漢防己甲素注射液在腫瘤、矽肺、肝炎等臨床治療中使用指南

1、漢防己甲素注射液說明 漢防己甲素是從中草藥粉防己的根塊中提取的雙芐基喹啉類生物堿，是一種天然非選擇性鈣通道阻滯 劑， 主要作用于鈣離子通道，影響鈣離子的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)以及在細(xì)胞內(nèi)的分布利用。 研究發(fā)現(xiàn)漢防己甲素 具有 降血壓、 消炎、鎮(zhèn)痛、抗纖維化、抗癌和逆轉(zhuǎn)耐藥等多種藥理作用， 臨床上用于治療腫瘤、矽肺、關(guān)節(jié)炎、高血壓等疾病。 此外，漢防己甲素在保護(hù)肝細(xì)胞、抗肝纖維化、降低 門靜脈高壓及防治門脈高壓等方面具有良好治療效果。【成份】本品主要成份為漢防己甲素，為防己科植物粉防己（石蟾蜍）Stcphania TctrandraSmoorc 的根中提取得到的一種生物堿?！舅幚矶纠怼?. 藥理抗腫瘤藥及鎮(zhèn)痛

2、藥。 本品能提高實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的痛閥， 具有明顯的鎮(zhèn)痛作用。 本品可使大鼠 甲醛性足腫脹和關(guān)節(jié)腫脹有抑制作用。 可使大鼠急性炎癥血管通透性降低， 減少嗜中性白細(xì) 胞游出。其機(jī)理與抑制炎癥前列腺素E 的合成或釋放有關(guān)。本品可使大鼠實(shí)驗(yàn)性硅肺模型肺內(nèi)蘇丹 IV 及 PAS陽性物明顯減少和消失，肺泡間隔蛋 白多糖熒光強(qiáng)度減弱，矽結(jié)節(jié)中心填充物減少。本品 還能通過抑制腫瘤耐藥細(xì)胞表面 P- 糖蛋白的過度表達(dá)功能， 增加化療藥 物在腫瘤細(xì)胞內(nèi)的積聚，增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物的敏感性。2. 毒理本品最小致死量：蟾蜍前淋巴囊注射時(shí)為 1000mg/ 1200 mg/；小鼠腹 腔注射時(shí)為 700mg/ 800 mg/

3、 ；家兔注射時(shí)為 40mg/ 42 mg/ 。漢防己 甲素可引起小鼠精子畸形率及微核率增高，對(duì)姐妹染色單體交換頻率影響不大。 【抗腫瘤的臨床研究】1、直接抗腫瘤作用田暉等采用 MTT法測(cè)得漢防己甲素對(duì)人乳腺癌耐阿霉素細(xì)胞株MCF-7 Adr和人口腔上皮癌耐長(zhǎng)春新堿株 KBv200及其敏感株均有程度不等的細(xì)胞毒作用，對(duì)耐藥株的IC50較對(duì)應(yīng)的敏感株IC 50分別高 2 4和19倍。何琪揚(yáng)等采用合盼蘭計(jì)數(shù)法發(fā)現(xiàn)漢防己甲素對(duì)敏感急性白血 病細(xì)胞株 HL-60和抗三尖杉酯堿的 HL-60細(xì)胞均有生長(zhǎng)抑制作用， 對(duì)抗性細(xì)胞的抑制作用強(qiáng)于 敏感 HL-60，表明抗藥性細(xì)胞對(duì)漢防己甲素沒有交叉抗性。徐和平等

4、發(fā)現(xiàn)漢防己甲素在 1 40g· mL-1之間對(duì)視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤 HXO-Rb44細(xì)胞有明顯 抑制作用， 清除藥物后抑制作用逐漸消失， 腫瘤細(xì)胞重新恢復(fù)增殖能力， 推測(cè)漢防己甲素干 擾DNA合成、抑制細(xì)胞分裂，對(duì)已完成 DNA合成的細(xì)胞無影響。采用 3H-TdR, 3H-尿苷和 3H-亮氨 酸摻入法觀察到 40mg·L-1 漢防己甲素可使白血病 L7712、肉瘤 S180細(xì)胞 DNA和 RNA合成抑制 80 以上，對(duì)蛋白質(zhì)合成抑制較弱。 去除漢防己甲素后， 腫瘤細(xì)胞 DNA合成速率仍繼續(xù)下降， 表明 DNA復(fù)制模板受損。Dong Y等觀察到 HL-60 細(xì)胞經(jīng) 24mol

