試管移植著床失敗的原因歸納及治療

1、試管嬰兒胚胎著床失敗的原因歸納及治療試管嬰兒治療對(duì)很多不孕癥夫婦是最有效也可能是僅有唯一有效 的方法。試管嬰兒技術(shù)的懷孕率自 1978 年第一個(gè)試管嬰兒誕生之后， 到現(xiàn)在已有顯著的提高，雖然如此，還是不很理想。茲以歐洲為例， 在 2001 年全歐洲共有 235000 個(gè)試管嬰兒治療周期， 但是懷孕率只有 29%左右，歐洲的低懷孕率部分可能和他們的低胚胎植入數(shù)有關(guān)（限 制最多只能植入兩個(gè)胚胎以預(yù)防多胞胎）。資料指出， 2004 年共有 6783 個(gè)試管嬰兒治療周期， 懷孕率為 37.8%。這意味著每次做試管嬰 兒仍有很多不孕夫婦面臨懷孕失敗的結(jié)果。 臺(tái)灣的懷孕率高于歐洲地 區(qū)，是因?yàn)榕_(tái)灣地區(qū)對(duì)于

2、每次治療周期植入的胚胎數(shù)并沒有設(shè)限， 但 自 2007 年起已開始有對(duì)植入胚胎數(shù)設(shè)限的法規(guī)成立， 規(guī)定 35 歲以下 的婦人做試管嬰兒助孕， 每次最多只能植入 3 個(gè)胚胎，如此可降低多 胞胎的發(fā)生率。植入的胚胎沒有辦法著床成功， 對(duì)病人而言是很大的打擊， 也 困擾著施術(shù)的醫(yī)生。 甚至有些不孕癥患者屢做屢敗， 除了錢財(cái)?shù)幕ㄙM(fèi) 不貲外，對(duì)患者身心的創(chuàng)傷也是很大。 為什么植入的胚胎不能著床成 功，一直是治療不孕癥的醫(yī)生、 生殖醫(yī)學(xué)科學(xué)家及不孕相關(guān)從業(yè)人員 極想知道及探討的問題。 經(jīng)過不孕癥醫(yī)生及生殖科學(xué)家的研究， 胚胎 著床失敗的原因可歸納于下列幾種：（一）子宮內(nèi)膜接納胚胎的能力下降：此又可分為幾個(gè)

3、原因所引 起（1）子宮構(gòu)造異常，如：子宮先天發(fā)育畸形（雙角子宮、子宮 腔有中隔）、子宮內(nèi)膜息肉、子宮內(nèi)膜炎和子宮腔內(nèi)肌瘤。子宮肌瘤 如果是長(zhǎng)在子宮肌層， 離子宮腔內(nèi)膜一公分以上， 并且肌瘤大小不超過 5 公分則不會(huì)影響試管嬰兒助運(yùn)的懷孕率（2）子宮內(nèi)膜?。涸?jīng)因流產(chǎn)做過子宮搔刮術(shù)、月經(jīng)不正常（持 續(xù)月經(jīng)來潮）或血液循環(huán)不好，都會(huì)造成子宮內(nèi)膜薄。到底子宮內(nèi)膜 厚度要達(dá)到多少才能讓胚胎著床成功？到目前為止， 尚無定論。 但子 宮內(nèi)膜厚比薄懷孕率高是不爭(zhēng)的事實(shí)。（3）子宮腔持續(xù)積水：輸卵管水腫及不通會(huì)造成子宮腔積水，這是 因?yàn)檩斅压艿姆e水因輸卵管傘部（尾端）阻塞，造成輸卵管內(nèi)的積水 往子宮腔流之故。

