MRSA感染現(xiàn)狀與抗菌藥物治療新進(jìn)展

1、S. aureusPenicillin-resistantS. aureusMethicillin-resistantS. aureus (MRSA)mecAPenicillinMethicillinVancomycin-resistantenterococcus (VRE)vanAVanB,VanCVancomycin (glycopeptide)-Intermediate-ResistantS. Aureus （VISA、GISA）Vancomycin-ResistantS. Aureus（VRSA）mecAvanA、B、CVancomycin19401950s1990s19962002金

2、葡菌耐藥通史1960s時間時間菌株菌株 萬古霉素萬古霉素MIC地點(diǎn)地點(diǎn)病例病例相關(guān)報道相關(guān)報道1996年年VISA8mg/L3mg/L日本日本術(shù)后傷口感染術(shù)后傷口感染JAC 1997; 40: 135-136.Lancet 1997; 350: 1670-1673.1997年年VISA8mg/L美國美國腹膜炎腹膜炎CDC MMWR 1997; 46：765-619982002VISA8 16mg/L法國，南非，巴西，法國，南非，巴西，日本，泰國，韓國日本，泰國，韓國2002年年VRSA128mg/L32mg/L美國美國糖尿病，慢性腎衰，糖尿病，慢性腎衰，慢性足潰瘍慢性足潰瘍.慢性足潰瘍可能有骨

3、慢性足潰瘍可能有骨髓炎髓炎CDC MMWR 2002; 51（26）：）：565-7; CDC MMWR 2002; 51(40): 902-3.有關(guān) VISA與 VRSA 的一些全球性信息2007全國細(xì)菌耐藥監(jiān)測網(wǎng)臨床分離細(xì)菌的數(shù)量 本年度共收集臨床分離 108137 株細(xì)菌的藥敏監(jiān)測結(jié)果， 其中：革蘭陽性菌33278株， 占 30.8%革蘭陰性菌74859株， 占 69.2%陽性球菌構(gòu)成比浙醫(yī)二院微生物檢測中心提供n=171n=148n=148n=132n=81全國平均56.1Mohnarin 20062007浙醫(yī)二院微生物檢測中心提供不同病房中的MRSA的檢出率（19952006 253

4、74株金葡菌 MRSA檢出率65.3%）檢出率（%）Wang et al. J. Clin. Microbiol. 2006萬古霉素對金黃色葡萄球菌的MIC值呈逐年上升趨勢萬古霉素、替考拉寧對 MRSA 的 MIC 分布（全國耐藥監(jiān)測）2005（402株）2006（473株）Mohnarin 20062007VSSA MIC 2 ug/mlVISA MIC 4 8 ug/mlVRSA MIC 16 ug/ml耐藥機(jī)制為* 細(xì)胞壁增厚 萬古霉素難于進(jìn)入細(xì)胞壁 * 細(xì)胞壁中肽聚糖減少 萬古霉素與細(xì)胞壁親和力下降 萬古霉素治療MRSA肺炎的臨床失敗率和病死率始終較高 （30%50%）hVISA 主要

5、感染住院患者，幾乎都是通過手身體接觸傳播的，通常感染那些年紀(jì)較大、病情較嚴(yán)重、皮膚有傷口（例如褥瘡）或有導(dǎo)管通到體內(nèi)（如導(dǎo)尿管）的人，健康人很少會被感染。 MRSA已成為醫(yī)院感染中的嚴(yán)重問題，是手術(shù)切口感染、創(chuàng)面感染和導(dǎo)管相關(guān)感染的重要病原，MRSA引起的感染在全球范圍內(nèi)具有很高的發(fā)病率和病死率。氟喹諾酮類/氨基糖苷類/頭孢菌素類MRSA感染深部感染 肺部感染 臟器膿腫 骨髓炎 膿毒性關(guān)節(jié)炎 心內(nèi)膜炎 膿毒癥(sepsis)MRSA 感染死亡率明顯高于 MSSA 受PVL-MRSA感染死亡的英國士兵坎貝爾 2006年國際、國內(nèi)十大醫(yī)學(xué)新聞 MRSA正在全世界快速蔓延,成為全球性公共衛(wèi)生問題 (