5、83;L-1 漢防己甲素處理 12h后可見細(xì)胞縮小， 核碎裂， 凋亡小體形成等典型的凋亡形態(tài)改變， DNA凝膠電泳見梯形條帶。此外 , 人白血病 U937細(xì)胞、 人惡性淋巴瘤 BM13674細(xì)胞、人神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞 U138MG經(jīng)漢防己甲素處理后也觀察到典型的 凋亡特征性改變。提示漢防己甲素可通過誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡而抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)。2、放療增敏作用高令山等臨床應(yīng)用漢防己甲素合并小劑量放射冶療肺癌97例，其中 60例 (61.9%) 病灶有不同程度縮小，縮小大于 1/2 者31例。療效優(yōu)于單純小劑量放療組和單純中藥治療組，提示 漢防己甲素具有放療增敏作用。劉楠采用羥基磷灰石離心法觀察到 25、45

6、、60 mol·L-1 漢防己甲素不影響有氧或缺氧 條件下射線照射后白血病 L7712細(xì)胞DNA單鏈產(chǎn)量， 但可明顯抑制其重接。 各劑量點(diǎn)上漢防己 甲素在照射前或后使用對(duì)腫瘤細(xì)胞 DNA合成的影響無顯著性差異。徐和平等測(cè)定視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤 HXO-Rb44細(xì)胞的生長(zhǎng)曲線發(fā)現(xiàn)放射與漢防己甲素合用對(duì) 腫瘤細(xì)胞的抑制作用優(yōu)于單純放射組和單純漢防己甲素處理組， 放射前后給藥， 二者無明顯 區(qū)別。 0.1 g· mL-1低劑量時(shí)對(duì)腫瘤細(xì)胞無直接抑制作用，但可明顯增加放射線對(duì)腫瘤細(xì)胞 的殺傷作用， 放射生存曲線變陡 ( 平均致死劑量減少 ) 。隨藥物濃度增加， 平均致死量逐漸降 低，但曲

7、線肩區(qū)變化不明顯， 說明漢防己甲素主要通過抑制放射線引起的潛在致死性損傷的 修復(fù)而起放射增敏作用。Chang KH等觀察到 5.0mg· mL-1 和 7.5mg· mL-1 漢防己甲素明顯增加放療對(duì)人神經(jīng)膠質(zhì)瘤 U138MG細(xì)胞的生長(zhǎng)抑制作用，單用漢防己甲素或與放療合用后細(xì)胞的DNA凝膠電泳均可見梯形條帶。提示漢防己甲素誘導(dǎo)凋亡的作用在放療增敏方面也有一定的影響。3、減毒作用阿霉素使人體內(nèi) SOD活性降低和脂質(zhì)過氧化物水平增加 , 被認(rèn)為是阿霉素導(dǎo)致心肌損害 的原因之一。李福全等采用阿霉素?fù)p害大鼠心肌模型，給予漢防己甲素 10 mg·kg-1 ·d-1

8、 × 3 次，血清肌酸激酶活性較單用阿霉素組明顯降低，與維生素 E組近似， 心肌和全血 SOD活性提高，丙二醛含量降低 (P<0.05) 。提示漢防己甲素可減輕阿霉素引起的心肌損害。金洪等以平陽霉素氣管內(nèi)一次性給藥復(fù)制小白鼠肺間質(zhì)纖維化模型 觀察到經(jīng)漢防己甲 素每次 50mg·kg -1 ，每周 3次連用 4周治療的小鼠肺重 / 體重比值明顯減小 (P<0.01) ，肺表面 結(jié)節(jié)少，質(zhì)軟，光鏡下肺內(nèi)細(xì)胞浸潤(rùn)度輕，膠原纖維明顯減少，測(cè)定 SOD活力增強(qiáng)，血管緊 張素轉(zhuǎn)換酶和羥脯氨酸含量下降， 早期用藥的效果優(yōu)于晚期。 在博來霉素給藥的小鼠肺間質(zhì) 纖維化模型中也觀察

