辛伐他汀對(duì)急性冠脈綜合征病人血清膽固醇、高敏C-反應(yīng)蛋白及預(yù)后的影響

1、辛伐他汀對(duì)急性冠脈綜合征病人血清膽固醇、高敏C-反應(yīng)蛋白及預(yù)后的影響【摘要】 目的 探討辛伐他汀對(duì)急性冠脈綜合征患者血清膽固醇、高敏C-反應(yīng)蛋白及預(yù)后的影響。方法 采用隨機(jī)對(duì)照方法，將140例急性冠脈綜合征病人分為辛伐他汀治療組（辛伐他汀20mg/d,n=71）和對(duì)照組（n=69），他汀組于發(fā)病2448h內(nèi)服用辛伐他汀，在發(fā)病8周時(shí)測(cè)血清hs-CRP、TC、LDL-C，研究終點(diǎn)為24個(gè)月。結(jié)果統(tǒng)計(jì)出主要終點(diǎn)事件（總死亡率）減少10.5%（P0.05），冠心病主要事件（冠心病死亡，非致死性心肌梗死或心臟驟停）減少16.43% （P0.001），冠狀動(dòng)脈搭橋手術(shù)或介入治療減少16.27%（P0.0

2、01）。結(jié)論急性冠脈綜合征患者早期服用他汀類(lèi)藥物可降低血清hs-CRP、TC、LDL-C，同時(shí)可減少遠(yuǎn)期終點(diǎn)事件、冠心病主要事件、及冠狀動(dòng)脈血管重建術(shù)的發(fā)生率。 【關(guān)鍵詞】 辛伐他汀；急性冠脈綜合征 血管內(nèi)皮功能失調(diào)，血清膽固醇升高、血清C-反應(yīng)蛋白升高是近年對(duì)急性冠脈綜合征的熱點(diǎn)研究。而他汀類(lèi)藥物對(duì)急性冠脈綜合征的治療意義確鑿。本實(shí)驗(yàn)從他汀類(lèi)藥物對(duì)血清膽固醇C-反應(yīng)蛋白及ACS預(yù)后等幾方面的影響，闡述了ACS治療新進(jìn)展。 1 資料與方法 11 一般資料 急性冠脈綜合征患者共144例，來(lái)自2002年5月2005年3月在我院循環(huán)內(nèi)科住院治療的患者。急性冠脈綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)按美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)（ACC）

3、、美國(guó)心臟病協(xié)會(huì)（AHA）制定的標(biāo)準(zhǔn)1。所有患者均有陣發(fā)性或持續(xù)性心前區(qū)疼痛，經(jīng)心電圖及肌酸激酶同工酶（CK-MB），肌鈣蛋白T，診斷為急性心肌梗死或不穩(wěn)定性心絞痛，其中急性心肌梗死54例，不穩(wěn)定性心絞痛90例，除外合并糖尿病、甲狀腺疾病、風(fēng)濕性疾病、嚴(yán)重肝腎疾病的患者。在144例急性冠脈綜合征患者中，3例出院后隨訪丟失，1例出現(xiàn)肌痛，停藥后退出研究。余140例完成本研究，辛伐他汀治療組71例，對(duì)照組69例。 兩組在年齡、性別、并發(fā)癥或合并癥，NYHA心功能分級(jí)，靜脈溶栓治療等差異無(wú)顯著性。見(jiàn)表1。 12 方法 治療及指標(biāo)測(cè)定方法：所有患者在觀察期間均接受急性冠脈綜合征的治療方案，給予腸溶阿司

4、匹林、低分子肝素、硝酸酯類(lèi)、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、受體阻滯劑，部分患者靜脈溶栓治療。不使用其他降脂類(lèi)藥、消炎藥及抗氧化藥物。兩組均在發(fā)病2448h內(nèi)及治療8周時(shí)，空腹靜脈抽血化驗(yàn)hs-CRP及TC、 LDL-C(hs-CRP試劑盒由美國(guó)PSL公司提供，血脂指標(biāo)經(jīng)過(guò)標(biāo)準(zhǔn)化檢驗(yàn)，采用日本olympus Au600全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定)。表1 辛伐他汀治療組和對(duì)照組患者一般情況比較辛伐他汀組在治療2448h抽血后開(kāi)始服用辛伐他汀（商品名稱同上，由德國(guó)墨沙東中國(guó)有限公司提供），20mg，每晚一次口服，對(duì)照組除不服用辛伐他汀其余治療相同。 13 統(tǒng)計(jì)與處理 數(shù)據(jù)用均數(shù)標(biāo)準(zhǔn)差（xs）表示，組間比較用t檢

