兒科---免疫性疾病

1、第九章 免疫性疾病第一節(jié) 概 述免疫 （immunity） 是機(jī)體的生理性保護(hù)機(jī)制，其本質(zhì)為識(shí)別自身，排除異己；具體功能包括防御感染，清除衰老、損傷或死亡的細(xì)胞，識(shí)別和清除突變細(xì)胞。免疫功能失調(diào)可致異常免疫反應(yīng)，既變態(tài)反應(yīng)、自身免疫反應(yīng)、免疫缺陷和發(fā)生惡性腫瘤。 免疫系統(tǒng)和免疫反應(yīng)（ 一 ） 免疫系統(tǒng)免疫系統(tǒng)由免疫器官、免疫細(xì)胞和免疫分子組成。1 免疫器官胸腺和骨髓屬于中樞免疫器官，為免疫細(xì)胞成熟分化的部位；脾臟、全身淋巴結(jié)和粘膜淋巴組織是周圍免疫器官，為成熟T 和 B 淋巴細(xì)胞定居和發(fā)生免疫應(yīng)答的場(chǎng)所。2 免疫細(xì)胞包括造血干細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、單核吞噬細(xì)胞、粒細(xì)胞、紅細(xì)胞、肥大細(xì)胞和血小板等。全

2、部免疫細(xì)胞均在骨髓微環(huán)境中由多能造血干細(xì)胞（stemcells , SC加化發(fā)育而來(lái)。在特殊細(xì)胞因子的誘導(dǎo)下，SC向不同的細(xì)胞系分化發(fā)育（圖91）。注：SC骨髓多能干細(xì)胞，BM骨髓，Plet血小板，CFU集落形成因子，PMN中性粒細(xì) 胞，Md單核巨口I細(xì)胞，SL淋巴干細(xì)胞，ProB原B細(xì)胞，PreB前B淋巴細(xì)胞，BB淋巴細(xì)胞， Plasma漿細(xì)胞，THYRU胸腺，Epi上皮細(xì)胞，PT前T淋巴細(xì)胞，TT淋巴細(xì)胞，CTL細(xì)胞毒性T 淋巴細(xì)胞，THl I型輔助性T細(xì)胞，TH2II型輔助性T細(xì)胞，紅細(xì)胞生成素，血小板生成 素，單核細(xì)胞一粒細(xì)胞集落形成因子，粒細(xì)胞集落形成因子，單核細(xì)胞集落形成因子， 胸

3、腺素SC定向發(fā)育為淋巴干細(xì)胞（SL）后，一部分SL在骨髓微環(huán)境中分化發(fā)育為原 B細(xì)胞、前B細(xì)胞 （出現(xiàn)細(xì)胞漿u鏈），最終成熟為B細(xì)胞（出現(xiàn)細(xì)胞膜IgM）,離開(kāi)骨髓進(jìn)入血循環(huán)和外周淋巴器 官。另一部分SL離開(kāi)骨髓，隨血循環(huán)達(dá)到胸腺，在胸腺微環(huán)境中分化為原（九）胞（CD4/CD8雙陰性）、前T細(xì)胞（CD4/CD8雙陽(yáng)性），最終成熟為T細(xì)胞（CD3陽(yáng)性，CD4t CDM陽(yáng)性）。CD4+T細(xì)胞的功能為調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)，故稱輔助性T細(xì)胞（TH）-分泌干擾素一丫（IFN- 丫），白細(xì)胞介素（IL） -2者為TH1細(xì)胞，分泌IL-4、IL-5、IL-6、IL-8 和IL-9 者為TH2細(xì)胞。 CD8+田胞的主要

