阿斯利康產品年度質量回顧講解

1、阿斯利康產品年度質量回顧阿斯利康產品年度質量回顧講解講解內容 什么是產品年度質量回顧？ 為什么要做產品年度質量回顧？ 產品年度質量回顧報告包括那些內容？ 實例分析歲末年初的工作總結今年工作制訂明年計劃制訂明年計劃總結什么？ 財務表現(xiàn) 法規(guī)符合 安全、環(huán)境狀況 各部門表現(xiàn) 個人業(yè)績表現(xiàn) 為什么要總結？為什么要總結？ 與年初計劃比較與年初計劃比較 給股東（投資者）交待給股東（投資者）交待 激勵員工激勵員工 發(fā)現(xiàn)潛在問題發(fā)現(xiàn)潛在問題 制訂改進計劃制訂改進計劃 產品年度質量回顧 通過對產品質量的諸多影響因素，如原輔料、工藝、設施、環(huán)境，以及中間控制參數(shù)、成品檢驗結果以及穩(wěn)定性數(shù)據(jù)等的定期回顧，形成書面

2、報告，以確定生產過程和控制手段的有效性，并及時發(fā)現(xiàn)可能存在的問題，制定改進措施，不斷提高產品質量年度回顧的目的 確認工藝的有效性 產品標準 工藝及控制手段 再驗證 發(fā)現(xiàn)產品改進或成本降低的機會 檢驗變更控制的有效性 為法規(guī)檢查提供幫助 與管理層溝通產品質量情況國外GMP對年度回顧的要求FDA 1979年3月生效，21CFR211.180(e) ICH Q7a, API GMP APR (Annual Product Review) EU 2006年年1月生效月生效 EU GMP 第一章第一章 節(jié)節(jié) PQR (Product Quality Review) 產品質量年度回顧的內容 概述 產品批次

3、 原輔料、包裝材料 檢驗數(shù)據(jù) 變更 穩(wěn)定性數(shù)據(jù) 偏差 返工批次 報廢批 產品投訴 召回 退貨 相關設施設備的驗證 其他，如質量協(xié)議 結論及建議概述 年度回顧的時間段，包括的產品批數(shù) 對第一次回顧報告中相關措施的落實情況 本次回顧的結論以及建議的措施產品批次范圍 回顧期間所有的批次 不包括臨床試驗批次原輔料和包裝材料 回顧關鍵質量參數(shù)，如原料藥、主要輔料、內包裝材料 供應商資質，定期審計情況，物料供應質量情況檢驗數(shù)據(jù) 關鍵的中間控制和成品標準的檢驗項 可進行統(tǒng)計學分析 任何OOS，不良趨勢應進行分析原因，制定糾偏措施有數(shù)據(jù)不是目的 決策 以知識為前提 知識 是多種信息源的綜合結果 信息 用統(tǒng)計分

4、析方法由數(shù)據(jù)得出 數(shù)據(jù) 從有代表性的樣品，經 驗證的方法得出數(shù)據(jù)數(shù)據(jù)信息信息知識知識決策決策示例：某產品的含量工藝能力Cp = 2T /6工藝能力Cpk = (T- X)/3 如如 1.0, 1.5, 工藝能力好工藝能力好趨勢數(shù)據(jù)分析要回答兩個問題 工藝是否有能力？ 工藝是否受控？示例：某產品的釋放度變更 列出回顧期間的主要變更 對于工藝或分析方法，列出所有的變更 評估這些變更對產品質量或驗證狀態(tài)的影響穩(wěn)定性數(shù)據(jù) 期間已完成及 正在進行的穩(wěn)定性試驗數(shù)據(jù) 任何穩(wěn)定性數(shù)據(jù)的異常情況及措施 任何原輔料、工藝的改變對穩(wěn)定性的影響偏差 列出所有重大的偏差 糾正及預防措施的有效性 可參照相關的報告 返工批