6、Lancet2006,368:874) 超級病菌（superbug）蔓延美國致死人數(shù)超艾滋病 2007年10月新華網(wǎng)，據(jù)美國醫(yī)學(xué)會雜志v腸球菌是人類和動物腸道正常菌群的一部分。是一種條件致病菌,在某些情況下，腸球菌不僅可引起尿路感染、皮膚軟組織感染，還可引起危及生命的腹腔感染、敗血癥、心內(nèi)膜炎和腦膜炎等。v近年來腸球菌的分離率在不斷增加，據(jù)美國院內(nèi)感染監(jiān)測系統(tǒng)的報告，從年到 年腸球菌已成為院內(nèi)感染的第二大致病菌，腸球菌占所有院內(nèi)感染的，及所有院內(nèi)感染菌血癥的。v腸球菌各類感染所占比例： 菌血癥7%12%（糞腸球菌：屎腸球菌為3：1） 尿路感染約14%（糞腸球菌：屎腸球菌為5：1） 外傷感染11

7、%15%。 腸球菌的感染狀況治療 VREVRSA2007 CHINET糞腸球菌和屎腸球菌的耐藥率（%）Micek et al . Pharmacotherapy 2005;25:26-34* p0.05病死率 (%)恰當(dāng)?shù)目股刂委煵磺‘?dāng)?shù)目股刂委煵磺‘?dāng)?shù)目股刂委烮CU起始不適當(dāng)治療的重癥HAP或敗血癥患者的死亡率0%20%40%60%80%100%Luna, 1997Ibrahim, 2000*Kollef, 1998Harbarth, 2003*Rello, 1997Alvarez-Lerma, 1996*起始適當(dāng)治療起始不適當(dāng)治療*死亡率是指粗死亡率或感染相關(guān)死亡率*包括HAP患者*

8、血液感染患者，而不是其他研究中的肺炎患者Alvarez-Lerma F et al. Intensive Care Med 1996;22:387-394. Luna CM et al. Chest 1997;111:676-685.Rello J et al. Am J Respir Crit Care Med 1997;156:196-200. Kollef MH et al. Chest 1998;113:412-420.Ibrahim EH at al. Chest 2000;118:146-155. Harbarth S et al. Am J Med 2003;115:529-53

9、5.Valles J et al. Chest 2003;123:1615-1624.死亡率Valles, 2003*24.7%91%37%38%15.6%33.3%60.8%28.4%61.9%24%39%63%31%16.2%治療影響敗血癥患者的死亡率: 三種干預(yù)方法 *“是” 意味著患者接受了此項干預(yù)療法 “否” 意味著他們沒有接受此項干預(yù)1. Bernard GR et al. N Engl J Med 2001;344:699-709. 2. Annane D et al. JAMA 2002;288:862-871. 3. Valles J et al. Chest 2003;12

10、3:1615-1624.死亡率%活化的蛋白C1氫化可的松 2適當(dāng)抗生素治療3否是31%25%63%53%63%31%*恰當(dāng)?shù)某跏冀?jīng)驗性抗菌治療有效降低膿毒血癥死亡率一旦懷疑存在嚴(yán)重感染，立即開始有效的抗生素治療。哪些患者能夠從中受益？具有嚴(yán)重感染的危重病患者，如患下列感染的患者： 呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎（VAP） 醫(yī)院獲得性肺炎（HAP） 血行性感染（特別是粒細(xì)胞減少或缺乏） 膿毒血癥 （Sepsis） 重度社區(qū)獲得性肺炎 腦膜炎 Outcome:低血壓發(fā)生后第1h(H1)內(nèi)接受有效抗生素治療者： 存活率 79.9%低血壓發(fā)生后接受有效抗生素每延誤1h：存活率平均降低7.6%早期有效的抗生素治療:

11、6 h 黃金時間 Crit Care Med 2006; 34:15891596Mortality risk延遲治療也是不適當(dāng)治療 單中心VAP研究結(jié)果：在獲得細(xì)菌學(xué)資料前早期進(jìn)行適當(dāng)治療能夠改善預(yù)后ATB=抗生素; BAL=支氣管肺泡灌洗Adapted from Luna CM et al. Chest 1997;111:676-685.% 死亡率70%91%38%71%p1694.7肺炎鏈球菌1 0.12 - 2100.00.5 0.06 - 1100.0 糖肽類與惡唑烷酮類抗菌藥物對 MRSA 的抗菌活性萬古霉素耐藥腸球菌（VRE）MIC50(ug/ml)MIC90(ug/ml)萬古霉素

12、萬古霉素256256替考拉寧替考拉寧128256利奈唑胺利奈唑胺0.50.7551.559.053.035.543.452.201020304050607080 意向性治療人群 (n=1019)金葡菌 醫(yī)院肺炎 (n=339) MRSA 醫(yī)院肺炎 (n=160)利奈唑胺/氨曲南萬古霉素/氨曲南利奈唑胺與萬古霉素對照治療醫(yī)院獲得性肺炎 ITT 結(jié)果 臨床治愈P= 0.18P= 0.009臨床治愈率 (%)P= 0.82Wunderink R, et al. Chest 2003; 124: 1789-97P=0.025 利奈唑胺治療院內(nèi) MRSA 肺炎 患者生存率顯著高于萬古霉素斯沃治療組生存率

13、提高17Wunderink R, et al. Chest 2003; 124: 1789-97MRSA NP患者意向性治療人群中臨床治愈率重要預(yù)測指標(biāo) OR 2.9, p=0.03OR 21.7, p=0.0007OR 16.4, p=0.0007OR 3.7, p=.006OR 3.3, p=0.01Wunderink R, et al. Chest 2003; 124: 1789-97利奈唑胺治療利奈唑胺與萬古霉素治療醫(yī)院獲得性肺炎比較結(jié) 論利奈唑胺作為 MRSA 所致 HAP 患者的初始治療，與萬古霉素相比，生存率和臨床治愈率可獲得明顯改善。Wunderink R, et al. Ch

14、est 2003; 124: 1789-97利奈唑胺與萬古霉素治療利奈唑胺與萬古霉素治療 VAP 比較比較ITT 結(jié)果結(jié)果 臨床治愈臨床治愈Kollef M, et al. Intensive Care Med 2004;30:388-9448.945.421.236.735.2010203040506070意向性治療人群 VAP金葡菌 VAPMRSA VAP 利奈唑胺/氨曲南萬古霉素/氨曲南臨床治愈率 (%)P= 0.07P= 0.06P=0.00162.20123456APACHE II 評分單肺葉肺炎年齡 65y血肌酐 2.6 mg/dl機(jī)械通氣時間7daysOR 1.6, p=0.04

15、8OR 5.6, p=0.02OR 2.0, p=0.001OR 1.6, p=0.04OR 2.8, p=1時很難達(dá)到目標(biāo)濃度 VISA 和 hVISA 、hVanco 需一天多次輸注 需常規(guī)監(jiān)測血藥濃度 偶爾：癢癥、低血壓（紅人綜合癥） 腎毒性利奈唑胺應(yīng)用的特點(diǎn) 對G+菌（MRSA、MRSCN、VRE）抗菌活性更強(qiáng)、更穩(wěn)定 具有良好的藥代動力學(xué)優(yōu)勢 治療G+菌（MRSA、MRSCN、VRE）感染臨床療效更佳（肺部感染、膿毒血癥及粒缺患者更卓越） 具有良好的安全性 更適合于重癥感染（特別是有MRSA、VRE感染高危因素者）的初始經(jīng)驗治療 更適合于老年患者、腎功能不全、MODS 等 MRSA