4、 持續(xù)性的子宮腔積水會(huì)造成胚胎著床失敗。 但多囊 性卵巢癥患者她們?cè)诮邮芘怕阉幬锎碳ぶ螅?偶爾也會(huì)引起子宮腔積 水，但不會(huì)造成著床不易（失敗）的問題。（4）子宮內(nèi)膜細(xì)胞分泌的黏著蛋白的品質(zhì)不好或是量不足或是子 宮腔內(nèi)某種細(xì)胞素的量太多或太少，都會(huì)影響胚胎的著床成功與否。 像一種蛋白質(zhì)稱avB 3,在胚胎著床期（排卵后六天）前后，子宮 內(nèi)膜細(xì)胞會(huì)制造并釋出。 如果在胚胎著床期， 這種蛋白質(zhì)制造或釋出 少，會(huì)引起胚胎著床失敗。細(xì)胞素，像間白素1 p （Interleukin（IL ） -1 p ）太高或干擾素-丫（ I nterferon- 丫）太低也會(huì)引起胚胎著床失 敗。（ 5）有自體免疫疾病

5、或有血栓形成體質(zhì)和習(xí)慣性流產(chǎn)有關(guān)是不爭(zhēng)的 事實(shí),但和胚胎重復(fù)著床失敗是否有關(guān)聯(lián),目前還沒有定論。像抗磷 脂類綜合征是一種自體免疫反應(yīng)疾病, 即自身的免疫細(xì)胞對(duì)身體細(xì)胞 膜或任何微小器官上的膜磷類化學(xué)物質(zhì)產(chǎn)生抗體, 然后經(jīng)由抗原抗體 反應(yīng)破壞細(xì)胞組織?？沽字惥C合征和習(xí)慣性流產(chǎn)有關(guān),但與 胚胎 著床失敗的關(guān)系則有待確定。二）植入子宮的胚胎本身有缺陷：（1）夫妻染色體有異常會(huì)影響胚胎的發(fā)育，使胚胎長(zhǎng)到某一階段 即會(huì)停止生長(zhǎng)。妻子患有染色體異常，像染色體平衡對(duì)調(diào)、嵌合型染 色體、染色體反向轉(zhuǎn)位、染色體缺失、染色體斷裂（尤其是斷裂在染 色體中央節(jié)部位時(shí)， 即使年輕婦女做試管嬰兒重復(fù)失敗的機(jī)會(huì)也會(huì)較 高

6、）。有些精蟲稀少活動(dòng)力不好的患者，將他們的精蟲做熒光 抗體 雜交檢查精蟲染色體數(shù)目是否正常， 發(fā)現(xiàn)他們的精蟲染色體數(shù)目異常 的比例會(huì)比精蟲數(shù)量正常及活動(dòng)力正常者為高。 這類夫妻做試管嬰兒 （因精蟲品質(zhì)不好通常 須再配合做單一精蟲卵細(xì)胞質(zhì)注射）通常會(huì) 有較高的失敗率（因精蟲染色體異常率較高之故）。Ganariol （1997） 和 Pehlivan （ 2003）利用熒光雜交法檢驗(yàn)胚胎內(nèi)取出的細(xì)胞中的染 色體第13、第16、第18、第22對(duì)和X及Y染色體發(fā)現(xiàn)，試管嬰兒 助孕重復(fù)著床失敗的案例被檢驗(yàn)出有這些染色體數(shù)目不正常 （只要其 中一個(gè)不正常即算）的占 54% 7%，而著床成功的案例其染色體數(shù)

7、目 不正常則只占36% Voullaire （ 2002）利用比較性基因組熒光檢驗(yàn) 法（ comparative genomic hybridization , CGH ）發(fā)現(xiàn)重復(fù)試管嬰 兒助孕失敗的案例，胚胎染色體異常的比例高達(dá)60%，所以很多植入子宮內(nèi)的胚胎著床失敗是因?yàn)榕咛ケ旧砣旧w異常所致。 這些染色體 異常的胚胎有時(shí)外表看起來細(xì)胞大小正常、 分裂速度也正常且在胚胎 分級(jí)上是屬于一級(jí)或二級(jí)的優(yōu)良胚胎。 受術(shù)婦女年齡越大， 胚胎不正 常的機(jī)會(huì)也越大。（2）包圍卵子的透明帶，在卵子受精前和胚胎孵化著床前是用來保護(hù)卵子和胚胎。如果胚胎在體外培養(yǎng)過久，透明帶會(huì)變厚及變硬；年 紀(jì)大的婦女所排出的