9、到漢防己甲素的上述作用。 表明漢防己甲素可以減輕平陽霉素和博來霉 素所致肺纖維化形成前的肺泡炎癥反應(yīng)， 加速氧自由基清除， 避免肺內(nèi)功能細(xì)胞受損而導(dǎo)致 各種致纖維化因子釋放 , 從而起到減輕毒性反應(yīng)的作用。Chen YJ等發(fā)現(xiàn)低劑量漢防己甲素 (2mg· mL-1) 可以在體外預(yù)防單次高劑量照射 (10Gy) 對(duì) 正常人單核細(xì)胞的損害且保護(hù)作用與漢防己甲素的劑量成正相關(guān)， 同時(shí)降低過氧化物釋放和 吞噬細(xì)胞的活性而抑制照射引起的炎癥反應(yīng)。動(dòng)物試驗(yàn)證實(shí)經(jīng)漢防己甲素治療后的 Sprague-Dawley 鼠急性放射性皮炎的嚴(yán)重程度明顯減輕， 治療效果優(yōu)于凡士林， 組織學(xué)檢查 提示漢防己甲素

10、通過抗炎作用減輕急性放射反應(yīng)， 表明漢防己甲素通過抑制炎癥反應(yīng)而對(duì)放 射損害起保護(hù)作用。4、逆轉(zhuǎn)耐藥性多藥耐藥性 (MDR)是腫瘤化療的一大障礙，其機(jī)制較為復(fù)雜，目前認(rèn)為主要與耐藥細(xì)胞 內(nèi)多藥耐藥基因 (mdr) 擴(kuò)增，過度表達(dá) P-糖蛋白 (P-gp) 有關(guān)。P-gp 為能量依賴性藥泵 ,能將多 種抗腫瘤藥泵出細(xì)胞外 , 使細(xì)胞內(nèi)藥物積累減少， 不能有效殺傷腫瘤細(xì)胞， 從而產(chǎn)生 MDR。耐 三尖杉酯堿 (Har) 的HL-60細(xì)胞為多藥耐藥株 ,過度表達(dá) mdr基因和 P-糖蛋白，對(duì)阿霉素、 柔紅 霉素、長(zhǎng)春新堿等藥物有交叉耐藥。何琪揚(yáng)等觀察到無細(xì)胞毒作用的漢防己甲素0.5mg·L

11、-1。明顯增強(qiáng)阿霉素對(duì)抗 har 的 HL-60細(xì)胞的生長(zhǎng)抑制作用，并使克隆形成率從單用阿霉素的60%降至0.2%；存活率從 87%降至 5%，但不增加阿霉素對(duì)敏感的 HL-60細(xì)胞的毒性。熒光法進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)漢防己甲素增加耐藥細(xì)胞內(nèi) 阿霉素的積聚。此外還發(fā)現(xiàn)耐三尖杉酯堿的 HL-60細(xì)胞改變?nèi)峒t霉素在胞內(nèi)分布、降低細(xì)胞 內(nèi)積聚， 2 mol· L-1 漢防己甲素處理細(xì)胞后使柔紅霉素在耐藥細(xì)胞內(nèi)積聚明顯增加。所積 聚的量接近敏感 hl-60 細(xì)胞，作用比 2mol· L-1 異搏定明顯。田暉等觀察到漢防己甲素明顯增加 MCF/Adr細(xì)胞對(duì)阿霉素和 KBv200對(duì)長(zhǎng)春新堿的敏感

