生物藥劑學(xué)與藥物動力學(xué)第五章藥物代謝第六章藥物排泄

1、生物藥劑學(xué)與藥物動力學(xué)第五章藥物代謝第六章藥物排泄 第一節(jié)第一節(jié) 概述概述 藥物代謝（生物轉(zhuǎn)化）：藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)變化藥物代謝（生物轉(zhuǎn)化）：藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)變化 反映機體對藥物的處置能力反映機體對藥物的處置能力 1 1影響排泄影響排泄: : 極性極性 2 2影響藥物活性影響藥物活性 失去活性失去活性 （磺胺類乙?；ɑ前奉愐阴；?活性降低活性降低 （氯丙嗪去甲基）（氯丙嗪去甲基） 活性增強活性增強 （非那西丁轉(zhuǎn)化為對乙酰氨基酚）（非那西丁轉(zhuǎn)化為對乙酰氨基酚） 獲得活性獲得活性 （前體藥物，左旋多巴）（前體藥物，左旋多巴） 產(chǎn)生毒性產(chǎn)生毒性 （異煙肼（異煙肼乙酰肼）乙酰肼）第二節(jié)第二節(jié) 藥物代謝酶和

2、代謝部位藥物代謝酶和代謝部位一藥物代謝酶系統(tǒng)：自發(fā)（不需酶）和需酶一藥物代謝酶系統(tǒng)：自發(fā)（不需酶）和需酶1 1 微粒體代謝酶系統(tǒng)微粒體代謝酶系統(tǒng)肝細胞或其他細胞（小腸黏膜，腎，腎上腺皮質(zhì)細胞）的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)肝細胞或其他細胞（小腸黏膜，腎，腎上腺皮質(zhì)細胞）的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)肝微粒體混合功能氧化酶（單加氧酶）：催化非特異性氧化反應(yīng)肝微粒體混合功能氧化酶（單加氧酶）：催化非特異性氧化反應(yīng) N-N-去烷基，去烷基，O-O-去烷基，芳環(huán)和側(cè)鏈的羥基化、硫氧化、去烷基，芳環(huán)和側(cè)鏈的羥基化、硫氧化、 氮羥基化及硫被氧取代氮羥基化及硫被氧取代必須必須P P450450，輔酶，輔酶II-NADPHII-NADPH，分子氧，分子

3、氧，Mg2+Mg2+，黃素蛋白，黃素蛋白， 非血紅素鐵蛋白等參與非血紅素鐵蛋白等參與 2. 2.非微粒體代謝酶非微粒體代謝酶 存在于肝臟，血漿，胎盤，腎，腸黏膜等組織存在于肝臟，血漿，胎盤，腎，腸黏膜等組織 代謝對象：結(jié)構(gòu)類似于體內(nèi)正常物質(zhì)，脂溶性小，代謝對象：結(jié)構(gòu)類似于體內(nèi)正常物質(zhì)，脂溶性小， 水溶性較大的藥物水溶性較大的藥物 （1 1）細胞漿可溶部分的酶系：）細胞漿可溶部分的酶系： 醇脫氫酶，醛脫氫酶，黃嘌呤氧化酶，醇脫氫酶，醛脫氫酶，黃嘌呤氧化酶， 硫氧化物和氮氧化物的還原酶硫氧化物和氮氧化物的還原酶 (6-(6-巰基嘌呤）巰基嘌呤）（2 2）線粒體中的酶系：胺氧化酶（單胺，雙胺），）線

4、粒體中的酶系：胺氧化酶（單胺，雙胺）， 脂環(huán)族芳香化酶等脂環(huán)族芳香化酶等 （5-5-羥色胺，酪胺）羥色胺，酪胺） （3 3）血漿酶系：酰胺酶，硫酸酶，膽堿酯酶）血漿酶系：酰胺酶，硫酸酶，膽堿酯酶 （琥珀酰膽堿，普魯卡因）（琥珀酰膽堿，普魯卡因） （4 4）消化道）消化道: : 上皮細胞代謝酶，消化道菌叢酶上皮細胞代謝酶，消化道菌叢酶 （異丙去甲腎上腺素）（異丙去甲腎上腺素） 二二. .藥物代謝的部位藥物代謝的部位 1 1肝臟：大量代謝活性酶，高血流量肝臟：大量代謝活性酶，高血流量 2 2胃腸道：胃腸道：-葡糖醛酸轉(zhuǎn)移酶葡糖醛酸轉(zhuǎn)移酶 3 3其他：血漿，肺，皮膚，腎，鼻黏膜，腦等其他：血漿，肺，