8、卵子其透明帶也較厚。 透明帶太厚或太硬有可能 會(huì)引起胚胎著床失敗。（3）體外培養(yǎng)環(huán)境不好，包括培養(yǎng)液不良、溫度不當(dāng)或操作技術(shù)欠 佳，都可能損害胚胎，引起胚胎著床失敗。 （三）其它引起植入胚胎著床失敗的原因：有些研究（ Barnhart 2002；Kuivasaari 2005）報(bào)告指出，子宮 內(nèi)膜異位癥尤其是重度子宮內(nèi)膜異位癥會(huì)引起卵巢對(duì)排卵藥物的反 應(yīng)變差，胚胎的品質(zhì)、胚胎的著床和懷孕率也都會(huì)下降。但也有些研 究指出，雖然重度子宮內(nèi)膜異位癥患者對(duì)排卵藥物反應(yīng)較差， 但胚胎 品質(zhì)及懷孕率不會(huì)下降。要厘清這觀點(diǎn)須大型前瞻性雙盲研究測(cè)試。 輸卵管水腫會(huì)影響植入胚胎著床不易是不爭(zhēng)的事實(shí)。 它的影響是

9、因輸 卵管水腫內(nèi)的液體偏堿性， 含有對(duì)胚胎著床有害的細(xì)胞素、 前列腺素 及其它炎性物質(zhì)， 并且因輸卵管水腫的異體會(huì)倒流入子宮腔也會(huì)造成 胚胎不能與子宮腔內(nèi)膜接合 . 排卵（催卵）藥物是否對(duì)子宮內(nèi)膜或胚 胎品質(zhì)有影響， 目前未有定論。 目前沒有證據(jù)顯示尿液制的排卵藥物 和基因合成的排卵藥物有優(yōu)劣的差別對(duì)做試管嬰兒助孕的夫婦在術(shù) 前須仔細(xì)評(píng)估何種治療可以增加懷孕的機(jī)會(huì)。 或是在一次試管嬰兒助 孕失敗后， 努力找出可能導(dǎo)致胚胎著床失敗的原因， 并在術(shù)前加以治 療，使不孕夫婦在下次做試管嬰兒助孕時(shí)增加懷孕的機(jī)會(huì)。（一） 改善子宮內(nèi)膜，增加子宮內(nèi)膜對(duì)胚胎的接受性：（1）利用子宮內(nèi)視鏡檢查子宮腔，找出是否

10、有子宮腔粘連、子宮內(nèi)膜息肉、子宮腔肌瘤或其它異常，然后加以處理治療。有一項(xiàng)研究指 出（ Demirol and Gurgan, 2004 ），做子宮內(nèi)視鏡檢查發(fā)現(xiàn)子宮腔異 常然后加以處理，再進(jìn)行試管嬰兒的療程，懷孕率可以由21.6%提升至 32.5%。（2）子宮肌瘤是否須切除。子宮肌瘤占生育年齡婦女的20% 50%，是女性最常見的良性腫瘤。不孕婦女有510%可發(fā)現(xiàn)子宮肌瘤，大部分的子宮肌瘤不會(huì)影響懷孕或造成不孕， 因子宮肌瘤引起的不孕大概 只占 12.4%左 右。但如果子宮肌瘤長(zhǎng)在子宮內(nèi)（稱粘膜下肌瘤）， 或長(zhǎng)在子宮壁層（稱子宮壁層肌瘤）并且非常接近子宮腔（近子宮腔 一公分內(nèi)），或子宮壁層肌瘤

11、造成子宮形狀 改變，則須開刀將肌瘤 切除。若子宮肌瘤長(zhǎng)在子宮壁層， 但位在遠(yuǎn)離子宮腔的地方或是長(zhǎng)在 漿膜下（稱漿膜下肌瘤），則不需開刀切除。（3）對(duì)子宮內(nèi)膜薄的治療：子宮內(nèi)膜的厚度和試管嬰兒懷孕率成正 比關(guān)系。子宮內(nèi)膜厚度越厚，懷孕率越高。對(duì)子宮內(nèi)膜薄有些醫(yī)生建 議 使 用 口 服 低 劑 量 的 阿 司 匹 林 （ Aspirin ） 或 陰 道 塞 威 爾 剛 （ Sildenafil ）來增加子宮的血液循環(huán)，使子宮內(nèi)膜增厚。如果在胚 胎植入時(shí)， 雖然已使用大劑量的雌激素， 子宮內(nèi)膜還是沒有辦法達(dá)到 7mm則可考慮將胚胎暫時(shí)冷凍保存，然后合并使用高劑量的維他命 E （天 1000 國(guó)際單位