5、次 主要返工批次 措施及有效性不合格批次 所有不合格批的列表 各批不合格的原因 措施及有效性投訴 所有內外部的投訴 分類，如醫(yī)學、質量，假藥投訴除外 分析趨勢，總結是否有共同原因 措施及有效性 歪斜歪斜 模糊模糊 粘貼不牢粘貼不牢 漏文字漏文字 破損破損 漏標簽漏標簽 漏標簽漏標簽 歪斜歪斜 模糊模糊 粘貼不牢粘貼不牢 漏文字漏文字 破損破損召回 召回產品列表 原因 措施及有效性相關設施設備的驗證狀態(tài) 關鍵設施設備，如空調系統(tǒng)，水系統(tǒng)，環(huán)境、壓縮空氣 進行數(shù)據(jù)分析 可以按生產區(qū)域分 可以參見其他的報告 任何主要變更以及在驗證情況結論和建議 結論 工藝過程受控 推薦改進措施 必需糾偏措施 任何改

6、變或再驗證要求FDA與歐盟年度回顧要求的區(qū)別原料藥原料藥（美（美/歐）歐） 半成品半成品和成品和成品（美）（美）半成品半成品和成品和成品（歐）（歐）分包裝分包裝（歐）（歐）1概述概述2產品批次產品批次3原輔料原輔料/包材包材4檢驗數(shù)據(jù)檢驗數(shù)據(jù)5變更變更6穩(wěn)定性穩(wěn)定性7偏差偏差8返工返工9不合格批不合格批FDA與歐盟年度回顧要求的區(qū)別原料藥原料藥（美（美/歐）歐） 半成品半成品和成品和成品（美）（美）半成品半成品和成品和成品（歐）（歐）分包裝分包裝（歐）（歐）10投訴投訴11召回召回12退貨退貨13QA協(xié)議協(xié)議14相關設施設備相關設施設備驗證驗證15與前次回顧的與前次回顧的對照對照16結論和建議

7、結論和建議FDA與歐盟年度回顧要求的區(qū)別 組織形式 FDA 以產品分類 EU 以產品的劑型分類，如固體制劑，液體制劑，無菌制劑年度回顧報告制定方法 SOP，規(guī)定其內容，格式，負責部門/人，各部門的職責，起草、審核、批準程序 成立小組，包括質量、生產、工藝、驗證、工程、注冊等部門 制訂協(xié)調負責人 管理層的重視實例PQR帶來的好處 PQR是質量體系持續(xù)改進的一個手段 減少OOS 降低返工風險 降低設備故障率，提高生產率 減少召回風險 法規(guī)的符合性 增進生產、工程、質量等部門間的交流作為結語 只是針對產品/工藝的年度總結 是工藝的年度回顧性驗證 功夫在平時，體現(xiàn)動態(tài)監(jiān)控 根據(jù)企業(yè)的情況，注重實效，多

8、用圖表內部審計 （GMP自檢）肖志堅肖志堅內容 什么是GMP自檢 GMP規(guī)范對自檢的要求 自檢的目的和原則 自檢的計劃、組織、實施和跟蹤 自檢人員和培訓什么是GMP自檢？ 由質量管理部門組織的具有一定獨立性的GMP檢查，用以監(jiān)測所有可能影響產品質量或病人安全的生產活動，以保證質量管理體系的有效運作來達到公司在其相應的政策、標準或規(guī)程中所闡述的目標和要求中國GMP98版第十三章 藥品生產企業(yè)應定期組織自檢。自檢應按預定的程序，對人員、廠房、設備、文件、生產、質量控制、藥品銷售、用戶投訴和產品收回的處理等項目定期進行檢查，以證實與本規(guī)范的一致性。 自檢應有記錄。自檢完成后應形成自檢報告，內容包括自