4、功能是殺傷抗原，稱為細(xì)胞毒性 T細(xì)胞（CTD o3. 免疫分子免疫細(xì)胞通過(guò)合成、分泌和表達(dá)免疫分子及其受體發(fā)揮其生物活性作用。這些分子包括細(xì)胞膜分子（如抗原識(shí)別受體分子BCRf口 TCR主要組織相容性分子以及共刺激分子CD40-CD4CK體和CD28-CD80/86等）和可溶性分子（如免疫球蛋白、補(bǔ)體、各種細(xì)胞因 子）和趨化因子（粘附分子及其受體）等。（二）免疫反應(yīng)免疫應(yīng)答是免疫細(xì)胞對(duì)抗原分子的識(shí)別、使之活化和分化、發(fā)揮效應(yīng)的過(guò)程，可分四個(gè)階段（圖 9-2）。1 .抗原呈遞階段單核吞噬細(xì)胞，特別是樹(shù)突狀細(xì)胞（DC的重要功能是將抗原信息呈遞給 TH 細(xì)胞，因而又稱為抗原呈遞細(xì)胞（antigen

5、presenting cells,APC ）。APC吞噬、分解抗原， 通 過(guò) 主 要 組 織 相 容 抗 原 （ MHC） 復(fù) 合 物 與 TH 細(xì) 胞 表 面 接 受 抗 原 的 受 體 （ T cell receptor,TCR ）結(jié)合，將抗原信息傳入 T細(xì)胞。APC還分泌細(xì)胞因子IL-1、IL-6、月中瘤壞死因 子（TNF - a和IL-12等以調(diào)節(jié)和擴(kuò)大免疫和炎癥反應(yīng)。2 . 淋巴細(xì)胞增殖階段T 細(xì)胞接受抗原信息和IL-1 協(xié)同刺激后被活化，并通過(guò)IL-2 自分泌途徑開(kāi)始增殖。I型DC （DC I型）分泌足夠IL-12 ,誘導(dǎo)TH0細(xì)胞向TH1細(xì)胞分化，分泌的IFN- 丫激活CD8+T

6、細(xì)胞（CTD和自然殺傷細(xì)胞（NK ,直接消滅抗原。II型 DC（D5 ）不分泌足夠 IL-12 , TH0細(xì)胞在IL-4誘導(dǎo)下，向TH2細(xì)胞分化，輔助B細(xì)胞免疫球蛋白（Ig ）的合成和轉(zhuǎn) 換。不成熟DC誘導(dǎo)TH0分化為TH3細(xì)胞，分泌轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-B （TNF-0）,經(jīng)IL-10處理的 DC則誘導(dǎo)TH0分化為I型調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（TU）。TH3和Tr1細(xì)胞的功能與抑制我免疫反應(yīng)和 發(fā)生免疫耐受有關(guān)。3免疫效應(yīng)階段（1） 細(xì)胞免疫：是感染早期和抗月中瘤最重要的防御機(jī)制。 CTL觸發(fā)靶細(xì)胞凋亡；NK殺 傷病毒和月中瘤。IFN一丁促進(jìn)CTL和NK活性，IFNa和IFNB對(duì)抗微生物。（2） 體液免疫：參與

7、感染后期的防御機(jī)制。循環(huán)免疫球蛋白（1g）和抗體：具有中和抗體和抗毒素作用?？贵w與病原形成免疫復(fù)合物有利于吞噬、調(diào)理功能。分泌型 IgA:可防止微 生物定植?？贵w依賴性細(xì)胞毒性細(xì)胞（ADCCI不需補(bǔ)體參與，可直接殺傷抗原。（3） 補(bǔ)體作用：補(bǔ)體活化的產(chǎn)物 C3a C5a和C4a誘導(dǎo)肥大細(xì)胞脫顆粒。C3a和CSa促進(jìn)白 細(xì)胞趨化性。C4b具有中和病毒的作用。C5a誘導(dǎo)膜攻擊復(fù)合物，可溶解細(xì)胞。C3b是重要的調(diào) 理素。（4） 中性粒細(xì)胞：其趨化、吞噬和細(xì)胞內(nèi)殺菌功能依賴于體液因子的調(diào)節(jié)，包括補(bǔ)體分子、細(xì)胞因子和特異性抗體。免疫反應(yīng)的結(jié)果是消滅病原微生物，同時(shí)亦造成炎癥損傷。IL6、IL1和TNF促

