無菌配制系統(tǒng)所存的問題及其保障措施

1、 Gongyi yu Zhuangbei工藝與裝備無菌配制系統(tǒng)所存的問題及其保障措施申志峰（湖南千山制藥機械股份有限公司，湖南長沙410081）摘要：從分析無菌配制工序的污染來源入手，探討了其系統(tǒng)所存的問題，闡述了無菌配制系統(tǒng)的保障措施，并概要地介紹了無菌配制系統(tǒng)的確認和驗證以及配制工藝的選擇。關鍵詞：無菌配制系統(tǒng)；無菌工藝；保障措施；污染0引言藥液的配制就是按工藝規(guī)程要求把各活性成分、輔料以及溶解成分進行配制，并按順序進行混合，制成批配制溶液，以待下一步的灌裝。配制可以包括固體活性成分的溶解，或者簡單的液體混合，還可以包括更為復雜的操作，例如乳化或者脂質(zhì)體的形成1。無菌藥品是指法定藥品標準中

2、列有無菌檢查項目的制劑和原料藥，包括無菌制劑和無菌原料藥2。無菌藥品從字面上理解首先應該是無菌的，其次應該符合藥品安全、有效、均一、穩(wěn)定的特性，在生產(chǎn)過程中應最大限度降低微生物、各種微粒和熱原的污染。無菌藥品按生產(chǎn)工藝可分為2類：采用最終滅菌工藝的為最終滅菌產(chǎn)品；部分或全部工序采用無菌生產(chǎn)工藝的為非最終滅菌產(chǎn)品2。無菌藥品中的滴眼劑、小容量注射劑、大容量注射劑、凍干粉針劑在生產(chǎn)過程中都需要經(jīng)過配制工序，在配制工序的稱量投料過程，原輔料會暴露在操作環(huán)境中，可以說配制工序是無菌藥品過程質(zhì)量控制的關鍵，它是直接決定無菌藥品質(zhì)量尤其是非最終滅菌產(chǎn)品質(zhì)量的關鍵工序之一。1配制工序的污染來源在配制工序中，

3、原輔料會有一段時間暴露在生產(chǎn)操作環(huán)境中，它是引發(fā)微生物污染和細菌內(nèi)毒素污染風險相對較大的環(huán)節(jié)。無菌藥品在配制工序可能會受到的污染來源有下列幾種：物料帶來的污染、人員操作帶來的污染、配制工藝設計不合理帶來的污染和配制系統(tǒng)帶來的污染等。原輔料一般儲存在非潔凈的倉儲區(qū)，由于物流程序設計不合理，在轉(zhuǎn)移過程中可能將污染物帶入潔凈區(qū)而引起污染，或者原輔料包裝的破損會直接導致原輔料污染。未對原輔料的微生物和細菌內(nèi)毒素建立控制標準和方法，這些沒有經(jīng)過微生物和細菌內(nèi)毒素含量檢驗的原輔料，其質(zhì)量無疑處于不可控制狀態(tài)，使用這些原輔料將極大地增加無菌藥品生產(chǎn)的質(zhì)量風險。在無菌工藝中使用非無菌的原輔料生產(chǎn)非最終滅菌產(chǎn)品

4、，這些不純正的原輔料直接帶入大量的雜質(zhì)、不溶性顆粒、微生物和細菌內(nèi)毒素，降低了無菌工藝的可靠性，導致產(chǎn)品質(zhì)量很難得到保障。稱量用的工器具沒有進行滅菌處理，在原輔料接觸過程中給原輔料接種上細菌，增加藥液除菌過濾前的微生物負荷，間接提高了產(chǎn)品的細菌內(nèi)毒素含量。人員是無菌藥品生產(chǎn)中主要的污染源，有統(tǒng)計顯示無菌藥品生產(chǎn)過程超過70%的污染來源于人3。在藥液配制過程，一方面，通過人員對操作環(huán)境的污染間接影響產(chǎn)品帶菌量；另一方面，在某些生產(chǎn)操作中，操作人員與原輔料或藥液可能相互接觸，從而直接污染產(chǎn)品。目前，液體無菌制劑配制工藝有濃配-稀配兩步法和一步法2種1。由于使用的原料含有大量雜質(zhì)，采用27 工藝與裝