12、）及 trentai （ Pentoxifylline ）（一天 800mg 三個(gè)月至六個(gè)月來改善子宮內(nèi)膜厚度， 待子宮內(nèi)膜厚度轉(zhuǎn)厚之后， 再 將胚胎解凍植入子宮（ Ledee-Bataille,2002 ）。4）刺激子宮內(nèi)膜可增加胚胎著床的機(jī)會(huì)。 Friedler （ 1 993, Lancet） 報(bào)告，子宮內(nèi)膜受傷或是受刺激會(huì)使子宮內(nèi)膜產(chǎn)生假性蛻膜性反應(yīng) （ Pseudo-decidual reaction ） 可增加胚胎著床的機(jī)會(huì)。子宮內(nèi)視 鏡檢查、子宮內(nèi)膜切片或搔刮、 三合一抗生素和雌激素治療都可以達(dá) 到此一效果。 筆者較喜歡用子宮內(nèi)視鏡來刺激子宮內(nèi)膜， 因?yàn)樽訉m內(nèi) 視鏡檢查除了可用來

13、刺激子宮內(nèi)膜外， 同時(shí)可以檢查子宮腔內(nèi)有無粘 連、息肉、肌瘤、構(gòu)造不正?；虬l(fā)炎，一并加以治療。還有做過子宮 內(nèi)視鏡之后， 會(huì)使胚胎植入管容易進(jìn)入子宮腔內(nèi)， 如此也有利胚胎著 床。（5）免疫療法：免疫療法包括靜脈注射免疫球蛋白、合并使用腎上 腺皮質(zhì)類固醇及阿司匹林，或合并使用阿司匹林及肝素（ Heparin ）， 但他們的療效尚未有定論。（二）從改善植入的胚胎著手：（1） 胚胎植入前的胚胎切片檢查：著床失敗的胚胎有很大部份是 由于胚胎本身染色體異常引起， 雖然這些胚胎在植入前外觀及生長(zhǎng)速 度都正常。 如果在植出前取出胚胎中的一個(gè)或兩個(gè)細(xì)胞做檢查， 然后 只植入正常的胚胎會(huì)增加胚胎著床率。 但是有

14、的研究指出胚胎植入前 切片篩檢并不會(huì)增加試管嬰兒助孕的懷孕率， 只是可厘清胚胎重復(fù)著 床失敗的原因。輔助孵化素對(duì)增加胚胎著床的功效，尚未明確。有的 研究報(bào)告持正面的看法，有的報(bào)告持負(fù)面的看法。 2004 年歐洲很多 不孕癥中心聯(lián)合作一個(gè)大型的研究： 利用雷射在胚胎帶打洞是否會(huì)增 加胚胎著床率，但結(jié)果是否定的。3）分裂前受精卵輸卵管植入：施行受精卵輸卵管植入的理由是早 期胚胎是在輸卵管生長(zhǎng)至第四天， 受精后第四天 （大約分裂至 16 個(gè)細(xì) 胞）時(shí) 進(jìn)入子宮腔。 然后在第六天至第七天著床。 如果讓早期胚胎在 輸卵管生長(zhǎng)更合手生理原則，并且也可避免困難的陰道子宮頸式植 入，造成子宮內(nèi)膜傷害。在早期的