8、使內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、嗜堿細(xì)胞等分泌大量炎癥因子，TH2 細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子和補(bǔ)體的活化中間產(chǎn)物均是強(qiáng)烈的炎癥因子，造成炎癥反應(yīng)。4 淋巴細(xì)胞凋亡致病微生物被清除后，大量淋巴細(xì)胞通過(guò)凋亡形式死亡，使其數(shù)量回復(fù)到免疫應(yīng)答前的水平，少數(shù)存活的淋巴細(xì)胞成為記憶淋巴細(xì)胞。記憶淋巴細(xì)胞再次遇到相應(yīng)致病微生物時(shí)，發(fā)生即刻免疫反應(yīng)，是機(jī)體重要的抗感染機(jī)制。（ 三 ） 異常免疫反應(yīng)如若免疫細(xì)胞和免疫分子異常，可發(fā)生異常的免疫反應(yīng)：免疫功能亢進(jìn)，發(fā)生炎癥性、過(guò)敏性和自身免疫性疾病。反之，免疫功能低下，則發(fā)生免疫缺陷病和腫瘤。淋巴細(xì)胞凋亡不足可致淋巴系統(tǒng)腫瘤和自身免疫性疾病，淋巴細(xì)胞凋亡甚則發(fā)生免疫缺陷病。，臨

9、床醫(yī)學(xué)研究的目的是維持適當(dāng)?shù)拿庖叻磻?yīng)和淋巴細(xì)胞凋亡，避免過(guò)度的炎癥反應(yīng)，以保持機(jī)體的恒定。 小兒免疫系統(tǒng)發(fā)育特點(diǎn)小兒免疫狀況與成人明顯不同，導(dǎo)致兒童疾病的特殊性。傳統(tǒng)認(rèn)為小兒時(shí)期，特別是新生兒期免疫系統(tǒng)不成熟。實(shí)際上，出生時(shí)免疫器官和免疫細(xì)胞均已相當(dāng)成熟，免疫功能低下可能為未接觸抗原，尚未建立免疫記憶之故。（ 一 ） 單核巨噬細(xì)胞新生兒?jiǎn)魏思?xì)胞發(fā)育已完善，但因缺乏輔助因子，其趨化、粘附、吞噬、氧化殺菌、GCSF IL8、IL6、IFN丫、IL12和抗原提呈能力均較成人差。新生兒期接觸抗原或過(guò)敏 原的類型和劑量不同直接影響單核/巨噬細(xì)胞，特別是DC的免疫調(diào)節(jié)功能，將影響新生兒日后的免疫狀態(tài)。（

10、二 ） 中性粒細(xì)胞受分娩的刺激，出生后12 小時(shí)外周血中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)較高，72 小時(shí)后漸下降，繼后逐漸上升達(dá)成人水平。由于儲(chǔ)藏庫(kù)空虛，嚴(yán)重新生兒敗血癥易發(fā)生中性粒細(xì)胞減少。新生兒趨化和粘附分子MaL 1（CDllb/CD18、CD10、CD13和CD33）8達(dá)不足，以未成熟兒和破腹產(chǎn)者為著。未成熟兒中性粒細(xì)胞FcRIIi 表達(dá)下降，出生后2 周才達(dá)到成人水平。中性粒細(xì)胞暫時(shí)性低下是易發(fā)生化膿性感染的原因。（ 三 ）T 淋巴細(xì)胞及細(xì)胞因子1 .成熟T細(xì)胞占外周血淋巴細(xì)胞的80%,因此外周血淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)可反映 T細(xì)胞數(shù)量。圖 92 免疫應(yīng)答示意圖注：Ag抗原，Ab抗體，MD單核巨噬細(xì)胞（APC,