5、驗(yàn)，各指標(biāo)間的相關(guān)性研究用直線相關(guān)分析，所有數(shù)據(jù)采用SPSS9.0版處理，以P0.05為統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異。 2 結(jié)果 21 急性冠脈綜合征患者在早期接受辛伐他汀口服后8周測(cè)定血hs-CRP、TG、LDL-c較治療前顯著下降（P0.050.001） 見(jiàn)表2。 22 治療24個(gè)月隨訪 辛伐他汀組主要終點(diǎn)事件（總死亡率）減少10.5%，P0.05；冠心病主要事件（冠心病死亡，非致死性心肌梗死或心臟驟停）減少 16.43%，P0.001；冠狀動(dòng)脈搭橋手術(shù)或介入手術(shù)治療減少16.72%，P0.001，差異有顯著性。見(jiàn)表3。 表2 治療前后血清學(xué)各項(xiàng)指標(biāo)的變化注：與對(duì)照組比較P0.05，P0.01，P0.0

6、01；結(jié)果顯示，他汀治療組治療8 周后，血清總膽固醇、低密度脂蛋白水平較對(duì)照組顯著下降（P0.001）表3 他汀治療組與對(duì)照組對(duì)冠脈綜合征預(yù)后的影響 3 討論 高膽固醇血癥是冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病最重要的危險(xiǎn)因素之一，積極降脂治療是預(yù)防冠心病發(fā)病的一項(xiàng)重要環(huán)節(jié)。目前認(rèn)為，血管內(nèi)皮在調(diào)節(jié)正常血管張力和預(yù)防血栓形成方面起重要作用。高膽固醇血癥患者的血管和微血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙明顯早于血管形態(tài)異常之前出現(xiàn)2，他汀類(lèi)藥物可改善因動(dòng)脈粥樣硬化等因素所致的血管內(nèi)皮功能失調(diào)，通過(guò)高膽固醇血癥兔模型證明。外周動(dòng)脈內(nèi)皮依賴性舒張功能損害是全身動(dòng)脈內(nèi)皮功能障礙的標(biāo)志3。這種早期內(nèi)皮依賴性舒張功能損害與以后形成的

7、動(dòng)脈粥樣硬化形態(tài)學(xué)異常有時(shí)間、空間上的相關(guān)性4。由此看來(lái)，高膽固醇血癥時(shí)，內(nèi)皮依賴性舒張功能損害出現(xiàn)是動(dòng)脈粥樣硬化的早期病變，又持續(xù)了動(dòng)脈粥樣硬化的全過(guò)程。Kaesemeyer4等研究證明，他汀類(lèi)藥物對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞可能有直接作用，可直接激活內(nèi)皮型NOS，引起內(nèi)皮細(xì)胞NO的迅速釋放，導(dǎo)致內(nèi)皮依賴性的血管舒張反應(yīng)。Laufs等5發(fā)現(xiàn)氧化低密度脂蛋白的時(shí)間依賴性模式降低內(nèi)皮細(xì)胞 NOS信使核糖核酸（mRNA）及蛋白水平，3羥基3甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑可完全阻止低密度脂蛋白對(duì)NOS的下調(diào)，從而促進(jìn)NO的釋放來(lái)改善血管內(nèi)皮功能。 本次研究證明辛伐他汀可明顯降低血清膽固醇及低密度脂蛋白，從而減輕了動(dòng)脈硬

8、化的發(fā)展進(jìn)程。 最近的研究表明，炎癥參與動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)病的每一個(gè)時(shí)期，從發(fā)生到發(fā)展，以至于最終動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂及血栓的形成6。臨床炎癥生物學(xué)標(biāo)志物的檢測(cè)，炎癥因子的增高用于預(yù)測(cè)急性冠狀動(dòng)脈綜合征的發(fā)生和心肌損傷。在急性冠狀動(dòng)脈綜合征的病人，如CRP、血白細(xì)胞介素-6和白細(xì)胞介素-1（IL-1）受體拮抗劑增高則預(yù)示冠狀動(dòng)脈病變斑塊的不穩(wěn)定，短期預(yù)后不良。心肌梗死發(fā)生率高，缺血再灌注損傷嚴(yán)重，急性冠脈綜合征的發(fā)病包括冠狀動(dòng)脈病變局部血栓的形成與血清素，血小板激活素A2及凝血惡烷（血栓素）有關(guān)。這些介質(zhì)不但能引起局部血栓形成，而且還可以引起遠(yuǎn)端血管的收縮。硝酸酯類(lèi)藥物及其他擴(kuò)血管措施的應(yīng)用可以緩