5、皮膚，腎，鼻黏膜，腦等 血漿：酰胺酶，硫酸酶，膽堿酯酶血漿：酰胺酶，硫酸酶，膽堿酯酶 肺：肺： 血流量大血流量大 P P450450單氧化酶（支氣管上皮細胞單氧化酶（支氣管上皮細胞ClaraClara細胞）細胞） 皮膚：活性表皮皮膚：活性表皮 腦：腦： 腦毛細血管的內(nèi)皮細胞中藥物代謝腦毛細血管的內(nèi)皮細胞中藥物代謝 鼻黏膜：鼻黏膜： 腎臟：腎臟：P P450450單氧化酶，過氧化物合成酶單氧化酶，過氧化物合成酶 腸內(nèi)細菌：結(jié)腸給藥腸內(nèi)細菌：結(jié)腸給藥三三. .首過效應(yīng)與肝提取率首過效應(yīng)與肝提取率首過效應(yīng)：在吸收過程中，藥物在消化道和肝臟中發(fā)生的生物首過效應(yīng)：在吸收過程中，藥物在消化道和肝臟中發(fā)生的

6、生物轉(zhuǎn)化作用，使部分藥物被代謝，最終進入體循環(huán)的原形藥物轉(zhuǎn)化作用，使部分藥物被代謝，最終進入體循環(huán)的原形藥物量減少的現(xiàn)象。量減少的現(xiàn)象。肝提取率肝提取率(ER):(ER):在肝細胞內(nèi)隨膽汁排出和由藥酶轉(zhuǎn)化成代謝產(chǎn)物在肝細胞內(nèi)隨膽汁排出和由藥酶轉(zhuǎn)化成代謝產(chǎn)物的藥物比例。的藥物比例。 0-10-1之間。之間。CACVCAERERER高，肝血流量高，肝血流量ERER中，肝血流量和血漿蛋白結(jié)合中，肝血流量和血漿蛋白結(jié)合ERER低，血漿蛋白結(jié)合低，血漿蛋白結(jié)合 影響因素影響因素肝清除率（肝清除率（ClClh h）：單位時間內(nèi)有多少體積血漿中所含）：單位時間內(nèi)有多少體積血漿中所含的藥物被肝臟清除掉，即單位

7、時間肝臟清除藥物的總的藥物被肝臟清除掉，即單位時間肝臟清除藥物的總量與當(dāng)時血漿濃度的比值（量與當(dāng)時血漿濃度的比值（ml/minml/min，L/hL/h）。）。Clh = Q * ERdX/dtC第三節(jié)第三節(jié) 藥物代謝反應(yīng)的類型藥物代謝反應(yīng)的類型兩大類：兩大類： 第一相反應(yīng)（引入官能團）第一相反應(yīng)（引入官能團） 第二相反應(yīng)（結(jié)合反應(yīng)）第二相反應(yīng)（結(jié)合反應(yīng)） 氧化反應(yīng)氧化反應(yīng) 還原反應(yīng)還原反應(yīng)水解反應(yīng)水解反應(yīng)一氧化反應(yīng)一氧化反應(yīng) 1. 1. 微粒體酶系的氧化反應(yīng)微粒體酶系的氧化反應(yīng)（1 1）側(cè)鏈烷基氧化：氧化成醇或酸）側(cè)鏈烷基氧化：氧化成醇或酸（2 2）O O、N N、S-S-烷基氧化：脫烷基烷