11、DC）, T T淋巴細(xì)胞，TH0初始T細(xì)胞，THl 1型T輔助細(xì)胞，TH2 II型T輔助細(xì)胞，TH3IH型輔助性T細(xì)胞，Trl 調(diào)節(jié)性T細(xì)胞，BB細(xì)胞，PMNW生粒細(xì)胞，CTL細(xì)胞毒性T細(xì)胞，IFN干擾素，NK自然殺傷細(xì)胞，ADCCG體依賴性細(xì)胞毒性細(xì)，IL 白細(xì)胞介素一。出生時(shí)淋巴細(xì)胞數(shù)目較少，67月時(shí)超過(guò)中性粒細(xì)胞的百分率，67歲時(shí)兩者相當(dāng)；此后隨 年齡增長(zhǎng)，逐漸降至老年的低水平。2 , T細(xì)胞表型和功能 絕大多數(shù)臍血T細(xì)胞（97%）為CD45RA+初始”（“naive"）T細(xì)胞 （成人外周血為50%）,而CD45RO+憶性T細(xì)胞極少。新生兒T細(xì)胞表達(dá)CD2用口 CD40配體較

12、成人弱，輔助B細(xì)胞合成和轉(zhuǎn)換Ig、促進(jìn)吞噬細(xì)胞和CTL的能力差。3 , TH亞群 新生兒TH2細(xì)胞功能較THl細(xì)胞占優(yōu)勢(shì)，有利于避免母子免疫排斥反應(yīng)。4 .細(xì)胞因子 新生兒T細(xì)胞產(chǎn)生TNF和GIM-CSF僅為成人的50% , IFN丫、IL10和IL 4為10-20%。隨抗原反復(fù)刺激，各種細(xì)胞因子水平逐漸升高。如 IFN丫于生后175天即達(dá) 到成人水平。5 , NK和ADCC NK勺表面標(biāo)記CD56于出生時(shí)幾乎不表達(dá)，整個(gè)新生兒期亦很低，NK活性于生后1-5月時(shí)達(dá)成人水平。ADC劭能僅為成人的50%,于1歲時(shí)達(dá)到成人水平。（ 四 ）B 淋巴細(xì)胞及Ig1 . B細(xì)胞表型和功能 胎兒和新生兒有產(chǎn)生

13、IgM的B細(xì)胞，但無(wú)產(chǎn)生IgG和IgA的B細(xì)胞。 分泌IgC的B細(xì)胞于2歲時(shí)，分泌IgA的B細(xì)胞于5歲時(shí)達(dá)成人水平。由于 TH細(xì)胞功能不 足，B細(xì)胞不能產(chǎn)生多糖疫苗和莢膜多糖細(xì)菌抗體。2 ， IgC ；是唯一能通過(guò)胎盤的Ig 類別，其轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程為主動(dòng)性。大量IgG 通過(guò)胎盤發(fā)生在孕娠后期。胎齡小于32 周的胎兒或未成熟兒的血清IgG 濃度低于400mg dl ，而足月新生兒血清IgG高于其母體510%。新生兒自身合成的IgG比IgM慢，生后3個(gè)月血清IgG降至最低 點(diǎn)，至10-12個(gè)月時(shí)體內(nèi)IgG均為自身產(chǎn)生，810歲時(shí)達(dá)成人水平。IgG亞類隨年齡增長(zhǎng)而 逐漸上升，IgG2代表細(xì)菌多糖的抗體，具