5、備Gongyi yu Zhuangbei濃配-稀配兩步法一般會在濃配工序加入活性炭以吸附分子量較大的雜質(zhì)?；钚蕴磕芪诫s質(zhì)也能引起污染，一是活性炭中的可溶性雜質(zhì)進入藥液后無法祛除，污染藥液；二是活性炭顆粒極細，容易飛入污染潔凈區(qū)和凈化空調(diào)系統(tǒng)，引起整個生產(chǎn)系統(tǒng)的污染。加入的活性炭需在濃配工序進行循環(huán)脫碳，循環(huán)脫碳管線不易清洗和消毒，容易引起污染和交叉污染。在無菌工藝生產(chǎn)中采用濃配-稀配兩步法生產(chǎn)非最終滅菌產(chǎn)品具有較大的質(zhì)量風險。頂中央通常為注射用水的入口，以方便清洗時注射用水噴灑均勻，但是如果使用上攪拌裝置，攪拌軸會遮擋一部分噴灑出來的注射用水，在罐壁形成一塊注射用水無法到達的扇面（圖1），導

6、致這部分罐壁無法清洗，這不符合在線清洗的要求，而且濺出的水流也會影響周圍水流的沖擊力。采用上攪拌裝置，配制間需增加高度以方便上攪拌裝置發(fā)生故障時維修，因為上攪拌裝置維修可能需要將攪拌軸拆卸出來，這就需要配制間有足夠高的空間能夠取出攪拌軸，這樣會增加系統(tǒng)長期運行的費用，并且房間高度太高也不方便清潔和潔凈環(huán)境的控制。在無菌工藝中，配制系統(tǒng)直接決定了每一批產(chǎn)品的質(zhì)量。由配制系統(tǒng)自身帶來的污染主要有：配制罐上傳動部件的磨損落下的不溶性微粒、潤滑和密封油脂的泄漏或滲出物4、系統(tǒng)在線清洗不徹底的殘留物、在線滅菌不徹底遺留的微生物、系統(tǒng)滅菌后發(fā)生倒灌引起的污染等。扇面區(qū)域攪拌軸噴淋球2常見配制系統(tǒng)所存的問題

7、配制系統(tǒng)一般由不同功能的罐體、攪拌系統(tǒng)、控制閥門、儀表、工藝管線、過濾器、計量系統(tǒng)等組成，它是無菌生產(chǎn)工藝的起點，直接決定著藥液的質(zhì)量和產(chǎn)品的安全，有時也是引起污染和交叉污染的主要途徑。在無菌生產(chǎn)工藝中，配制系統(tǒng)如果在攪拌裝置、計量方式、藥液輸送方式、過濾器使用等方面的使用方式不科學，常常容易引起污染和交叉污染，導致系統(tǒng)潛在風險增加。圖1上攪拌裝置不能清洗區(qū)域示意藥液配制過程需要按工藝規(guī)程，在不同的工藝步驟對藥液進行準確計量，傳統(tǒng)的配制系統(tǒng)通常采用液位計的方式計量。液位計有玻璃管液位計和新型電磁感應式液位計，通過液面的高低判斷罐內(nèi)藥液的容積，它計量精確度不高，通常與藥液有直接接觸，對制造材料也

