章或者報(bào)告隨機(jī)隱匿的方法不充分或者根本就沒有對(duì)隨機(jī)隱匿的方法進(jìn)行描述。而且該研究表明, 使用不充分隨機(jī)隱匿的方法所報(bào)告的研究結(jié)果往往比充分使用隨機(jī)隱匿方法的研究結(jié)果容易得出顯著性的差異。有研究表明2,一般情況下,與充分使用隨機(jī)隱匿的臨床試驗(yàn)結(jié)果相比,不充分隨機(jī)隱匿的或者隨機(jī)隱匿方案不清楚的臨床試驗(yàn)結(jié)果往往會(huì)夸大37%的效應(yīng)估計(jì)值。1隨機(jī)化分組的方法正確使

5、用隨機(jī)分組是取得比較組間初始可比性、避免選擇性偏倚的保證。隨機(jī)化分組的方法有多種, 但真正的隨機(jī)化應(yīng)符合下列原則: (1)醫(yī)生和患者不能事先知道或決定患者將分配到哪一組接受治療; (2)醫(yī)生和患者都不能從一個(gè)患者已經(jīng)進(jìn)入的組別推測(cè)出下一個(gè)患者將分配到哪一組9。隨機(jī)序列的產(chǎn)生可以采用計(jì)算機(jī)、計(jì)算器、隨機(jī)數(shù)字表和拋硬幣的方法來實(shí)現(xiàn)。其隨機(jī)分組方法包括: 簡(jiǎn)單隨機(jī)化(simple randomization)、區(qū)組隨機(jī)化(block randomization)、分段 (或分層) 隨機(jī)化(stratified randomization)、分層區(qū)組隨機(jī)化 (stratified block rand

6、omization) 及動(dòng)態(tài)隨機(jī)化(dynamic randomization)等10。11簡(jiǎn)單隨機(jī)化分組 簡(jiǎn)單隨機(jī)化分組又稱為完全隨機(jī)化分組,是對(duì)研究對(duì)象直接進(jìn)行隨機(jī)分組,常通過擲硬幣或隨機(jī)數(shù)字表,或用計(jì)算機(jī)產(chǎn)生隨機(jī)數(shù)來進(jìn)行隨機(jī)化,在事先或者實(shí)施過程中不作任何限制和干預(yù)或調(diào)整9。簡(jiǎn)單隨機(jī)化分組方法對(duì)小樣本試驗(yàn)操作起來很簡(jiǎn)單,但是如果研究對(duì)象例數(shù)較少時(shí), 則各組例數(shù)會(huì)出現(xiàn)不平衡現(xiàn)象。例如,擲硬幣的方法在小樣本的試驗(yàn)中由于隨機(jī)誤差難以保證組間病例數(shù)的均衡。有研究表明, 當(dāng)總例數(shù)為100 時(shí), 每組剛好50例的概率僅為8%11。因此,采用隨機(jī)數(shù)字表的方法,以及隨機(jī)數(shù)余數(shù)分組法可以很好地解決這個(gè)問題

7、,使分組后各組例數(shù)相等。操作步驟: (1)編號(hào): 將N 個(gè)實(shí)驗(yàn)單位1到N編號(hào)。動(dòng)物可按體重大小,患者可按預(yù)計(jì)的樣本量編號(hào);(2)獲取隨機(jī)數(shù)字:從隨機(jī)數(shù)字表中任意一個(gè)數(shù)開始,沿同一方向順序獲取每個(gè)實(shí)驗(yàn)單位一個(gè)隨機(jī)數(shù)字; (3)求余數(shù): 隨機(jī)數(shù)除以組數(shù)求余數(shù)。若整除則余數(shù)取組數(shù); (4)分組: 按余數(shù)分組; (5)調(diào)整: 假如共有n例待調(diào)整, 需要從中抽取1例,便續(xù)抄一個(gè)隨機(jī)數(shù),除以n 后將得到的余數(shù)作為所抽實(shí)驗(yàn)單位的序號(hào)(若整除則余數(shù)為n)。例1: 欲將15 例病例隨機(jī)等分到3 個(gè)組中去。方法:從隨機(jī)數(shù)字表12中任意選擇起始數(shù), 現(xiàn)將從第5行第5列開始向右的隨機(jī)數(shù)按隨機(jī)數(shù)余數(shù)分組的分類結(jié)果列于表