12、性，且呈劑量依賴性，而不增加敏感株對(duì)阿霉素和長(zhǎng)春新堿的敏感性。10 mol·L-1 漢防己甲素使 MCF-7/Adr 細(xì)胞內(nèi)阿霉素積聚增加 5.1 倍(P<0.05) ，對(duì)敏感細(xì)胞影響不明顯。在保留了 MCF-7/Adr細(xì)胞的耐藥特性的裸鼠 MCF-7/Adr 實(shí)體瘤模型上， 體內(nèi)單用漢防己甲素對(duì)該實(shí)體瘤 有一定的抑制作用 (25.8%) ，單用阿霉素?zé)o抑制作用 (4.4%), 二者聯(lián)用則明顯抑制腫瘤生長(zhǎng) (54.9% P<0.05) 。值得一提的是漢防己甲素對(duì)小鼠的 LD50為28Omg·kg-1，而漢防己甲素產(chǎn)生 體內(nèi)逆轉(zhuǎn)效應(yīng)的單次劑量 (20mg·

13、;kg-1)僅為該藥 LD50的1/14 ，顯示出該藥是一種有較好的臨床 應(yīng)用前景的耐藥逆轉(zhuǎn)劑。許文林等選取終濃度為 10-8 、10-6、10-4。Mol· L-1漢防己甲素對(duì) 30例急性白血病患者進(jìn) 行體外藥敏試驗(yàn)， 結(jié)果顯示隨著濃度升高， 漢防己甲素逐漸增加柔紅霉素或長(zhǎng)春新堿對(duì)白血 病細(xì)胞的殺傷作用， 且對(duì)急性淋巴細(xì)胞白血病、 急性非淋巴細(xì)胞白血病、 急性未分化白血病 均有效。 10-6mol·L-1漢防己甲素對(duì)敏感組和耐藥組的促殺傷率分別為7.85%± 4.86%和 29.96%±10.20% (P<0.001) ，漢防己甲素對(duì)正常骨髓細(xì)胞

14、的促殺傷作用明顯低于異搏定，表明漢防 己甲素可以替代異搏定成為安全的逆轉(zhuǎn)劑。對(duì)正規(guī)化療2個(gè)療程以上無效的急性非淋巴細(xì)胞性白血病 (2例)和多發(fā)性骨髓瘤 (2例) 在原方案基礎(chǔ)上每天加服漢防己甲素240mg，共6-7 d ， 2側(cè)獲得完全緩解， 1 例臨床癥狀及體征明顯減輕，血象及生化指標(biāo)明顯改善，患 者均未出現(xiàn)心、 肝、腎毒性反應(yīng)。 其中3例采用 APAAP法檢測(cè)腫瘤細(xì)胞 P-gp的表達(dá)陽性率分別 為38.0 、26.5 、11.0 ，以漢防己甲素處理 3小時(shí)后陽性率下降至 4.0 、2.0 、4.O且 著色程度明顯減低， 表明漢防己甲素逆轉(zhuǎn)白血病細(xì)胞的機(jī)制可能是作用于P-gp ，使其外排泵功

15、能失活從而提高細(xì)胞內(nèi)藥物濃度。Choi SU等發(fā)現(xiàn)3.0mmol·L-1 漢防己甲素和 10 mmol·L-1VER使泰素對(duì) HCT15細(xì)胞(P-gp 陽 性)的IC50降低3100倍和410倍；使阿霉素對(duì)其的 IC50降低 36和18.2倍。同時(shí)發(fā)現(xiàn)漢防己甲素和 異博定不影響泰素和阿霉素對(duì) SK-OV-3細(xì)胞(P-gp 陰性)的細(xì)胞毒作用。 另一方面， 漢防己甲 素和異博定均增加已知的 P-gp 底物羅丹明 l23 在HCT15細(xì)胞的積聚率， 經(jīng)新鮮介質(zhì)排出 2小時(shí) 后，仍使羅丹明 123的殘余率較對(duì)照組增加 5倍和2.6 倍，而對(duì) SK-OV-3細(xì)胞的羅丹明 123積聚