8、有較高的要求，而這點在藥廠通常會被忽略。玻璃管液位計安裝在罐體外面，與配液罐形成連通器以方便觀察罐內(nèi)液面的變化，但是液位計內(nèi)壁無法噴淋，即在配液罐使用完成后，玻璃管液位計無法進行在線清洗。新型電磁感應式液位計安裝在配液罐內(nèi)部，但是清洗時也會形成無法清洗的扇面。隨著制藥工藝和設備的改進，在無菌工藝設備上應避免使用液位計。攪拌裝置起到將原輔料在分散介質(zhì)中進行分散混合的作用，目前配制系統(tǒng)常見的方式為上攪拌。上攪拌裝置通過軸將攪拌槳和傳動電機連接起來，軸與罐體連接采用機械密封，密封機構(gòu)通常填充石墨作為潤滑劑。機械密封在長期使用過程中由于熱脹冷縮會出現(xiàn)密封不嚴的現(xiàn)象，導致潤滑劑滲出污染藥液，增加藥品質(zhì)量

9、風險，而且這個過程很難通過肉眼觀察到。上攪拌裝置的傳動軸通常是偏心安裝的，因為罐28 由于工藝需要，配制完畢混合均勻的藥液需要輸送到下一工序或轉(zhuǎn)移到無菌容器儲存，通常我們會用泵作為藥液輸送的動力。采用泵輸送藥液，泵前端為正壓，泵后端為負壓，泵后管線泄漏會將環(huán)境中的空氣吸入污染藥液。如果流量前后不一致，還需增加回流管線來平衡輸入和輸出的量，例如把藥液輸送給灌裝機。系統(tǒng)使用完畢回流管線需要循環(huán)沖洗，不能夠形成淋洗4效果，會影響系統(tǒng)在線清洗的效果。采用泵輸送藥液，由離心泵結(jié)構(gòu)和工作原理可知，藥液輸送殘留量較大，而且在滅菌后泵體會殘留較多的水，影響產(chǎn)品的質(zhì)量。由于回流管線將藥液輸送管線上的過濾器前后聯(lián)

10、通，導致系統(tǒng)沒有明確的無菌界限。如果生產(chǎn)人員操作不當，葉輪可能會發(fā)生氣蝕現(xiàn)象，而侵蝕下來的金屬微粒進入藥液，將這樣的系統(tǒng)用于無菌藥品生產(chǎn)會引起很高的產(chǎn)品質(zhì)量風險。3無菌配制系統(tǒng)的保障措施采用無菌生產(chǎn)工藝生產(chǎn)非最終滅菌產(chǎn)品，在生產(chǎn)全過程都應防止各種污染的發(fā)生，配制工序決定了一批產(chǎn)品的初始質(zhì)量特性，沒有一套先進的無菌配制系統(tǒng)就難以保證藥液的質(zhì)量和產(chǎn)品的安全。無菌配制系統(tǒng)必須具備在線清洗和在線滅菌功能，以保證系統(tǒng)清洗和滅菌效果的重現(xiàn)性，它在設計、安裝和零部件的使用上應盡量消除系統(tǒng)內(nèi)的各種殘留，降低系統(tǒng)使用的污染風險。無菌配制系統(tǒng)的攪拌裝置應選擇下置磁力攪拌器。下置磁力攪拌器通過磁力傳動，安裝有攪拌電

11、機和攪拌槳的罐底板與罐壁采用焊接的方式連接，攪拌電機和磁力攪拌槳完全隔離，沒有潤滑劑滲漏的風險，也不用擔心因熱脹冷縮而引起滅菌蒸汽泄漏的問題。由于下置磁力攪拌器安裝在配液罐的底部，清洗時不會因為攪拌軸阻擋噴淋的注射用水而影響罐壁的沖洗，形成無法清洗的扇面區(qū)域。攪拌槳一般采用鏤空設計，Gongyi yu Zhuangbei工藝與裝備無死角方便系統(tǒng)的清潔，如圖2所示。采用下置磁力攪拌器應選擇耐高溫的攪拌器，尤其是攪拌器的陰陽軸承應能承受高溫（135 以上），以適應在線滅菌和工藝加熱的要求，陰陽軸承材質(zhì)應為化學惰性，無溶出物，不催化藥品分解，同時應該經(jīng)過驗證確保其在運行過程中不產(chǎn)生脫落物。圖2磁力攪