9、檢的結果、評價的結論以及改進措施和建議歐盟GMP第九章 應進行自檢以確保GMP的實施和符合性，并提出必要的整改措施 應定期對人員、設施、設備、文件、生產、質量控制、產品分發(fā)、投訴和產品收回、自檢等項目進行檢查，以證實與質量保證原則的一致性 自檢應有企業(yè)內部特定的人員進行并保持一定的獨立性，也可利用外部的獨立檢查員 所有的自檢活動應有文件記錄，自檢報告應記錄自檢中發(fā)現(xiàn)的所有問題并應有相應的整改措施和后續(xù)跟蹤美國FDA（21 CFR Parts 820.22） 各企業(yè)應建立質量審計（自檢）的程序，以確保質量體系符合要求及其實施的有效程度。質量審計應由與被審計單位工作職責無直接相關的人員負責進行，對

10、缺陷項目應有整改措施，必要時應進行再次審計。每次審計和再審計應有書面報告記錄審計時間和結果，并呈報被審計單位的負責人。GMP自檢的發(fā)展背景 適應“法規(guī)符合性”的要求 法規(guī)符合 符合質量和法規(guī)的要求 cGMP 要求不斷提高（管理層的要求，業(yè)務需求，法規(guī)環(huán)境，產品復雜度，企業(yè)對法規(guī)風險的承受度） 企業(yè)的GMP符合程度需要通過自檢進行不斷評價，是一個持續(xù)改進的過程 健全的質量體系能有效提高法規(guī)符合性，客戶滿意度以及企業(yè)運行利潤質量管理生命周期圖計劃計劃實實施施檢查檢查改改進進質量計劃質量計劃質量系統(tǒng)質量系統(tǒng)質量方針質量方針管理策略；相關法規(guī)和標準；管理策略；相關法規(guī)和標準；客戶要求；行業(yè)環(huán)境客戶要求

11、；行業(yè)環(huán)境企業(yè)運行特點；企業(yè)運行特點；產品種類；產品種類；工藝過程的可變性工藝過程的可變性檢查質量系統(tǒng)的缺陷；檢查質量系統(tǒng)的缺陷；檢查質量系統(tǒng)執(zhí)行情況檢查質量系統(tǒng)執(zhí)行情況管理層對檢查結果的管理層對檢查結果的承諾；承諾；對系統(tǒng)和資源的投資對系統(tǒng)和資源的投資三種質量體系審核名稱名稱審核類別審核類別執(zhí)行者執(zhí)行者審核依據(jù)審核依據(jù)第一方審核第一方審核內部質量審核內部質量審核供方自己的審供方自己的審核員或雇請人核員或雇請人員員內部或外部質內部或外部質量體系標準量體系標準第二方審核第二方審核外外部部質質量量審審核核需方對供需方對供方方需方自己或其需方自己或其委托人委托人質量體系標準質量體系標準和需方對供方和

12、需方對供方的要求的要求第三方審核第三方審核獨立第三獨立第三方方獨立的認證機獨立的認證機構或法規(guī)部門構或法規(guī)部門認證標準或法認證標準或法規(guī)要求規(guī)要求GMP自檢的目的 檢查質量體系與GMP規(guī)范以及企業(yè)內控標準的符合性 檢查質量體系運行的有效性 通過指出差距，為被檢部門提供質量的持續(xù)改進的動力和機會 接受官方機構GMP檢查的準備自檢能帶來的益處 及早識別、消除和預防質量體系中的問題 降低返工、損耗或召回 降低客戶的投訴 持續(xù)改進 爭取資源（投資或人員）接受檢查的部門是自檢的最直接受益者接受檢查的部門是自檢的最直接受益者GMP自檢的原則 客觀 法定的標準，企業(yè)內部標準，SOP，獨立的自檢人員 專業(yè) 質

13、量管理，制藥工藝，工程技術，分析技術 交流 良好溝通 培訓 明確法規(guī)和企業(yè)的要求 行動 落實和跟蹤GMP自檢的范圍 涉及質量體系運行和可能影響產品質量和安全的所有方面，包括： 人員，廠房和設備，原料、輔料、包裝材料（包括標簽）和成品的管理，生產及過程控制，質量控制，文件系統(tǒng)，清潔衛(wèi)生，驗證和再驗證，校驗，投訴和產品的召回 有目的，有重點 產品的特點 偏差情況 投訴情況 趨勢分析 自檢或官方檢查發(fā)現(xiàn)的問題 新的項目和設施設備 新的法規(guī)或公司內部要求 GMP自檢的頻率 每年一次？ 依公司的需要和規(guī)模而定 日常性的工作，是質量管理體系的重要一環(huán) 以下情況應考慮增加自檢 嚴重的偏差或質量事故 工藝、設

