無菌包裝封口過程確認(rèn)檢查要點(diǎn)指南

1、無菌包裝封口過程確認(rèn)檢查要點(diǎn)指南（ 2013 版） 無菌包裝的封口過程直接影響到醫(yī)療器械的保護(hù)、無菌保持、無 菌打開和使用等諸多方面，是一個(gè)非常重要的特殊過程。本檢查要點(diǎn) 指南旨在幫助北京市醫(yī)療器械監(jiān)管人員增強(qiáng)對(duì)無菌包裝的封口過程的 認(rèn)知和把握，指導(dǎo)全市醫(yī)療器械監(jiān)管人員對(duì)無菌包裝封口過程控制水 平的監(jiān)督檢查工作。同時(shí)，為醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)在無菌包裝封口環(huán)節(jié) 的管理要求提供參考，規(guī)范無菌包裝封口過程確認(rèn)工作，保障無菌醫(yī) 療器械產(chǎn)品的質(zhì)量。當(dāng)國家相關(guān)法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)、檢查要求發(fā)生變化時(shí)，應(yīng)重新討論以確 保本指南持續(xù)符合要求。一、適用范圍本指南僅限于無菌包裝封口確認(rèn)的部分，并未包含無菌包裝材料 微生物屏障、

2、滅菌過程、標(biāo)簽適應(yīng)性、存儲(chǔ)和運(yùn)輸適應(yīng)性等相關(guān)的其 他驗(yàn)證內(nèi)容。本指南可作為北京市藥品監(jiān)督管理局組織、實(shí)施的醫(yī)療器械生 產(chǎn)企業(yè)許可證核發(fā)、變更、換證等現(xiàn)場(chǎng)檢查、醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管 理規(guī)范無菌醫(yī)療器械實(shí)施細(xì)則、醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范植入性醫(yī) 療器械實(shí)施細(xì)則檢查、醫(yī)療器械生產(chǎn)監(jiān)督檢查等各項(xiàng)涉及無菌包裝封 口環(huán)節(jié)檢查的參考資料。二、無菌包裝封口過程確認(rèn)無菌包裝封口過程確認(rèn)的目的是通過一系列試驗(yàn)和文件記錄，證實(shí)可以持續(xù)提供可被接受的無菌包裝封口過程進(jìn)行無菌包裝封口過程確認(rèn)，首先應(yīng)組建一個(gè)過程確認(rèn)小組以確 保過程確認(rèn)工作的進(jìn)行。確認(rèn)小組的成員一般來自研發(fā)、生產(chǎn)、質(zhì)量 控制、采購等部門的工作人員。確認(rèn)小組

3、應(yīng)制定過程確認(rèn)方案并按照 方案完成過程確認(rèn)工作。無菌包裝封口過程確認(rèn)的過程一般應(yīng)包括安裝確認(rèn)，運(yùn)行確認(rèn)和 性能確認(rèn)。（一）安裝確認(rèn)（ IQ ）安裝確認(rèn)用來證明設(shè)備已被正確安裝和計(jì)量，保證設(shè)備可以保持 關(guān)鍵過程受控。一般情況下，安裝確認(rèn)應(yīng)包含以下因素：1. 安裝條件，如工作電源等；設(shè)備在標(biāo)稱的設(shè)計(jì)參數(shù)下可正常運(yùn) 行，如加熱溫度、冷卻溫度、封口速度、壓力、預(yù)熱時(shí)間等；2. 無菌包裝封口過程所在潔凈室級(jí)別應(yīng)符合相關(guān)法規(guī)要求，且不 會(huì)對(duì)其他工序及潔凈室環(huán)境造成污染；3. 封口設(shè)備可按照設(shè)定參數(shù)運(yùn)行，如加熱溫度、冷卻溫度、封口 速度、壓力、預(yù)熱時(shí)間等；4. 若封口設(shè)備含有軟件，還應(yīng)對(duì)軟件進(jìn)行確認(rèn)；5.

4、封口設(shè)備及無菌包裝材料的隨機(jī)文件，例如圖紙，說明書等；6. 制定無菌包裝封口設(shè)備的維護(hù)程序、相關(guān)監(jiān)測(cè)設(shè)備（如溫度、壓力、時(shí)間等）的計(jì)量、校準(zhǔn)程序，確保過程參數(shù)指示儀受控；7. 制定具體的包裝封口設(shè)備操作規(guī)程；8. 操作人員的上崗培訓(xùn)，一般應(yīng)包括潔凈室相關(guān)管理制度、封口 操作等方面的內(nèi)容。（二）運(yùn)行確認(rèn)（ OQ ）運(yùn)行確認(rèn)（ OQ ）是獲取安裝后的設(shè)備按程序使用時(shí)是在預(yù)期確 定的限度內(nèi)的證據(jù)，并形成文件的過程。對(duì)過程運(yùn)行參數(shù)在上、下極 限參數(shù)范圍條件下進(jìn)行所有預(yù)期生產(chǎn)條件的挑戰(zhàn)性試驗(yàn)，建立操作參 數(shù)、最不利運(yùn)行狀態(tài)，證明在極限生產(chǎn)條件下仍然能夠確保穩(wěn)定的生 產(chǎn)滿足規(guī)定要求的無菌包裝。1. 一般應(yīng)