8、1中。第一次分組后, 甲組6例, 乙組5例, 丙組4例。由于各組例數(shù)不等,須將甲組調(diào)整1例到丙組。因此, 繼續(xù)查隨機(jī)數(shù)字表, 下一個(gè)隨機(jī)數(shù)字為58。58/3余1,因此, 將第1例從甲組調(diào)整到丙組中去。12區(qū)組隨機(jī)化分組區(qū)組隨機(jī)化分組也叫均衡隨機(jī)化或限制性隨機(jī)化,即將隨機(jī)加以約束,使各處理組的分配更加平衡,滿足研究要求。在一個(gè)區(qū)間內(nèi)包含一個(gè)預(yù)定的處理分組數(shù)目和比例。區(qū)組(block)是對(duì)受試對(duì)象進(jìn)行劃分,即由若干特征相似的試驗(yàn)對(duì)象組成,如同一窩的動(dòng)物、批號(hào)相同的試劑、體重相近的受試者等12。區(qū)組的長(zhǎng)度(block length)是指一個(gè)區(qū)組包含多少個(gè)接受不同處理的受試單元,即區(qū)組中對(duì)象的數(shù)目。區(qū)

9、組的長(zhǎng)度不宜太小,太小則形成不隨機(jī),一般區(qū)組的長(zhǎng)度至少要求為組數(shù)的2倍以上。區(qū)組的長(zhǎng)度也不宜太大,太大易使分段內(nèi)不均衡。如果只有兩個(gè)組別(試驗(yàn)組和對(duì)照組) , 區(qū)組的長(zhǎng)度一般可取48,如果有4個(gè)組別則區(qū)組的長(zhǎng)度至少為8。區(qū)組長(zhǎng)度還與試驗(yàn)的療程長(zhǎng)短有關(guān),對(duì)于療程較短的疾病,患者入組快,結(jié)束快,區(qū)組長(zhǎng)短影響不大,而對(duì)于療程比較長(zhǎng)的疾病,區(qū)間長(zhǎng)度不宜過大。區(qū)組隨機(jī)能夠避免簡(jiǎn)單隨機(jī)可能產(chǎn)生的不平衡13,任何時(shí)候, 試驗(yàn)組(A)與對(duì)照組(B)的患者數(shù)均保持平衡,也可以說確保整個(gè)試驗(yàn)期間進(jìn)入每一組的對(duì)象數(shù)基本相等。不僅提高了統(tǒng)計(jì)學(xué)效率,而且保證了分配率不存在時(shí)間趨勢(shì),即使因?yàn)槟撤N原因患者預(yù)后存在時(shí)間趨勢(shì),

10、也能將偏倚減到最小。其實(shí)施方法可以結(jié)合以下的實(shí)例來具體說明。例2: 采用隨機(jī)區(qū)組設(shè)計(jì)方案,以入院時(shí)間(月份)作為配伍因素,將入院時(shí)間同月相鄰的4 位患者作為一個(gè)區(qū)組,試對(duì)24 名患者分配到A 和B兩組處理。操作方法: (1)確定區(qū)組長(zhǎng)度和兩個(gè)組的所有可能排列:設(shè)區(qū)組長(zhǎng)度為4,則A 和B兩組所有可能的排列為(2 )給每種可能排列的區(qū)組分配抽樣號(hào)碼(見表2) ;(3)用抽簽方法隨機(jī)排列上述區(qū)組分配的號(hào)碼。查隨機(jī)數(shù)字表12任意選擇起始數(shù),如從第5行第5列開始向右的6個(gè)隨機(jī)數(shù)字: 28、26、08、73、37、32, 按照從小到大排序得出上述區(qū)組分配的號(hào)碼為: 3、2、1、6、5、4。(4)將觀察單位

11、按事先編好的病例號(hào)從1號(hào)開始按順序進(jìn)入上述抽簽后得到的區(qū)組號(hào)碼順序的各區(qū)組(見表3)。13分段(或分層)隨機(jī)化分組分層(stratifying)是將總體按某(些)特征分割為次級(jí)總體11。分層隨機(jī)分組化法是首先根據(jù)研究對(duì)象進(jìn)入試驗(yàn)時(shí)某些重要的臨床特征或危險(xiǎn)因素分層(如年齡、性別、病情、疾病分期等) ,然后在每一層內(nèi)進(jìn)行隨機(jī)分組,最后分別合并為試驗(yàn)組(處理組)和對(duì)照組9。分層隨機(jī)化可保證減小型錯(cuò)誤,且可以提高小樣本(<400)試驗(yàn)的把握度;分層化對(duì)于組間樣本分布的均衡性具有重要的作用14。但是分層隨機(jī)只適合于有23個(gè)分層因素時(shí),而當(dāng)分層因素較多時(shí)容易出現(xiàn)不均衡的情況。有文獻(xiàn)報(bào)道15,通常受試