14、備發(fā)生重大改變 企業(yè)組織機構、質量政策及其他重大質量影響因素的重大改變 接受官方GMP檢查前成功自檢的兩個要素 具備足夠技能的檢查人員 好的檢查流程自檢的流程計劃和方案計劃和方案自檢前的準備自檢前的準備自檢的實施自檢的實施總結報告總結報告整改措施跟蹤整改措施跟蹤自檢的計劃 年度自檢計劃 年初制定年度自檢計劃，并經質量部門負責人和企業(yè)負責人批準 確定自檢的時間，部門/區(qū)域，各自檢項目負責人 自檢方案 明確自檢的目的 確定自檢的范圍（質量體系要素，物理位置） 確定自檢小組成員，確認自檢具體時間 確定自檢的流程，明確要求被檢部門參與的人員和需準備的文件自檢前的準備 至少在兩周前將自檢方案提供給受檢部

15、門 自檢小組成員的準備工作 明確檢查的范圍、標準 了解被檢查部門的基本情況（組織機構，運行模式，主要職責）和相關規(guī)程（SOP，工藝規(guī)程，生產記錄） 歷次自檢和外部檢查的結果，偏差發(fā)生情況 任何的新的變化或特殊要求 準備檢查清單或備忘錄自檢小組 組長 授權 經驗 可來自公司內部或外部 成員，可包括 熟悉相關領域 熟悉GMP 技術專家（微生物學專家，化學分析專家， 工藝、設備或驗證專家等） 可來自公司內部或外部自檢小組應包括質量管理部門的成員自檢小組應包括質量管理部門的成員自檢的實施 開場會議 進行自檢 自檢小組的決議 總結會議詳盡了解，及時記錄，全面溝通詳盡了解，及時記錄，全面溝通開場會議 向被

16、檢部門人員介紹自檢小組成員 確認范圍和目的 簡述自檢方法和程序 確定每日會議和總結會議的時間 特殊事項 被檢部門的簡單介紹（包括安全和行政守則）開場會議是了解被檢人員的機會開場會議是了解被檢人員的機會（緊張或放松？合作或好挑戰(zhàn)？經理占主導？）（緊張或放松？合作或好挑戰(zhàn)？經理占主導？）進行自檢 現(xiàn)場檢查（檢查項目清單，相關活動的觀察） 面談和提問 文件檢查 自檢問題的記錄現(xiàn)場檢查：現(xiàn)場檢查： 確定缺陷或好的做法確定缺陷或好的做法 確定文件的缺陷確定文件的缺陷 確認前次自檢整改措施的落實情況確認前次自檢整改措施的落實情況 確認自檢過程中人員的敘述真實度確認自檢過程中人員的敘述真實度文件檢查：文件檢

17、查： SOP 檢驗報告檢驗報告驗證報告驗證報告 偏差報告偏差報告投訴投訴自檢小組決議 具體缺陷項目 缺陷項目的分類（重大、嚴重或輕微） 相對應的有關標準和要求 其他的不符合要求的情況每日小結會：每日小結會：小結當日的結果，給與提供更多信息的機會小結當日的結果，給與提供更多信息的機會檢查小組內部小結取得一致意見檢查小組內部小結取得一致意見審核檢查進程審核檢查進程總結會議 對自檢中觀察到的較好的方面進行肯定 解釋發(fā)現(xiàn)的問題和程度（簡述） 回顧問題和意見 如被檢查人員要求，應提供建議和幫助 避免重新產生討論自檢的報告 應規(guī)定在一定的期限內提交自檢報告 自檢報告的內容：自檢中發(fā)現(xiàn)的缺陷以及任何需要書面