15、研 究報(bào)告指出這種方法可增加懷 孕率，但稍后更大型的研究指出這種植入法并不會(huì)增加懷孕率。 并且 受精卵經(jīng)輸卵管植入須全身麻醉并腹腔鏡手術(shù)，這都會(huì)增加病人的 危險(xiǎn)及費(fèi)用，現(xiàn)在已經(jīng)不采用。（ 4）共同培養(yǎng) （Coculture） ： 將不孕患者自已身體其它部位的細(xì)胞， 像子宮內(nèi)膜細(xì)胞或?yàn)V泡的顆粒層細(xì)胞和胚胎放在一起共同培養(yǎng)， 它的 理由是子宮的內(nèi)膜細(xì)胞或?yàn)V泡顆粒層細(xì)胞會(huì)分泌有用的生長(zhǎng)激素、 抗 氧化劑及其它有用的化學(xué)物質(zhì)來幫助胚胎的生長(zhǎng)。 目前最有前景的是 胚胎和自已的子宮內(nèi)膜細(xì)胞共同培養(yǎng)。自體細(xì)胞共同培養(yǎng)技術(shù)困難， 全世界只有少數(shù) 幾家大型的不孕癥中心有這樣的研究和服務(wù)。 （5）囊胚期植入：取卵

16、后第 6 天（受精后第 5 天的受精卵）已經(jīng)發(fā)育 成囊胚，此時(shí)將它植回子宮稱為囊胚期植入。 正常自然懷孕的情形是 精卵在輸卵管受精，然后在輸卵管游走發(fā)育，在第 4 天（ 精卵受精之 后第 4天）才進(jìn)入子宮，所以在體外受精的胚胎在第 5 天由體外移回 子宮內(nèi)是合乎生理要求。囊胚期胚胎的發(fā)育是由胚胎本身的 DNA錄制 的蛋白質(zhì)來控制，但精卵受精后到 8 個(gè)細(xì)胞的胚胎 （ 受精后前三天的 胚胎），它的發(fā)育是由卵子的DNA預(yù)先錄制的蛋白質(zhì)來控制，所以囊 胚期時(shí)的胚胎好壞較能反應(yīng)出胚胎本身的本質(zhì)， 在這時(shí)期較能選出真 正好的胚胎植入。 有二個(gè)大型的隨機(jī)取樣研究發(fā)現(xiàn)， 曾經(jīng)做試管嬰兒 助孕采用受精后第 2

17、 天或第 3 天植入失敗的個(gè)案， 如果改由囊胚期植 入可增加懷孕的機(jī)會(huì)。（ 6） 卵子細(xì)胞質(zhì)轉(zhuǎn)移：年齡較大的婦女卵子因老化品質(zhì)較差，懷孕 的機(jī)會(huì)較低。年齡大的婦女卵子品質(zhì)較差一部份原因是卵子的粒線體 長(zhǎng)時(shí)間受氧化自由基的攻擊， 粒線體基因會(huì)產(chǎn)生突變， 粒線體產(chǎn)生突 變后功能會(huì)變差。 粒線體是細(xì)胞電力能量供應(yīng)中心， 當(dāng)粒線體功能變 差，很多細(xì)胞活動(dòng)便沒有辦法進(jìn)行或出現(xiàn)差錯(cuò)，所以造成胚胎 發(fā)育 變差活性變低、 不易著床。 所以有人嘗試從年輕患者卵子內(nèi)的細(xì)胞質(zhì) （ 內(nèi)含有較多正常的粒線體 ） ，抽出部份注入年齡較大的婦女的卵子 （ 品質(zhì)較差 ） ，以圖改善品質(zhì)差的卵子。 目前文獻(xiàn)報(bào)告經(jīng)由這種方法生

18、出的孩子差不多 30 人。從一個(gè)卵子移出的細(xì)胞質(zhì)注射到另一個(gè)卵子 的細(xì)胞質(zhì)內(nèi)，其粒線體可以遺傳存在好幾個(gè)世代。這樣生出的小孩， 在基因遺傳上等于有二個(gè)母親，在倫理上有爭(zhēng)議 （ 這種方法目前在美 國(guó)也禁止 ） ，這種方法是否真能改善卵子的品質(zhì)仍有爭(zhēng)議。（7） 改善胚胎植入的方法： 胚胎植入順暢與否影響試管嬰兒助孕是 否成功甚巨。 胚胎植入是試管嬰兒助孕的最后一個(gè)步驟， 即便有很好 的胚胎，但是植入時(shí)出問題，例如 造成子宮內(nèi)膜受傷出血或是根本 沒有辦法放到子宮腔內(nèi)，都會(huì)讓植入之前而做的辛勞努力功虧一簣。 最容易造成植入時(shí)出問題的是因子宮和子宮頸兩者所形成的角度得 陡翹或子宮頸構(gòu)造異常， 以致胚胎植