12、對(duì)象100200例之間,有23個(gè)分層因素,每個(gè)因素僅有2個(gè)水平時(shí),應(yīng)用分層隨機(jī)化較恰當(dāng);當(dāng)分層因素較多時(shí)各層所含的例數(shù)會(huì)變少,容易出現(xiàn)各組分層因素分布和組間例數(shù)的不均衡,影響分析結(jié)果。分層隨機(jī)化分組的目的是使分組結(jié)果達(dá)到預(yù)想的例數(shù)分配,既適用于小樣本又適用于大樣本。操作步驟: (1)將分組過程分多個(gè)層進(jìn)行,每個(gè)層只對(duì)m個(gè)試驗(yàn)對(duì)象隨機(jī)分組。m 必須是處理數(shù)的整倍數(shù),為了保證隨機(jī)效果,m最好是處理數(shù)的5倍以上;(2)取m 個(gè)隨機(jī), 數(shù)從小到大排序,得序號(hào)R; (3)規(guī)定R所對(duì)應(yīng)的處理,如10位患者等分為兩組,則R15為A組, R610為B組; (4)將m個(gè)觀察對(duì)象分配完畢以后,再按以上方法對(duì)下一層

13、m個(gè)觀察對(duì)象分組,直到分組結(jié)束。例3: 將男、女各10名受試者按照性別分層后隨機(jī)等分為兩組。解: 令m= 10,需分2層(男性和女性)完成全部分組。規(guī)定每段隨機(jī)排列序號(hào)R 對(duì)應(yīng)處理, R15為A組; R610 為B組。按例1的方法查隨機(jī)數(shù)字表,得到第1和2層的分組結(jié)果見表4。14分層區(qū)組隨機(jī)化分組多中心臨床試驗(yàn)中普遍采用的方法是以中心分層,然后在各中心內(nèi)進(jìn)行區(qū)組隨機(jī)化,即稱為分層的區(qū)組隨機(jī)化。分層有助于層內(nèi)的均衡性,同時(shí)還考慮分段,即區(qū)組(block)隨機(jī)地安排受試者,這將有助于增加每一段的可比性;當(dāng)受試者的入組隨機(jī)時(shí)間有所變化時(shí),按分段的安排可使每個(gè)分段內(nèi)試驗(yàn)組與對(duì)照組的樣本大小安排完全符合

14、試驗(yàn)方案的要求,因此,該法可保證試驗(yàn)結(jié)束時(shí)各中心例數(shù)接近便于管理。但是,分層區(qū)組隨機(jī)化只能在影響因素(分層因素)比較少(<3)時(shí)保證組間均衡性,當(dāng)影響因素多時(shí)各層所含的例數(shù)會(huì)變少,容易出現(xiàn)各影響因素分布和例數(shù)的不均衡,影響分析結(jié)果16。分層區(qū)組隨機(jī)化是將區(qū)組隨機(jī)化和分層隨機(jī)化相結(jié)合的一種隨機(jī)化方法,相對(duì)來說,是一種比較理想的隨機(jī)化方法。15動(dòng)態(tài)隨機(jī)化15動(dòng)態(tài)隨機(jī)化是指在臨床試驗(yàn)的過程中每例患者分到各組的概率不是固定不變的,而是根據(jù)一定的條件進(jìn)行調(diào)整的方法,它能有效地保證各試驗(yàn)組間例數(shù)和某些重要的非處理因素接近一致。動(dòng)態(tài)隨機(jī)化包括甕(urn)法、偏幣(biased coin)法、最小化(m

15、inimization)法等。在國(guó)外, 最小化法已開始應(yīng)用于實(shí)際研究并被譽(yù)為臨床試驗(yàn)的“白金標(biāo)準(zhǔn)”。我國(guó)已有一些機(jī)構(gòu)和公司開發(fā)或正在開發(fā)中心隨機(jī)化系統(tǒng),但尚無最小化法用于臨床研究的實(shí)例,關(guān)于最小化法的理論研究也較少,相信隨著中心隨機(jī)化系統(tǒng)的出現(xiàn),最小化法的應(yīng)用也將越來越多。2隨機(jī)分配方案隱匿的方法進(jìn)行隨機(jī)分配方案的隱匿,首先要求產(chǎn)生隨機(jī)分配序列和確定受試對(duì)象合格性的研究人員不應(yīng)該是同一個(gè)人;其次,如果可能,產(chǎn)生和保存隨機(jī)分配序列的人員最好是不參與試驗(yàn)的人員17。其方法有按順序編碼、不透光、密封的信封 (sequentially numbered,opaque, sealed envelopes

16、)、中心隨機(jī) (central randomization )系統(tǒng)、編號(hào)或編碼的瓶子或容器(numbered or coded bottles or containers)、中心藥房準(zhǔn)備的藥物(drugs prepared by the pharmacy) 等2。后兩種方法目前在臨床中并不常用,故下面重點(diǎn)介紹前兩種方法。21按順序編碼、不透光、密封的信封這是最常用的一種方法。每個(gè)研究對(duì)象所接受的治療方案由產(chǎn)生的隨機(jī)分配序列產(chǎn)生,并被放入按順序、密封、不透光的信封中。合格的受試對(duì)象同意進(jìn)入試驗(yàn)時(shí),信封才能被打開,受試對(duì)象才能接受相應(yīng)的處理措施。但是這種方法有一定的局限性。(1)如果研究者在試驗(yàn)前