5、根據(jù)具體的無菌包裝材料和封口設(shè)備，識(shí)別關(guān)鍵過程參 數(shù)并確定各過程參數(shù)的特性曲線，如加熱溫度、冷卻溫度、壓力、封 口速度、預(yù)熱時(shí)間等；建議利用高一級(jí)精度的設(shè)備對(duì)以上參數(shù)的特性 曲線進(jìn)行確認(rèn)；2. 對(duì)于供應(yīng)商提供極限參數(shù)或根據(jù)經(jīng)驗(yàn)推知極限參數(shù)的，應(yīng)在過 程的極限參數(shù)及中心值（如：溫度上下限及中心值）三個(gè)條件下進(jìn)行 包裝的試生產(chǎn)；對(duì)于未知極限參數(shù)的，應(yīng)通過不同的過程參數(shù)組合試驗(yàn)（可以使 用正交法確定過程參數(shù)組合），直到找到適宜過程參數(shù)、可接受的上 限過程條件與下限過程條件。在過程的極限參數(shù)及中心值（如：溫度 上下限及中心值）三個(gè)條件下進(jìn)行包裝的試生產(chǎn)；每組過程參數(shù)一般應(yīng)至少試驗(yàn) 10 個(gè)；3. 可以

6、使用不包含器械的無菌包裝；4. 應(yīng)至少考慮無菌包裝滅菌前后完好性和密封兩方面的性能；5. 對(duì)于關(guān)鍵過程參數(shù)監(jiān)控的儀器、傳感器、顯示器等，應(yīng)制定校 準(zhǔn)并有周期性校準(zhǔn)計(jì)劃。（三）性能確認(rèn)（ PQ ）性能確認(rèn) （ PQ ）獲取安裝后并按運(yùn)行程序運(yùn)行過的設(shè)備持續(xù)按預(yù)先確定的參數(shù)運(yùn)行，從而生產(chǎn)出符合其技術(shù)規(guī)范的產(chǎn)品。性能確認(rèn)應(yīng) 證實(shí)該過程在規(guī)定的操作條件下能持續(xù)生產(chǎn)可接受的無菌包裝。1. 應(yīng)使用帶有實(shí)際產(chǎn)品或模擬替代物的醫(yī)療器械包裝；2. 應(yīng)至少考慮完好性、密封性等方面的要求（見附件1，對(duì)于本身具有透氣性的材料 （如特衛(wèi)強(qiáng) ）,不要求脹破 / 蠕變壓力試驗(yàn)），且應(yīng)在 滅菌前和滅菌后分別測(cè)試；3. 性能確

7、認(rèn)建議包含實(shí)際生產(chǎn)過程中可能遇到的各種情況， 例如： 設(shè)備的設(shè)置；模具的更換；設(shè)備的啟動(dòng)和重啟；電源中斷或變動(dòng)。（四）回顧性驗(yàn)證 對(duì)于已使用的無菌包裝封口過程，過程確認(rèn)也可以利用產(chǎn)品試驗(yàn) 數(shù)據(jù)、生產(chǎn)過程記錄、產(chǎn)品檢驗(yàn)記錄等歷史數(shù)據(jù)。這些數(shù)據(jù)應(yīng)完整， 且一般應(yīng)：1. 建議對(duì)至少 20 個(gè)連續(xù)批號(hào)的數(shù)據(jù)，進(jìn)行有效性的評(píng)價(jià)；2. 檢驗(yàn)方法經(jīng)過驗(yàn)證，檢驗(yàn)的結(jié)果可以用數(shù)值表示并可用于統(tǒng)計(jì) 分析；3. 批記錄應(yīng)符合規(guī)定的要求，記錄中有明確的過程條件；4. 有關(guān)的過程變量必須在上下限條件范圍，并處于控制狀態(tài)。如 包裝材料、生產(chǎn)過程的潔凈級(jí)別、微生物控制等；5. 中間控制檢查的結(jié)果；中間控制是否是過程檢驗(yàn)；6