12、拌器內(nèi)部液流示意圖計量方式無菌配制系統(tǒng)的計量方式應首選稱重模塊在線稱量的方式。稱重模塊安裝在配液罐的支腿上，不會對藥液產(chǎn)生任何影響，也不影響配液罐的清洗和滅菌。稱重模塊能夠迅速反應罐內(nèi)重量的變化，計量準確可靠，可以有效地防止漏液跑料事故的發(fā)生，完全避免了使用液位計的諸多缺陷。但是，由于傳統(tǒng)工藝中，配制工序都是按體積計算的，使用稱重模塊計量需要對生產(chǎn)工藝進行相應變更，以適應硬件的需要。無菌配制系統(tǒng)應采用無菌壓縮氣體作為藥液輸送的動力來源，這樣可以有效避免因使用泵作為藥液輸送動力時系統(tǒng)內(nèi)藥液的殘留，解決系統(tǒng)清洗滅菌不徹底和回流管線無法滅菌等一系列問題。采用無菌壓縮氣體作為藥液輸送動力，藥液在系統(tǒng)內(nèi)

13、密閉正壓運行，產(chǎn)品不會因系統(tǒng)密封等問題受到污染，最大限度地降低質(zhì)量風險和生產(chǎn)成本。無菌壓縮氣體應該是無菌、無油、無水、無塵的，但目前還沒有一個統(tǒng)一且嚴格 的無29 工藝與裝備Gongyi yu Zhuangbei菌壓縮氣體標準，只能參考GB /T 132772008 壓縮氣體和ISO 85732001壓縮氣體制定相應的企業(yè)標準和檢測方法。準。設計確認是用戶與系統(tǒng)的供應商協(xié)商確定無菌配制系統(tǒng)的設計符合用戶需求標準。無菌配制系統(tǒng)的安裝確認包括：收集查驗無菌配制系統(tǒng)相關技術(shù)文件并歸檔；檢查施工人員資質(zhì)和相關設備設施并形成文件記錄；檢查無菌配制系統(tǒng)各部件的安裝施工；關鍵部件的材質(zhì)材料確認和表面光潔度確

14、認；壓力測試、管線清洗和鈍化確認等活動。無菌配制系統(tǒng)的運行確認包括按照批準的運行確認方案確認系統(tǒng)各項運行參數(shù)符合要求。無菌配制系統(tǒng)的性能確定，即結(jié)合配制系統(tǒng)清潔效果驗證、滅菌效果驗證、培養(yǎng)基灌裝模擬試驗和生產(chǎn)工藝驗證檢查配制系統(tǒng)的各項性能。無菌配制系統(tǒng)對閥門的選型和安裝、工藝管線的布局、施工和安裝、在線滅菌溫度監(jiān)測點的設置等都有特殊的要求。例如，公用介質(zhì)分配閥門應優(yōu)先使用T 型閥（圖3），以最大限度地降低盲管長度。圖3T 型閥內(nèi)部結(jié)構(gòu)示意圖驗證無菌配制系統(tǒng)的驗證包括配制系統(tǒng)清潔效果驗證、滅菌效果驗證、培養(yǎng)基灌裝模擬試驗和生產(chǎn)工藝驗證。通常用無菌生產(chǎn)工藝生產(chǎn)非最終滅菌產(chǎn)品，藥液配制過濾后需要保存

15、在無菌儲罐內(nèi)無菌存放一段時間直至產(chǎn)品灌裝完畢，企業(yè)應該驗證產(chǎn)品的最長無菌存放時間。國際制藥無菌配制系統(tǒng)上采取的所有措施，其最終的目的都是為了最大限度地降低系統(tǒng)的殘留和使用的質(zhì)量風險，確?；颊叩挠盟幇踩?無菌配制系統(tǒng)的確認和驗證確認和驗證是制藥企業(yè)基本的質(zhì)量活動，并且已工程組織（ISPE ）在制藥工程基準指南系列無菌生產(chǎn)設施中指出，在某些情況下，有必要將除菌過濾后的料液保存在貯罐里，保持無菌狀態(tài)，然后從貯罐為灌裝機供料。如果產(chǎn)品以這樣的方式儲存，應當驗證產(chǎn)品在最長的儲存時間內(nèi)仍保持無菌7?？傊?，無菌配制系統(tǒng)的確認和驗證是藥品生產(chǎn)企業(yè)驗證體系的一部分，它也沒有一個嚴格的劃分，確認和驗證的范圍和程