16、 率和殘余率均無影響。 因此認(rèn)為， 漢防己甲素通過調(diào)節(jié) P-糖蛋白增加多藥耐藥相關(guān)藥物的細(xì) 胞毒作用。漢防己甲素體外顯著的逆轉(zhuǎn) MDR作用與其增加細(xì)胞內(nèi)藥物積累作用并不完全平行，因此 不能完全用阻斷 P-gp 將藥物泵出機(jī)制來解釋其逆轉(zhuǎn) MDR的作用，可能還存在其他的機(jī)制。新 近認(rèn)為 MDR與細(xì)胞某些基因表達(dá)異常產(chǎn)生的凋亡抗性有關(guān)。符立梧等采用流式細(xì)胞儀觀察到 阿霉素培養(yǎng) 24小時(shí)可誘導(dǎo) 74.6 敏感細(xì)胞株 MCF-7凋亡，而只引起 14.3 的 MCF-7 Adr細(xì)胞 凋亡；合用阿霉素和漢防己甲素能顯著使MCF-7Adr細(xì)胞的凋亡增至 47.0 ，較單用阿霉素明顯提高 (P<0.01

17、) ；對(duì)MCF-7的凋亡作用較單用阿霉素?zé)o明顯差異(P>O.05) 。加入漢防己甲素對(duì)耐藥和敏感細(xì)胞株的 bcl 一 2蛋白表達(dá)水平均未見明顯影響。 提示漢防己甲素能逆轉(zhuǎn)耐 藥細(xì)胞對(duì)阿霉素的凋亡抗性，其機(jī)制可能與 bcl 一 2蛋白表達(dá)無關(guān)。【臨床應(yīng)用】一、抗腫瘤漢防己甲素注射液抗腫瘤作用表現(xiàn)在誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡、逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞多藥耐藥，增加 放射線的敏感性，對(duì)正常組織的防輻射保護(hù)。血管增生等方面。漢防己甲素注射液可明顯提高多柔吡星及高三尖杉酯堿(HHT)對(duì)耐藥細(xì)胞 (K562 AO2，K562HHT)的毒性作用， IC50值分別下降 15.8 及19.1 倍；而漢防己甲素 K562S敏感細(xì)

18、胞無明 顯影響。推測(cè)漢防己甲素可能是通過抑制耐藥腫瘤細(xì)胞膜上P2170糖蛋白的功能而起作用。漢防己甲素注射液能顯著提高細(xì)胞內(nèi)化療藥物濃度，達(dá)到耐藥逆轉(zhuǎn)的作用，這一作用在 耐藥細(xì)胞中尤為明顯。許文林等對(duì)多種化療方案治療無效多藥耐藥(MDR)的 22例急性白血病(AL)和多發(fā)性骨髓瘤 (MM)患者，采用自身對(duì)照的方法， 運(yùn)用TTD逆轉(zhuǎn)其 MDR，采用自身對(duì)照的 方式，正規(guī)治療 急性非淋巴細(xì)胞自血病 (ANLL)1O例，用HA(三尖杉酯堿加阿糖胞苷 ) 或DA(柔 紅霉素加阿糖胞苷 ) 方案；急性淋巴細(xì)胞白血病 (ALL)8 例，用 DVP(柔紅霉素，長(zhǎng)春新堿加潑 尼松)方案；急性雜合細(xì)胞白血病 (

19、HAL)1例，用 DAvP(柔紅霉素，阿糖胞苷。長(zhǎng)春新堿加潑 尼松)方案；淋巴瘤細(xì)胞白血病 1例， MM(IgG型)2例，采用 DVP方案， MM采用 VMD長(zhǎng)( 春新堿， 米托蒽醌加氟美松 )方案 2 個(gè)療程以上無效后，采用原方案加用漢防己甲素，化療前、后 3d(或化療后 4d,化療開始為 0d) ，對(duì)22例患者的耐藥逆轉(zhuǎn)進(jìn)行了觀察。 22例患者逆轉(zhuǎn)治療 l 2個(gè)療程，除 3例外，其他患者，臨床表現(xiàn)均有所改善，頭昏、全身乏力、心悸、呼吸急促等 貧血癥狀及骨痛、肝脾腫大、胸骨壓痛等腫瘤細(xì)胞浸潤(rùn)癥狀明顯減輕 , 皮膚瘀點(diǎn)瘀斑等出血 征象明顯減少，所有患者均取得血象好轉(zhuǎn)，2例 MM患者血 IgG值