14、上升速度在 2歲內(nèi)很慢，在此年齡階段易患莢膜細(xì)菌 感染。3 . IgM胎兒期已能產(chǎn)生IgM,出生后更快，男孩于 3歲時(shí)，女孩于6歲時(shí)達(dá)到成人血清水 平。臍血IgM 水平增高，提示宮內(nèi)感染。4 ， IgA 發(fā)育最遲，至青春后期或成人期才達(dá)成人水平。分泌型IgA 于新生兒期不能測(cè)出，2個(gè)月時(shí)唾液中可測(cè)到，24歲時(shí)達(dá)成人水平。Ig的個(gè)體發(fā)育見(jiàn)圖9 3,不同年齡兒童圖 9 3 免疫球蛋白的個(gè)體發(fā)育注：左圖：IgG、 IgM 和 IgA 個(gè)體發(fā)育，由于母體IgG 能通過(guò)胎盤，使出生時(shí)嬰兒血清IgC；水平甚高，隨母體 IgG 消失，于生后3-5 月降至最低點(diǎn)，嬰兒自身的IgG 逐漸產(chǎn)生，大約于810歲時(shí)達(dá)

15、成人水平。IgM 和 lgA 出生時(shí)幾乎為零，IgM 發(fā)育最快，于6 8 歲時(shí)達(dá)成人水平；IgA 于1112歲時(shí)接近成人濃度。右圖：出生后9 月內(nèi)嬰兒血清IgG 動(dòng)態(tài)變化。血清IgG, IgA和ISM正常值見(jiàn)表91。表 9 1 健康兒童血清免疫球蛋白含量(g/IL)年齡組測(cè)定人數(shù)IgGIgAIgM新生兒7519010790(8490)0 0010018(0009)00180120 (0 069)4月113. 0506. 870(4. 970)0. 110 0. 450(0. 280)0. 3100. 850(0. 580)7 月204. 090 7. 030(5. 560)0 . 210 0.

16、 470 (0 . 340)0 . 330 0. 730(0. 530)1 歲605. 09010. 090(7. 590)0 . 310 0. 670(0. 490)0 . 9801780(1 . 380)3歲一85660010390(8 240)05801 000(0790)1 1001 800(1 450)7歲一50791013070(10 720)08501 710(1 280)1 2002 260(1 730)12 歲308. 27014. 170(11 . 220)0 . 860 1. 920(1. 390)1, 2202. 560(1, 890)注：表內(nèi)數(shù)字為均值土 2SD,括弧

17、內(nèi)為均值。本表摘自“小兒內(nèi)科學(xué)”第三版人民衛(wèi)生出 版社1995， 413 頁(yè)( 五 ) 補(bǔ)體和其他免疫分子1 .補(bǔ)體 母體的補(bǔ)體不轉(zhuǎn)輸給胎兒，新生兒補(bǔ)體經(jīng)典途徑 (CH50 C3 C4和C5)活性是其 母親的5060%,生后36月達(dá)到成人水平。旁路途徑的各種成分發(fā)育更為落后， B因子和 備解素僅分別為成人的3560和 3570。未成熟兒補(bǔ)體經(jīng)典和旁路途徑均低于成熟兒。2 其他免疫分子新生兒血漿纖連蛋白濃度僅為成人的1 3 1 2，未成熟兒則更低。未成熟兒甘露糖結(jié)合血凝素(mannosebindinglectin , MBL般成人為低，生后1020周達(dá)到足 月新生兒水平。第二節(jié) 免疫缺陷病免疫缺

18、陷病(immunodeficiency ， ID) 是指因免疫細(xì)胞( 淋巴細(xì)胞、吞噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞)和免疫分子( 可溶性因子白細(xì)胞介素、補(bǔ)體和免疫球蛋白和細(xì)胞膜表面分子)發(fā)生缺陷引起的機(jī)體抗感染免疫功能低下的一組，臨床綜合征。免疫缺陷病可為遺傳性，即相關(guān)基因突變或缺失所致，稱為原發(fā)性免疫缺陷病(primaryimmunodeficiency , PID)；也可為出生后環(huán)境因素影響免疫系統(tǒng)，如感染、營(yíng)養(yǎng)紊亂和某些疾病狀態(tài)所致，稱為繼發(fā)性免疫缺陷病(seeondaryimmunodeficiency SID)；因其程度較輕，又稱為免疫功能低下(immuno compromise) 0由人類免疫缺