8、. 生產(chǎn)過程中發(fā)生的各種偏差情況的說明；7. 每批成品檢驗(yàn)的結(jié)果。如果這些數(shù)據(jù)只是記錄合格或不合格或者未記錄必要的過程數(shù)據(jù)，那么這些數(shù)據(jù)不宜作為過程確認(rèn)的依據(jù)。（五）重新確認(rèn) 重新確認(rèn)是指一項(xiàng)生產(chǎn)過程、一個(gè)系統(tǒng)或設(shè)備或者一種原材料經(jīng) 過驗(yàn)證并在使用一個(gè)階段以后，為證實(shí)其驗(yàn)證狀態(tài)沒有發(fā)生漂移而進(jìn) 行的確認(rèn)。一般以下情況下應(yīng)重新確認(rèn)：1.生產(chǎn)一定周期后；2.醫(yī)療器械產(chǎn)品、滅菌方式、無菌包裝材料、封口過程、封口設(shè) 備發(fā)生改變。適當(dāng)時(shí)，可以進(jìn)行回顧性驗(yàn)證。根據(jù)重新確認(rèn)的情況不同，重新確認(rèn)可以不要求重復(fù)原始確認(rèn)的 所有內(nèi)容。如對(duì)于一臺(tái)新購買的設(shè)備，應(yīng)重新作安裝確認(rèn)，運(yùn)行確認(rèn) 和性能確認(rèn)均可以借鑒已有的數(shù)

9、據(jù)；對(duì)于無菌包裝材料發(fā)生變更的， 可以不再作安裝確認(rèn)，但應(yīng)重新進(jìn)行運(yùn)行確認(rèn)和性能確認(rèn)；對(duì)于一定 周期后進(jìn)行重新確認(rèn)的，可以不再作安裝確認(rèn)和運(yùn)行確認(rèn)，但應(yīng)重新 進(jìn)行性能確認(rèn)， 性能確認(rèn)達(dá)不到要求時(shí)應(yīng)重新做運(yùn)行確認(rèn)和性能確認(rèn)。三、應(yīng)形成的文件（一）經(jīng)批準(zhǔn)的驗(yàn)證方案，其中應(yīng)至少明確過程確認(rèn)工作組及其 人員分工、驗(yàn)證方案、驗(yàn)證實(shí)施計(jì)劃、可接受標(biāo)準(zhǔn)等；（二）驗(yàn)證過程中應(yīng)保留的記錄（含環(huán)境檢測(cè)的記錄）；（三）驗(yàn)證過程中要求獲取或保留的制度、說明書等；（四）經(jīng)批準(zhǔn)的驗(yàn)證報(bào)告， 其中應(yīng)至少明確最終確定的過程參數(shù)、重新確認(rèn)周期附件 1 無菌包裝封口性能測(cè)試項(xiàng)目 一、無菌包裝完好性的目力檢測(cè) 可參考的標(biāo)準(zhǔn)： GB

10、/T 19633-2005/ISO 11607:2003 最終滅菌醫(yī) 療器械的包裝。一般為目力檢測(cè)，無菌包裝外觀應(yīng)不存在下列缺陷 :（一）無菌屏障材料的不規(guī)整性，如開裂、裂縫、穿孔或破碎；（二）有外來物質(zhì)；（三）尺寸精度；（四）密封完好性 （開封或密封不完整 ）；（五）有濕氣、水分或水?。?對(duì)開啟后的包裝樣品，應(yīng)檢驗(yàn)下列缺陷：（一）外來物質(zhì)，特別是在器械部件上的外來物質(zhì)；（二）無菌屏障材料內(nèi)表面的不規(guī)整性，包括開裂、裂縫、穿孔 或破碎；（三）密封特性（不規(guī)則、不均一、不連續(xù)的密封）；（四）有不可接受的濕氣、水分或水印。二、密封性 應(yīng)用物理試驗(yàn)來證實(shí)密封的不滲透性、連續(xù)性和最小密封強(qiáng)度。（一）拉

11、伸密封強(qiáng)度試驗(yàn)可參考的標(biāo)準(zhǔn)： YY/T0681.2-2010 無菌醫(yī)療器械包裝試驗(yàn)方法 第 2 部分：軟性屏障材料的密封強(qiáng)度 , YY/T 0698.5-2009 最終滅菌醫(yī) 療器械包裝材料第 5 部分：透氣材料與塑料膜組成的可密封組合袋和 卷材 要求和試驗(yàn)方法 ）。該試驗(yàn)通過拉伸測(cè)試一段密封部分來測(cè)量包裝密封的強(qiáng)度。該法 不能用來測(cè)量接合處的連續(xù)性或其他密封性能，只能測(cè)量?jī)刹牧祥g密 封的撕開力。（二）脹破 / 蠕變壓力試驗(yàn)可參考的標(biāo)準(zhǔn)： YY/T 0681.3-2010 無菌醫(yī)療器械包裝試驗(yàn)方法 第 3 部分：無約束包裝抗內(nèi)壓破壞； YY/T 0681.9-2011 無菌醫(yī)療器 械包裝試驗(yàn)方