8、基氧化：脫烷基（3 3）雜原子本身的氧化：）雜原子本身的氧化：N-N-氧化、氧化、S-S-氧化氧化（4 4）羥化：芳環(huán)對位羥化）羥化：芳環(huán)對位羥化（5 5）脫氨基化：生成酮和氨）脫氨基化：生成酮和氨（6 6）脫硫：被氧取代）脫硫：被氧取代2.2.非微粒體酶系的氧化反應(yīng)非微粒體酶系的氧化反應(yīng)（1 1）醇和醛氧化：醇脫氫酶，醛脫氫酶）醇和醛氧化：醇脫氫酶，醛脫氫酶（2 2）胺氧化：）胺氧化：MAOMAO，DAO DAO 脫胺脫胺（3 3）嘌呤氧化：黃嘌呤氧化酶）嘌呤氧化：黃嘌呤氧化酶二還原反應(yīng)二還原反應(yīng) 1 1羰基的還原（非微粒體酶系）羰基的還原（非微粒體酶系） 2 2羥基的還原（非微粒體酶系）羥

9、基的還原（非微粒體酶系） 3 3硝基的還原（微粒體酶系）硝基的還原（微粒體酶系） 4. 4. 偶氮化合物的還原（微粒體酶系）偶氮化合物的還原（微粒體酶系）三水解反應(yīng)三水解反應(yīng) 1 1酯的水解：酯酶酯的水解：酯酶 2 2酰胺水解：酰胺酶酰胺水解：酰胺酶四結(jié)合反應(yīng)四結(jié)合反應(yīng)和體內(nèi)內(nèi)源性物質(zhì)發(fā)生偶聯(lián)或結(jié)合生成各種結(jié)合物和體內(nèi)內(nèi)源性物質(zhì)發(fā)生偶聯(lián)或結(jié)合生成各種結(jié)合物 結(jié)合部位：極性基團結(jié)合部位：極性基團結(jié)合劑：葡萄糖醛酸（結(jié)合劑：葡萄糖醛酸（GAGA），乙酰輔酶），乙酰輔酶A A、 S-S-腺苷甲硫氨酸、硫酸，甘氨酸，腺苷甲硫氨酸、硫酸，甘氨酸， 谷胱甘肽，蛋氨酸，醋酸谷胱甘肽，蛋氨酸，醋酸結(jié)合反應(yīng)結(jié)合

10、反應(yīng)結(jié)合部位結(jié)合部位活性供體活性供體酶酶葡萄糖醛酸葡萄糖醛酸 硫酸結(jié)合硫酸結(jié)合甘氨酸結(jié)合甘氨酸結(jié)合乙酰化乙?；谆谆?胱 甘 肽 結(jié)谷 胱 甘 肽 結(jié)合合羥基，羧基，羥基，羧基，氨基，硫醇基氨基，硫醇基羥基，氨基羥基，氨基羧基羧基氨基氨基, , 肼基肼基, ,磺酰氨基磺酰氨基N N，O O，S S芳香化物，亞芳香化物，亞硝酸酯，烯烴硝酸酯，烯烴UDPGAUDPGA APSAPS，PAPSPAPS甘氨酸甘氨酸CoACoA巰基巰基S-S-腺苷基蛋氨腺苷基蛋氨酸酸5-5-甲基四氫甲基四氫葉酸葉酸谷胱甘肽谷胱甘肽葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶（酶（GAGA）磺基轉(zhuǎn)移酶磺基轉(zhuǎn)移酶?；D(zhuǎn)移酶?；D(zhuǎn)

11、移酶乙?；D(zhuǎn)移酶乙酰基轉(zhuǎn)移酶甲基轉(zhuǎn)移酶甲基轉(zhuǎn)移酶 谷胱甘肽谷胱甘肽S-S-轉(zhuǎn)移轉(zhuǎn)移酶酶第四節(jié)第四節(jié) 影響藥物代謝的因素影響藥物代謝的因素一一. . 給藥途徑對藥物代謝的影響給藥途徑對藥物代謝的影響 給藥途徑和方法產(chǎn)生的代謝過程的差異給藥途徑和方法產(chǎn)生的代謝過程的差異 藥物代謝酶在體內(nèi)的分布藥物代謝酶在體內(nèi)的分布 血流量血流量 舌下舌下, , 直腸下部直腸下部, , 經(jīng)皮給藥經(jīng)皮給藥, , 避免首過效應(yīng)避免首過效應(yīng) 二二. . 給藥劑量和劑型對藥物代謝的影響給藥劑量和劑型對藥物代謝的影響 1劑量對代謝的影響：代謝反應(yīng)飽和現(xiàn)象 2劑型對代謝的影響：硫酸結(jié)合和甘氨酸結(jié)合 三三. . 藥物的光學(xué)異構(gòu)特