20、明顯下降， 17例患者 （ANLL8例，ALL 7例， MM2 例）治療后骨髓中腫瘤細(xì)胞數(shù)有所下降，其中8例（ANLL5例， ALL2例， MM1例） 取得完全緩解 （CR），R率為36.4 ，有效率為 77.3 ，17例取得好轉(zhuǎn)，其中 8例取得完全 緩解，完全緩解率達(dá) 36.4 ，說明臨床耐藥逆轉(zhuǎn)有效， 療效明顯優(yōu)于異搏定等。 本研究中 TTD 劑量為 240mg/d，用藥過程中 ,3 例曾出現(xiàn)一過性的束支傳導(dǎo)阻滯，其余患者未發(fā)現(xiàn)心悸、胸 悶、呼吸困難等癥狀， 反復(fù)進(jìn)行心電圖和心功能檢查未見傳導(dǎo)阻滯及心功能不全等異常表現(xiàn)， 亦無明顯的消化道反應(yīng)及肝腎功能損害。在Xu WL等的多中心研究中，

21、38例粒細(xì)胞白血病患者使用了漢防己甲素, 同時(shí)使用多柔吡星，鬼臼乙叉苷，阿糖胞苷。 36例患者出現(xiàn)細(xì)胞凋亡， 16例患者完全恢復(fù)或轉(zhuǎn)入慢性期， 9 例部分恢復(fù) ,13 例失敗 , 結(jié)果表明漢防己甲素臨床耐藥逆轉(zhuǎn)有效。二、免疫系統(tǒng)疾病的臨床應(yīng)用 漢防己甲素注射液能夠抑制 T淋巴細(xì)胞、嗜中性白細(xì)胞及單核巨噬細(xì)胞的增殖和激活， 從而達(dá)到調(diào)節(jié)免疫機(jī)能、 抑制炎癥反應(yīng)的作用。 漢防己甲素屬于調(diào)節(jié)病情藥， 與其他調(diào)節(jié)病 情藥的免疫調(diào)節(jié)機(jī)制不同，它與調(diào)節(jié)病情藥。如： FK506，環(huán)孢菌素有協(xié)同作用；同時(shí)，漢2+ 防己甲素通過鈣離子拮抗作用降低中性粒細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度，降低 Ca2+ -CaM 活性，一方面 抑

22、制 PLA2活性，影響花生四烯酸的釋放，減少前列腺素、白三烯、血栓素、PAF等炎癥介質(zhì)釋放， 另一方面可升高 cAMP，減少溶酶體酶的釋放和氧自由基生成而發(fā)揮抗炎作用。沈霞飛等觀察漢防己甲素注射液和川芎嗪 （tmp） 注射液對(duì) 37例結(jié)締組織病 （CTD）合并肺動(dòng)脈高壓 （PAH）的影響， 采用開放隨機(jī)對(duì)照方法， 將37例CTD合并 PAH患者隨機(jī)分為 4組：A組（一般治療 組）9 例； B組（一般治療 +漢防己甲素注射液 ）9例； C組（一般治療 +TMP）10例； D組（一般治療 + 漢防己甲素注射液 +TMP）9例。一般治療包括口服利尿劑、 洋地黃制劑、 抗凝劑和氧療； 觀察 項(xiàng)目包括治

23、療前和治療后 1個(gè)月末、 3個(gè)月末的運(yùn)動(dòng)耐量 （6min 步行距離 ） ， PAH的心功能分級(jí) （NYHA），肺動(dòng)脈壓力測(cè)試 （多普勒測(cè)定 ） 。漢防己甲素注射液 150mg/d 靜脈滴注， 每個(gè)月中應(yīng) 用15d，連續(xù) 3個(gè)月。 TMP，注射液 200mg d靜脈滴注，每個(gè)月應(yīng)用 15d，連續(xù) 3個(gè)月。研究結(jié) 果顯示。 CTD合并 PAH一般治療與一般治療單獨(dú)加用漢防己甲素注射液或TMP注射液比較療效無明顯提高；一般治療聯(lián)合應(yīng)用漢防己甲素注射液和TMP，對(duì)提高運(yùn)動(dòng)耐量和改善心功能有益。漢防己甲素也用于其他免疫系統(tǒng)疾病， 如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎。 漢防己甲素抗炎作用還可延伸 用于胸膜炎和腹膜炎等炎癥性疾