9、解狹窄，但不影響局部縮血管物質(zhì)的產(chǎn)生。急性冠狀動(dòng)脈綜合征時(shí)，血液循環(huán)中CRP增高是一個(gè)獨(dú)立的危險(xiǎn)因素，它不依賴于動(dòng)脈粥樣硬化病變和缺血的程度。在不穩(wěn)定心絞痛病人冠狀靜脈竇取血，檢測(cè)血細(xì)胞因子。發(fā)現(xiàn)腫瘤壞死因子、白細(xì)胞介素6、CRP增高，隨后出現(xiàn)心絞痛反復(fù)發(fā)作，并與肌鈣蛋白T陽(yáng)性出現(xiàn)相平行7。他汀類(lèi)藥物具有抗炎作用，試驗(yàn)和臨床資料表明，作為調(diào)脂用的他汀類(lèi)藥物還可以鈍化炎癥反應(yīng)和影響斑塊的穩(wěn)定性，還可以抑制組織因子的表達(dá)基質(zhì)金屬蛋白酶的活性。他汀類(lèi)藥物還抑制黏附分子的表達(dá)，從而影響單核細(xì)胞吸附和黏附血管內(nèi)皮。CARE試驗(yàn)表明，CRP增高與冠狀動(dòng)脈疾病再發(fā)生顯著相關(guān)。另一項(xiàng)有1246例參加的隨訪近1

10、年的研究也表明，高CRP可以預(yù)測(cè)致命性冠狀動(dòng)脈事件，他汀類(lèi)藥物的應(yīng)用可減少事件的發(fā)生，與降低CRP有關(guān)。不依賴低密度脂蛋白的水平8，PRINCE試驗(yàn)中1902例參加了一級(jí)預(yù)防研究，結(jié)果表明，他汀類(lèi)藥物能降低 16.9%的CRP。普伐他汀可通過(guò)降低CRP而降低血管疾病發(fā)生的危險(xiǎn)性。本文研究了服用他汀類(lèi)藥可明顯降低炎癥標(biāo)志物CRP的水平。從而延緩了冠狀動(dòng)脈硬化的發(fā)生。 最近大量循證醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)證明強(qiáng)化降脂治療可進(jìn)一步改善急性冠脈綜合征的患者預(yù)后。MIRACL試驗(yàn)是首次在急性冠狀動(dòng)脈綜合征早期進(jìn)行強(qiáng)化降脂治療的國(guó)際大規(guī)模多中心臨床試驗(yàn)9。公布了他汀類(lèi)藥物在非ST段抬高ACS患者中的早期應(yīng)用價(jià)值。結(jié)果表明

11、阿托伐他汀組較安慰劑組死亡,非致死性心肌梗死，心臟停搏或心絞痛惡化住院的聯(lián)合終點(diǎn)危險(xiǎn)下降 16%。心絞痛及腦卒中相對(duì)危險(xiǎn)下降26%，50%。Walter10觀察了一組不穩(wěn)定心絞痛患者，結(jié)果顯示不穩(wěn)定心絞痛患者再次發(fā)生冠狀動(dòng)脈事件率明顯減少，不穩(wěn)定性冠狀動(dòng)脈病變迅速向穩(wěn)定性病變轉(zhuǎn)化。最近一項(xiàng)大型臨床研究（IDEAL）結(jié)果公布11，對(duì)于曾有心肌梗死病史的患者大量阿托伐他汀未能顯著減少主要終點(diǎn)的風(fēng)險(xiǎn)但確實(shí)可減少其他復(fù)合次級(jí)終點(diǎn)和非致死性心肌梗死，心肌梗死后患者可能受益于LDL-C的進(jìn)一步降低。本次對(duì)急性冠脈綜合征患者的預(yù)后研究也證實(shí)，早期應(yīng)用辛伐他汀可明顯減少總死亡率，冠心病主要事件和血管重建的人數(shù)

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