19、入管沒有辦法進(jìn)入子宮腔內(nèi)， 或 是強(qiáng)行將植入管推進(jìn)子宮， 造成子宮內(nèi)膜受傷出血， 這些都會(huì)造成胚 胎著床失敗。為解決這種困境最常用最理想的方法是在做試管嬰兒助孕前一個(gè)月做子宮內(nèi)視鏡檢查。 做子宮內(nèi)視鏡檢查除了可檢查子宮腔 是否有息肉、肌瘤、粘連或其它構(gòu)造異常外 ( 如果有問題可同時(shí)治 ) ， 也可同時(shí)擴(kuò)張子宮頸， 使下次要做胚胎植入時(shí)胚胎植入管容易進(jìn)入子 宮腔內(nèi)，并同時(shí)刺激子宮內(nèi)膜增加胚胎著床的機(jī)會(huì)。 還有在腹部超音 波導(dǎo)引下做胚胎植入也可增加胚胎著床的機(jī)會(huì)， 根據(jù)很多研究報(bào)告指 出，在超音波監(jiān)視下， 將胚胎放在子宮腔的中間或下方部位比放在高 部位著床率高。(8)其它可增加試管嬰兒懷孕率的方法

20、：(a) 治療子宮內(nèi)膜異位癥：不孕癥醫(yī)生沙力 (Surrey)2002 年研 究報(bào)告指出， 對(duì)于子宮內(nèi)膜異位癥患者， 若能在做試管嬰兒之前用促 性腺激素釋放荷爾蒙的同類劑(GnRH類似劑)治療3至6個(gè)月可增加 懷孕率。最近有 3 個(gè)雙盲隨機(jī)取樣研究共同基因發(fā)現(xiàn)， 如果子宮內(nèi)膜 異位癥患者在做試管嬰兒之前用 Gn RH類似劑治劑一段時(shí)間可增加4 倍的懷孕率 (Sallam, 2006)。大部份的研究報(bào)告都指出在做試管嬰兒 之前切除巧克力囊腫是沒有助益的。輕微的子宮異位癥 (指第 1 和第 2 度，子宮內(nèi)膜尚未侵犯到卵巢內(nèi)層造成巧克力囊腫時(shí)稱之 ) 患者做 試管嬰兒失敗后， 是否需要做腹腔鏡電燒治

21、療子宮內(nèi)膜異位病灶則尚 未有定論。(b) Dan azol治療：Dan azol是治療子宮內(nèi)膜異位癥的老藥，因 它可抑制免疫反應(yīng)， 所以有人用它提升試管嬰兒的懷孕率。 有一個(gè)前 瞻性雙盲研究 (Tei, 2003) 發(fā)現(xiàn)用 Danazol 治療可提升懷孕率，從 19.5%提升至40% Dan azol可增加子宮內(nèi)膜分泌 a v p 3,幫助胚胎 著床。 Danazol 是一種合成的雄性素，為一種口服的子宮內(nèi)膜異位癥 治療劑。長(zhǎng)期服用會(huì)產(chǎn)生男性化現(xiàn)象， 如長(zhǎng)面皰、青春痘、 體重增加、 油性皮膚、聲音變粗等副作用。(c) 輸卵管水腫的患者在做試管嬰兒前將水腫的輸卵管切除，或是 在輸卵管接近子宮處結(jié)扎， 使輸卵管內(nèi)的積水不會(huì) 倒流至子宮腔。 有人研究報(bào)告如此可增加二倍的懷孕率。 輸卵管積水倒流至子宮腔會(huì) 沖走胚胎，且此積水對(duì)胚胎有毒性，這些都不利胚胎著床。如果有輸 卵管水腫的病人初次做試管嬰兒失敗，下次再做時(shí)一定要將 水腫的 輸卵管切除或是在輸卵管接