16、度應根據(jù)風險評估的結(jié)果確認7。經(jīng)成為法規(guī)要求。確認與驗證的范圍和定義有所不同：確認主要針對設備、人員和供應商，而驗證則是將經(jīng)過確認的人員、設備、物料、軟件、程序等整合在一起，證明整個工藝或方法能夠達到既定目的5。無菌配制系統(tǒng)的確認和驗證也應符合這一要求。用戶需求標準（簡稱URS ）在驗證中處于最為基礎5配制工藝的選擇目前國內(nèi)無菌藥品生產(chǎn)配制工藝有濃配-稀配兩的地位，也是進行其他驗證的準繩6，無菌配制系統(tǒng)的URS 編寫應結(jié)合公司生產(chǎn)工藝的要求、國家相關行業(yè)標準法規(guī)要求、公用設備設施的要求、公司對系統(tǒng)安裝施工、文件、服務和培訓等的要求提出具體而詳細的標30步法和一步配制法2種工藝。采用濃配-稀配兩

17、步法工藝通常是由于使用的原輔料不純，原輔料中夾帶不 溶 性微粒、熱原、微生物，這些雜質(zhì)在制劑工廠很難通過有效的手段除去，目前企業(yè)普遍只是簡單地在濃配過程中添加活性炭對溶液中的內(nèi)毒素進行吸附，而且活性炭的吸附效果也沒有經(jīng)過驗證。配制過程中添加活性炭通過循環(huán)脫碳去除，活性炭可以吸附分子量較大的雜質(zhì)，如細菌內(nèi)毒素，但是活性炭中的可溶性雜質(zhì)進入藥液后不易除去，還會污染潔凈區(qū)和凈化空調(diào)系統(tǒng)1，引起污染和交叉污染。目前，工業(yè)發(fā)達國家已普遍淘汰了加活性炭濃配-過濾-稀配的傳統(tǒng)工藝，而采用不加活性炭的一步配制工藝。一步配制法避免了傳統(tǒng)工藝的風險1。采用一步配制法的前提是有穩(wěn)定可靠的無菌原料供應。藥品生產(chǎn)質(zhì)量管

18、理規(guī)范（2010年修訂）附錄1：無菌藥品第52條指出，應當盡可能減少物料的微生物污染程度。必要時，物料的質(zhì)量標準中應當包括微生物限度、細菌內(nèi)毒素或熱原檢查項目2。采用無菌工藝生產(chǎn)非最終滅菌產(chǎn)品，應制定嚴格的原輔料的微生物限度、細菌內(nèi)毒素控制指標，以降低生產(chǎn)過程的微生物和細菌內(nèi)毒素的荷載，降低產(chǎn)品質(zhì)量風險，目前普遍采用的100 CFU/g 的微生物控制指標是不可接受的。綜上所述，在無菌工藝中使用無菌配制系統(tǒng)生產(chǎn)非最終滅菌產(chǎn)品應該采用一步配制工藝，這樣更有利于產(chǎn)品的質(zhì)量控制。6結(jié)語基于質(zhì)量源于設計的理念，在無菌藥品生產(chǎn)的開始就采用先進的工藝和設備，是無菌工藝成功的關鍵和產(chǎn)品質(zhì)量的有力保障。很多企業(yè)往往因重視終端灌裝設備忽略配制系統(tǒng)而導致無菌工藝失敗，例如采用先進的吹、