12、法 第 9 部分：約束板內(nèi)部氣壓法軟包裝密封脹破試驗(yàn)。最終包裝壓力試驗(yàn)是通過向整個(gè)包裝內(nèi)加壓至破裂點(diǎn)（脹破 ）或加壓至一已知的臨界值并保持一段時(shí)間（蠕變 ）來評(píng)價(jià)包裝的總體最小密封強(qiáng)度。注 :拉伸強(qiáng)度試驗(yàn)和脹破 / 蠕變?cè)囼?yàn)間并無相互關(guān)系，它們是兩個(gè) 獨(dú)立的試驗(yàn)，就包裝密封強(qiáng)度而言，兩項(xiàng)試驗(yàn)所得出的結(jié)果具有完全 不同的含義。（三）染色滲透試驗(yàn)可參考的標(biāo)準(zhǔn)： YY/T0698.4-2009 最終滅菌醫(yī)療器械包裝材料 第 4 部分：紙袋要求和試驗(yàn)方法。向包裝內(nèi)充人含有滲透染色劑的液體，觀察密封區(qū)域處是否有通附件 2 無菌包裝材料選擇應(yīng)考慮的因素醫(yī)療器械的無菌包裝直接接觸產(chǎn)品，是醫(yī)療器械產(chǎn)品的重要組

13、成部分，可對(duì)其進(jìn)行滅菌，可進(jìn)行無菌操作（如潔凈開啟），能提供可 接受的微生物阻隔性能，滅菌前后能對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行保護(hù)并且滅菌后能在 一定期限內(nèi)（標(biāo)注的有效期）維持系統(tǒng)內(nèi)部無菌環(huán)境。因此，無菌包 裝材料的選擇和封口過程直接影響到醫(yī)療器械的保護(hù)、滅菌效果、無 菌保持、無菌打開和使用等諸多方面。選擇何種無菌包裝材料時(shí)，一 般應(yīng)考慮以下幾個(gè)方面的因素：（一）包裝材料的物理、化學(xué)特性；（二）包裝材料的毒理學(xué)特性；（三）包裝材料的無菌醫(yī)療器械產(chǎn)品的適應(yīng)性；（四）包裝材料與滅菌方式的適應(yīng)性；（五）包裝材料與使用者使用時(shí)的要求 （如無菌開啟 ）相適應(yīng)性；（六）包裝材料的與標(biāo)簽系統(tǒng)的適應(yīng)性；（七）包裝材料的與運(yùn)輸、儲(chǔ)

14、存的適應(yīng)性；（八）無菌醫(yī)療器械產(chǎn)品的有效期。附件 3 術(shù)語和定義（一）醫(yī)療器械無菌包裝 防止微生物進(jìn)入并能使產(chǎn)品在使用地點(diǎn)無菌使用的最小包裝。(二) 性能鑒定( GB/T 19633-2005 ) 在對(duì)特定包裝材料進(jìn)行試驗(yàn)的基礎(chǔ)上，包裝滿足無菌包裝要求的 書面證據(jù)。(三) 鑒定( GB/T 19633-2005 ) 所有規(guī)定的設(shè)計(jì)和性能要求被滿足的書面證據(jù)。(四) 再確認(rèn)( GB/T 19633-2005 ) 對(duì)已確立的確認(rèn)進(jìn)行再確定的形成文件的程序。(五) 密封( GB/T 19633-2005 ) 包裝層間連接的結(jié)果。注 :密封可以采用諸如粘合劑或熱熔法。(六) 密封完好性( GB/T 1

15、9633-2005 ) 密封條件至少與包裝上的其他部分具有相同的微生物屏障。(七) 密封強(qiáng)度( GB/T 19633-2005 ) 密封的機(jī)械強(qiáng)度。(八) 確認(rèn)( GB/T 19633-2005 ) 通過獲取記錄和解釋所需的結(jié)果，來證明某個(gè)過程一貫?zāi)苌a(chǎn)出 符合預(yù)先確定規(guī)范的產(chǎn)品的形成文件的程序。(九) 微生物屏障( GB/T 19633-2005 ) 包裝系統(tǒng)在規(guī)定條件下，防止微生物進(jìn)入的特性。(十) 密封強(qiáng)度( GB/T 19633-2005 ) 密封的機(jī)械強(qiáng)度。(十一) 初包裝( GB/T 19633-2005 ) 封裝一件醫(yī)療器械、 形成微生物屏障的密封的或閉合的包裝系統(tǒng)（十二） 特性曲線表明儀器儀表輸出量穩(wěn)態(tài)值與一個(gè)