12、性對藥物代謝的影響藥物的光學(xué)異構(gòu)特性對藥物代謝的影響四四. . 酶抑制作用和誘導(dǎo)作用酶抑制作用和誘導(dǎo)作用酶抑制作用：藥物代謝被減慢的現(xiàn)象酶抑制作用：藥物代謝被減慢的現(xiàn)象酶抑制劑：能使代謝減慢的物質(zhì)酶抑制劑：能使代謝減慢的物質(zhì)酶誘導(dǎo)作用：藥物代謝被促進的現(xiàn)象酶誘導(dǎo)作用：藥物代謝被促進的現(xiàn)象酶誘導(dǎo)劑：能使代謝加快的物質(zhì)酶誘導(dǎo)劑：能使代謝加快的物質(zhì)五五. .生理因素對藥物代謝的影響生理因素對藥物代謝的影響 ( (一一) )年齡年齡 胎兒和新生兒: 代謝酶缺乏或活性低 葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶 老年人:代謝酶活性低, 或者內(nèi)源性輔助因子減少, 肝血流量少, 功能性肝細胞減少 ( (二二) ) 性別性別 ( (

13、三三) )種族和個體種族和個體: : 藥物代謝酶活性差異 ( (四四) )飲食飲食 1.1.糖糖, , 脂類及蛋白質(zhì)的影響脂類及蛋白質(zhì)的影響 糖糖: : 不確定不確定 脂類脂類: : 亞油酸亞油酸, , 膽堿類缺少影響磷脂生成膽堿類缺少影響磷脂生成, , 影響藥物代謝影響藥物代謝 ( (重要重要) ) 蛋白質(zhì)蛋白質(zhì): P: P450450活性減弱活性減弱, , 葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶活性增高葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶活性增高 ( (重要重要) )2. 2. 維生素的影響維生素的影響 維生素維生素C: C: 抑制苯胺抑制苯胺, ,香豆素的羥化作用香豆素的羥化作用 維生素維生素A: A: 抑制混合功能氧化酶抑制混

14、合功能氧化酶 維生素維生素B B2 2: : 抑制偶氮還原酶抑制偶氮還原酶 3. 3. 金屬元素的影響金屬元素的影響 缺鈣缺鈣, , 磷磷, , 鋅使鋅使P P450450減少減少 缺鐵破壞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上脂質(zhì)缺鐵破壞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上脂質(zhì), , 影響混合功能氧化酶影響混合功能氧化酶第五節(jié)第五節(jié) 藥物代謝和制劑設(shè)計藥物代謝和制劑設(shè)計一. 藥物代謝和前體藥物類制劑 前體藥物: 根據(jù)藥物性質(zhì)或應(yīng)用的目的在母體藥 物的結(jié)構(gòu)上作適當(dāng)化學(xué)改變而成, 進 入體內(nèi)后必須通過酶的作用回復(fù)原來 母體藥物的活性 例: 口服酞氨芐青霉素-四氫呋喃衍生物 FT-207(5-Fu N1-四氫呋喃衍生物) 二二. . 藥物代謝的飽和現(xiàn)象和

15、制劑設(shè)計藥物代謝的飽和現(xiàn)象和制劑設(shè)計 1. 1. 利用藥物代謝的飽和現(xiàn)象利用藥物代謝的飽和現(xiàn)象, , 增加藥物濃度增加藥物濃度 2. 2. 避開藥物代謝部位避開藥物代謝部位 三三. . 藥酶抑制劑與制劑設(shè)計藥酶抑制劑與制劑設(shè)計 藥物與代謝抑制劑配伍藥物與代謝抑制劑配伍 四四. . 藥物代謝和劑型改革藥物代謝和劑型改革第六節(jié)第六節(jié) 藥物代謝研究方法藥物代謝研究方法一、體外法 肝灌流法 肝切片法 肝微粒體法 肝細胞培養(yǎng)法二、在體法 藥物探針法 體內(nèi)指標(biāo)法 第六章第六章 藥物排泄藥物排泄 內(nèi)容概要：內(nèi)容概要：n 藥物的腎排泄藥物的腎排泄n 藥物的膽汁排泄藥物的膽汁排泄n 藥物的其他排泄途徑藥物的其他