16、肺炎最佳治療方案的目標(biāo)應(yīng)達(dá)到與內(nèi)酰胺類治療 MSSA 肺炎一致的 5% 歸因病死率，而這也應(yīng)該成為MRSA 感染抗生素治療新策略所追求的療效目標(biāo)。萬古霉素可作為 CA-MRSA 的經(jīng)驗治療，但 HA-MRSA的治療表明其預(yù)后不理想，特別是重癥患者（不如MSSA）。利奈唑胺作為 MRSA 所致 HAP、VAP 的初試治療使臨床治愈率和生存率可獲得明顯改善（接近MSSA），且已批準(zhǔn)治療 VRSA、VRE的感染；有口服及注射劑。新鏈陽霉素（synercid，奎奴普丁達(dá)福普汀quinupristin/dalfopristin 30:70的復(fù)方制劑）已批準(zhǔn)用于MRSA 復(fù)雜皮膚軟組織感染和對萬古霉素耐藥

17、屎腸球菌感染；未批準(zhǔn)單獨(dú)用于 MRSA 肺炎；不良反應(yīng)多（靜脈炎、肌痛、關(guān)節(jié)炎等）；16歲不用，國內(nèi)未上市。達(dá)托霉素（daptomycin）批準(zhǔn)用于MRSA復(fù)雜皮膚軟組織感染和血行感染，對肺部感染治療無效。替加環(huán)素（tigecycline）已批準(zhǔn)用于治療包括 MRSA 所致的復(fù)雜性成年人腹腔內(nèi)感染和復(fù)雜性皮膚和皮膚軟組織感染；廣譜（ VISA、VRE 、陰溝、大腸和肺克、不動以及脆弱擬桿菌等，銅綠假單胞菌耐藥）。不推薦應(yīng)用內(nèi)酰胺類?？?MRSA 抗生素治療新策略致病菌有效藥物替換藥物對萬古霉素敏感的MRSA萬古霉素或非萬古霉素（CA-MRSA）替考拉寧對萬古霉素敏感的MRSA嚴(yán)重深部組織感染利

18、奈唑胺 或萬古霉素 替考拉寧磷霉素利富平呋西地酸莫西沙星阿貝卡星抗 MRSA 抗生素治療新策略（續(xù)）致病菌有效藥物替換藥物MRSA-VISA新鏈陽霉素利奈唑胺 新鏈陽霉素呋西地酸利富平莫西沙星阿貝卡星 新鏈陽霉素利奈唑胺 MRSA-VRSA 利奈唑胺 新鏈陽霉素 替考拉寧 氨基糖苷類VRE VRE 感染抗生素選擇萬古霉素、替考拉寧對 MRSA 的 MIC 分布（全國耐藥監(jiān)測）2005（402株）2006（473株）一旦懷疑存在嚴(yán)重感染，立即開始有效的抗生素治療。哪些患者能夠從中受益？具有嚴(yán)重感染的危重病患者，如患下列感染的患者： 呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎（VAP） 醫(yī)院獲得性肺炎（HAP） 血行性感染

19、（特別是粒細(xì)胞減少或缺乏） 膿毒血癥 （Sepsis） 重度社區(qū)獲得性肺炎 腦膜炎利奈唑烷與替考拉寧比較治療 ICU 中革蘭陽性菌感染P = NSP = NSP = 0.002(71/90)(67/92)(49/70)(45/68)(23/45)(8/43)利奈唑烷治療MRSA所致復(fù)雜性皮膚/皮膚軟組織 感染的細(xì)菌清除率顯著優(yōu)于萬古霉素治療前后血液學(xué)參數(shù)比較血液學(xué)參數(shù)血液學(xué)參數(shù)治療組治療組基線值基線值結(jié)束治療時結(jié)束治療時治療結(jié)束后治療結(jié)束后7天天均值均值偏差偏差P均值均值偏差偏差P均值均值偏差偏差P血紅蛋白血紅蛋白,(g/dL)利奈唑胺利奈唑胺8.81.60.589.41.510.01.60.80萬古