17、提前打開信封而將患者分配至預(yù)期的治療組,將會(huì)破壞了研究的隨機(jī)性。(2)如果將信封對(duì)著極強(qiáng)的光線,有時(shí)信封里面的內(nèi)容能被看見。因此,為了避免這些問題,目前在臨床研究中比較常用的做法是用無碳復(fù)寫紙來代替按順序、密封、不透光的信封。一旦無碳復(fù)寫紙被開啟后,就無法還原。這樣,就比較容易發(fā)現(xiàn)研究者是否提前知道隨機(jī)分配序列。22中心隨機(jī)系統(tǒng)為了避免按順序、密封、不透光的信封所帶來的問題,常用的一種方法是“遠(yuǎn)程”隨機(jī) (“distance”randomization)。“遠(yuǎn)程隨機(jī)”是指當(dāng)研究人員確定合格的研究對(duì)象后,通過電話或者網(wǎng)絡(luò)將患者的基本信息傳遞給中心隨機(jī)系統(tǒng),然后獲得每個(gè)患者的治療分配方案。從今后的

18、發(fā)展趨勢(shì)來看,這種“遠(yuǎn)程”的中心隨機(jī)系統(tǒng)將會(huì)取代信封系統(tǒng)1。3隨機(jī)分配方案隱匿與盲法隨機(jī)分配方案的隱匿常與盲法相混淆。隨機(jī)分配方案的隱匿是指通過在隨機(jī)分配時(shí)防止隨機(jī)序列被事先知道,而避免選擇性偏倚;它在臨床試驗(yàn)最后一名患者完成分組后即告結(jié)束;而盲法是為了避免干預(yù)措施實(shí)施過程中和結(jié)局指標(biāo)測(cè)量時(shí)來自受試者和研究者的主觀偏性,盲法需要在整個(gè)治療和隨訪過程中保持盲的狀態(tài),直到試驗(yàn)干預(yù)和結(jié)局測(cè)量完成后才結(jié)束。盲法并非是在所有的臨床試驗(yàn)中都能進(jìn)行,但是隨機(jī)分配方案的隱匿卻在任何臨床試驗(yàn)中都能進(jìn)行,無論是分配前或者在分配的時(shí)點(diǎn)時(shí)18。例如,比較針灸和藥物兩種療法治療某種疾病的療效, 盲法是難以實(shí)施的, 而隨

19、機(jī)分配方案的隱匿卻是可行的。4結(jié)語總之, 隨機(jī)化法和隨機(jī)分配方案隱匿的方法有很多種, 但需要科研工作者們?cè)谂R床研究中根據(jù)自己的研究設(shè)計(jì)方法,正確選擇隨機(jī)分組及隨機(jī)分配方案隱匿的方法,真正實(shí)施隨機(jī)分組,才能避免臨床試驗(yàn)中的選擇性偏倚和隨后的測(cè)量偏倚,最終得出真實(shí)的臨床試驗(yàn)結(jié)論。【參考文獻(xiàn)】1 Torgerson DJ , Roberts C. Randomization methods: concealment . BMJ,1999,319 (7206) : 375376.2 Schulz KF. Assessing allocation concealment and blinding in

20、randomized controlled trials: why bother? Evidence Based Nursing, 2001, 4 (1): 46.3 Schulz KF. Subverting randomization in controlled trials .JAMA , 1995, 274 (18):14561458.4 Gluud C, 武燕萍, 高國(guó)福, 譯. 喬友林校.循證醫(yī)學(xué)的臨床實(shí)踐.中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院學(xué)報(bào), 2002, 24 (6): 541547.5 Liu J , Kjaergard LL , Gluud C.Misuse of randomization

21、: a review of Chinese randomized trials of herbal medicines for chronic hepatitis. Am J ChinM ed, 2002, 30 (1):173176.6 王覺生,康德英.衛(wèi)生系統(tǒng)重大科研課題終審標(biāo)書在設(shè)計(jì)方面的共性問題. 中國(guó)臨床康復(fù). 2003, 7 (3) : 353 354.7 詹思延,唐金陵,謝立亞,等.中醫(yī)藥學(xué)術(shù)期刊隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)文章評(píng)閱及建議.中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合雜志, 1999, 19 (9) : 568570.8 Hewitt C, Hahn S, Torgerson DJ , et al .Adequacy and reporting of allocation concealment: review of recent trials published in four general medical journals .BMJ 2005