24、病。此外， 漢防己甲素的抗纖維化作用有助于器官移植后的慢性排斥反應(yīng)， 漢防己甲素應(yīng)用 于器官移植方面， 還處在研究中。 但根據(jù)漢防己甲素的藥理和免疫學(xué)研究， 在器官移植方面 還是有廣闊的應(yīng)用前景的。三、消化系統(tǒng)的臨床應(yīng)用漢防己甲素注射液在保護(hù)肝細(xì)胞、 抗肝纖維化、 降低門靜脈高壓及防治門脈高壓方面都 有一定作用。漢防己甲素能通過阻斷 Ca2+ 內(nèi)流、清除自由基起到保護(hù)肝細(xì)胞作用；能阻滯肝 纖維隔內(nèi)的肌成纖維細(xì)胞膜上的鈣通道， 松弛肌成纖維細(xì)胞， 從而降低門靜脈壓力， 控制出 血。劉忠鑫的臨床觀察，將 86例EGVB患者分為兩組，生長(zhǎng)抑素組 43例，先用生長(zhǎng)抑素 （ 施他 寧） 靜脈注射 250

25、 g，再以250 g.h -1的速度持續(xù)靜脈滴注 3d；垂體葉素聯(lián)合漢防己甲素組 （ 聯(lián) 合組 ）43 例，首劑以垂體后葉素 5U加入10葡萄糖液 40mL中緩慢靜脈推注。繼之以垂體后葉 素03U· min-1持續(xù)靜脈滴注，同時(shí)，漢防己甲素總量為120 180mg· d-1 ，加入生理鹽水中持續(xù)靜脈滴注，用藥 3d。觀察兩組的止血成功率、再出血率、平均止血時(shí)間。比較兩種藥物 的治療成本。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，漢防己甲素在治療EGVB，在止血成功率、再出血發(fā)生率及平均止血時(shí)間等方面與生長(zhǎng)抑素組比較， 差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P>0.O5) ，療效肯定； 成本計(jì)算明顯 低于生長(zhǎng)抑素組

26、， 不失為一種理想的治療方法。 李定國等的臨床研究顯示， 肝硬化患者使用 漢防己甲素 3個(gè)月后,靜脈色氨酸耐量實(shí)驗(yàn)明顯改善； 618個(gè)月后，血清P P、HA含量顯著 下降； 肝、腎功能不同程度得以改善； 組織學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)治療前后患者肝組織炎性細(xì)胞浸潤(rùn)明 顯減輕或消失，膠原纖維沉積減輕， I 、型膠原含量顯著下降。療效明顯優(yōu)于肝泰樂治療 組。臨床研究毒明漢防己甲素能夠顯著減低肝硬化患者，門靜脈壓力，減少門靜脈血流量， 減低食道曲張靜脈的壓力； 連續(xù)用藥患者 2年內(nèi)無再次出血率達(dá) 87.6 ，療效顯著優(yōu)于安慰 劑。此外，漢防己甲素可以防治門脈高壓性胃病，保護(hù)胰島細(xì)胞的作用。有報(bào)道 , 漢防己甲 素注

27、射液對(duì)應(yīng)激性胃潰瘍及急性胰腺炎亦具有明顯防治作用， 其作用機(jī)制可能與漢防己甲素 注射液的鈣拮抗作用有關(guān)。四、矽肺的臨床應(yīng)用 漢防己甲素注射液能使小血管擴(kuò)張。 使遭受矽肺病變損害而管腔變窄的肺部小血管或已 經(jīng)封閉的小血管， 以及大面積受破壞的血管床恢復(fù)血液循環(huán)。 局部組織得到良好的血液灌注。 同時(shí)加速了病變周圍所形成的非特異性炎性滲出物和新形成的脂蛋白顆粒以及病變中崩解 的膠原吸收。 漢防己甲素還能阻止前膠原和葡萄糖胺聚糖向細(xì)胞外分泌， 降低了矽肺病變中 膠原和葡萄糖胺聚糖的含量， 使組成矽肺結(jié)節(jié)的成分減少。 徐士雅等的在臨床治療中， 使用 漢防己甲素，六味地黃丸聯(lián)合治療矽肺病。矽肺患者咳嗽，咳