18、回復的問題 反饋時間表 自檢報告應分發(fā)給被檢部門負責人必須詳盡、客觀，有依據(jù)必須詳盡、客觀，有依據(jù)序列號為 31-83-000003 的 Pharmatest 檢測儀, 其運行記錄中記載2002年1月18日由于故障停止使用， 但其維護記錄中未見相關的信息和維修記錄。質量管理部門對對照品的管理不規(guī)范整改措施的落實和跟蹤 被檢部門負責整改措施的落實 自檢負責人負責定期跟蹤整改措施的實施情況自檢報告和整改措施的提出并不是一次自檢的結束自檢報告和整改措施的提出并不是一次自檢的結束自檢中檢查人員的技能要求面談面談/提問提問分析分析觀察觀察記錄記錄聆聽聆聽面談/提問 始終禮貌，耐心，專業(yè) 不表現(xiàn)出對立態(tài)度

19、 不感情用事 使用開放性提問 如果需要，要求舉出具體事例 不使用批評詞語 面談結束時致以感謝聆聽和觀察聆聽聆聽給予時間思考和回答給予時間思考和回答適當提問適當提問不先入為主不先入為主觀察一切觀察一切盡可能了解流程盡可能了解流程兼顧細節(jié)和大局兼顧細節(jié)和大局注意觀察被檢人員注意觀察被檢人員記錄和分析記錄時間記錄時間記錄回答人員記錄回答人員避免筆記內容泄露避免筆記內容泄露記錄檢查文件的標題記錄檢查文件的標題或標號或標號確定不符合確定不符合GMP要求要求的項目的項目保持客觀保持客觀判斷嚴重程度判斷嚴重程度始終依據(jù)法規(guī)或內部始終依據(jù)法規(guī)或內部標準標準自檢系統(tǒng)的組成 三個層次的自檢系統(tǒng) 工廠層次，由法規(guī)規(guī)

20、范部負責 部門層次，由各部門自己負責 日常檢查，由質量部現(xiàn)場派駐人員進行 定期接受全球法規(guī)規(guī)范組織的GMP檢查自檢職責 法規(guī)規(guī)范部 制訂工廠層次的GMP自檢年度計劃 對GMP自檢人員進行資質認定 保存自檢文件，監(jiān)督整改措施 向管理層匯報GMP符合情況 自檢小組組長 制訂自檢方案 組成自檢小組 主導整個自檢過程 起草自檢報告及跟蹤整改措施自檢職責 自檢小組成員 配合自檢小組組長的工作 根據(jù)自檢方案實施自檢 報告發(fā)現(xiàn)的缺陷，并應有文件或證據(jù)作為依據(jù) 接受檢查部門 同意自檢時間和范圍的安排并告知相關人員 支持并安排必要的資源 提供要求的相關信息 對提出的缺陷制訂整改措施 按照商定的時間及時完成整改缺陷分類重大缺陷 指與公司標準、GXP要求、現(xiàn)行法規(guī)要求或期望相違背的缺陷，可能對產品質量、病人安全或數(shù)據(jù)完整性造成立即的嚴重的風險。重大缺陷也可能是幾個嚴重缺陷的組合或重復，反映出系統(tǒng)有重大的失誤。 重大缺陷應立即采取行動并匯報管理層，并通過相關程序匯報給高級管理層。嚴重缺陷 指與公司標準、GXP要求、現(xiàn)行法規(guī)要求或期望相違背的缺陷，可能對產品質量、病人安全或數(shù)據(jù)完整性造成潛在的嚴重風險。嚴重缺陷也可能是幾個輕微缺陷的組合或重復，反映出系統(tǒng)的失誤并且可能導致在法規(guī)檢查中發(fā)現(xiàn)有嚴重缺陷。 嚴重缺陷應及時明確責任和糾偏時間計劃。輕微缺陷 指程度輕微或個別的、認定不屬于重大或嚴重的缺陷。輕微偏差