16、排泄途徑 排泄排泄 藥效、藥效維持時間、毒副作用有關(guān)藥效、藥效維持時間、毒副作用有關(guān)排泄器官排泄器官: : 腎腎, , 膽汁膽汁( (消化道消化道), ), 呼吸系統(tǒng)呼吸系統(tǒng), , 汗腺汗腺, , 唾液腺唾液腺, , 淚腺淚腺第一節(jié)第一節(jié) 藥物的腎排泄藥物的腎排泄腎：腎：100100150150萬腎單位萬腎單位 腎功能：排泄體內(nèi)代謝廢物和外來物質(zhì)，保持水分和電解質(zhì)平衡腎功能：排泄體內(nèi)代謝廢物和外來物質(zhì)，保持水分和電解質(zhì)平衡藥物腎排泄藥物腎排泄: : 腎小球濾過腎小球濾過, , 腎小管分泌和腎小管重吸收腎小管分泌和腎小管重吸收 排泄率排泄率= =（1- F1- FR R ） 濾過率濾過率+ +分

17、泌率分泌率 （F FR R 重吸收分?jǐn)?shù)）重吸收分?jǐn)?shù)）腎小球腎小球腎小體近曲小管，髓袢，遠曲小管腎小體近曲小管，髓袢，遠曲小管 一一. . 腎小球濾過作用腎小球濾過作用 1. 1. 腎小球結(jié)構(gòu)特點腎小球結(jié)構(gòu)特點（1 1）通透性高）通透性高, , 毛細血管內(nèi)皮極薄毛細血管內(nèi)皮極薄, , 多孔（多孔（6-10nm6-10nm） 濾過面積大濾過面積大, , 毛細血管壁總面積毛細血管壁總面積2 2 （2 2）加壓過濾）加壓過濾 2. 2.腎小球濾過作用特點腎小球濾過作用特點: : 濾過速度快濾過速度快, , 量多量多, , 每天每天180L180L原尿原尿濾過率濾過率(GFR): (GFR): 腎小球每

18、分鐘濾過血漿容積腎小球每分鐘濾過血漿容積血漿腎小球濾過率血漿腎小球濾過率 = = 菊粉的清除率菊粉的清除率 P PininGFR=UGFR=UininV V P Pinin血漿菊粉濃度血漿菊粉濃度, U, Uinin尿中菊粉濃度尿中菊粉濃度 GFR = UGFR = UininV/ PV/ Pinin 男子男子125ml/min, 125ml/min, 女子低女子低10%10%二二. . 腎小管重吸收腎小管重吸收重吸收重吸收: : 葡萄糖葡萄糖, , 氯化鈉氯化鈉, , 碳酸氫鈉碳酸氫鈉, , 氨基酸氨基酸, , 維生素維生素C C等機體必需成分，大量水分等機體必需成分，大量水分機制機制: : 被動擴散被動擴散外源性物質(zhì)（藥物）外源性物質(zhì)（藥物） 主動轉(zhuǎn)運主動轉(zhuǎn)運內(nèi)源性物質(zhì)內(nèi)源性物質(zhì) 藥物脂溶性藥物脂溶性 尿尿pHpH值：值：pKa=2pKa=8pKa8弱酸，不解離，清除率很低，尿液弱酸，不解離，清除率很低，尿液pHpH不敏感不敏感 pKa12pKa12弱堿，解離，不被重吸收，對尿液弱堿，解離，不被重吸收，對尿液pHpH不敏感不敏感 pKapKa6300, 300, 5000, 500左右左右 藥物膽汁排泄的形式