28、痰，胸痛，呼吸困難臨床癥狀 明顯改善， 特別是對(duì)咳嗽， 咳痰有顯著治療作用， 感冒和支氣管肺部感染頻率下降 52.94 。 除了漢防己甲素的抗炎， 抗氧化和免疫調(diào)節(jié)作用外， 它還有抗過敏效應(yīng)， 對(duì)肺血管和氣 道的平滑肌的收縮有抑制作用，由于非選擇性的鈣通道阻滯而產(chǎn)生的抗血小板聚集作用提 示，對(duì)哮喘，肺動(dòng)脈高壓和慢性阻塞性肺病有治療作用。五、心血管系統(tǒng)的臨床應(yīng)用51 高血壓 由于漢防己甲素的鈣離子拮抗作用而擴(kuò)張阻力血管而產(chǎn)生降壓作用， 并能極 顯著降低高血壓患者血內(nèi)脂質(zhì)過氧化物 (LPO)、血栓素 (TXB2) 水平。極顯著升高 SOD、前列環(huán) 素6-keto-PGFla) 水平，降低 TXB2

29、 6一keto-PGFla 比值。 DongHY等的實(shí)驗(yàn)研究中， 50例病 例給予單次劑量 02g的漢防己甲素， 30分鐘后血壓出現(xiàn)下降， 最大降幅發(fā)生在服藥后 4小時(shí)， 降壓作用可持續(xù) 8小時(shí)；03-0 6g·d 用藥4周。 84的患者出現(xiàn)血壓下降，與硝苯地平效 果沒有差異。 此研究結(jié)果顯示漢防己甲素主要用于治療早期輕度高血壓。 亦可用于重癥高血 壓及高血壓危象， 漢防己甲素在降壓時(shí)不伴明顯的心率加快， 對(duì)心排血量的影響不明顯或有 所增加。5 2 心律失常 DaiGZ 等的單盲實(shí)驗(yàn)研究中。 32例陣發(fā)性室上性心動(dòng)過速的患者靜脈給予 漢防己甲素 0.12-0.21g 。治療組與安慰劑

30、 ( 生理鹽水 )組心室率恢復(fù)的成功率分別為 83.9 和 3.1 ，漢防己甲素與維拉帕米 (85) 的效果相當(dāng)， 心電圖變化與維拉帕米相似。 在4例預(yù)激 綜合癥的病例中。 1例被安慰劑逆轉(zhuǎn)， 3例被漢防己甲素逆轉(zhuǎn)， 其余對(duì)漢防己甲素沒有反應(yīng)的 病例大多疾患器質(zhì)性心臟病。 由此看出， 漢防己甲素可以成為治療陣發(fā)性室上性心動(dòng)過速的 另一種方法。 有研究表明， 漢防己甲素不僅有鈣離子拮抗的作用， 而且與 M受體有相互作用， 這同樣可以解釋對(duì)心血管的治療作用。5.3 肺動(dòng)脈高壓 戈升榮等以慢性阻塞性肺疾病繼發(fā)性肺動(dòng)脈高壓患者為對(duì)象， 觀察漢防己 甲素降低肺動(dòng)脈高壓的近期療效。結(jié)果表明，肺動(dòng)脈平均壓 (m PA P)和收縮壓(sPA P) 均顯著下降，右室能和動(dòng)脈血?dú)饷黠@改善，對(duì)體動(dòng)脈平均壓(m SA P)和心率無不良影響。漢防己甲素主要通過抑制肺小動(dòng)脈膠原纖維的增生和抑制缺氧引起的肺血管增厚和肌化, 使肺小動(dòng)脈管腔狹窄明顯減輕，