19、陷病毒(hulnanimmunodeficiencyvirus, HIV)感染所致聲，稱為獲得性免疫缺陷綜合征 (acquiredimmunodeficiencysyndrome ， AIDS)。 原發(fā)性免疫缺陷病的分類和發(fā)病率自1952年發(fā)現(xiàn)首例原發(fā)性免疫缺陷病 X一連鎖無(wú)丙種球蛋白血癥（XLA）以來(lái)，每年都有新 的病種發(fā)現(xiàn)。至2002年已發(fā)現(xiàn)120個(gè)病種。PID的確切發(fā)病率尚不清楚，估計(jì)總發(fā)病率為1:10000（未包括無(wú)癥狀的選擇性IgA 缺乏癥和甘露聚糖結(jié)合蛋白缺陷?。?。按此計(jì)算，我國(guó)每年2500萬(wàn)新生兒中，將會(huì)增加新的病例 2500例；累計(jì)存活病例至少有36萬(wàn)例。各種免疫缺陷病的相對(duì)

20、發(fā)生率為：?jiǎn)渭僆g或抗體缺陷占50% （其中可能包括因T細(xì)胞輔助功能缺乏而致B 細(xì)胞產(chǎn)生抗體能力下降的病例） 。細(xì)胞免疫缺陷占10，聯(lián)合免疫缺陷20，吞噬細(xì)胞缺陷（包括吞噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞缺陷）18，補(bǔ)體缺陷2 （圖 9 4）。圖 9 4 原發(fā)性免疫缺陷病的相對(duì)發(fā)病率細(xì)胞免疫缺陷和聯(lián)合免疫缺陷時(shí)，因 T輔助細(xì)胞不能提供足夠的信息協(xié)助 B細(xì)胞合成Ig,而發(fā)生不同程度的抗體缺陷。因此全部原發(fā)性免疫缺陷病中，約80存在Ig 和 （或 ）抗體缺陷。PID 的病因復(fù)雜，尚無(wú)統(tǒng)一的分類，按國(guó)際免疫協(xié)會(huì)PID 專家委員會(huì)1999年以分子學(xué)發(fā)病機(jī)理為基礎(chǔ)的分類原則，分為特異性免疫缺陷病 （包括聯(lián)合免疫缺陷病、

21、抗體缺陷為主的 免疫缺陷病、T細(xì)胞缺陷為主的免疫缺陷病、伴有其他特征的免疫缺陷病 ），免疫缺陷合并 其他先天性疾病，補(bǔ)體缺陷病，吞噬細(xì)胞缺陷病。（ 一 ） 聯(lián)合免疫缺陷病（combinedimmunodeficiency ， CID）（ 表 9 2）該組疾病中T 和 B 細(xì)胞均有明顯缺陷，臨床表現(xiàn)為嬰兒期致死性感染，細(xì)胞免疫和抗體反應(yīng)均缺陷；外周血淋巴細(xì)胞減少，尤以T 細(xì)胞為著。1 ，嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷?。╯everecombinedimmunodeficiency ， SCID）（1）T細(xì)胞缺陷，B細(xì)胞正常（T B-SCID）:以X一連鎖遺傳最常見(jiàn)，其病因?yàn)镮L-2, IL-4, IL7, I

22、L9和IL-15的共有受體丫鏈（丫 c）基因突變所致。生后不久即發(fā)生嚴(yán)重細(xì) 菌或病毒感染，多數(shù)病例于嬰兒期死亡。T和B細(xì)胞均缺如（T-B-SCID）:均為常染色體隱性遺傳。 RAG-1/-2缺陷：RAG-1或 RAG-2基因突變，外周血T和B細(xì)胞計(jì)數(shù)均明顯下降，于嬰兒期發(fā)病。腺甘脫氫酶 （ADA）缺 陷：ADAS因突變使ADA勺毒性中間代謝產(chǎn)物累積，抑制 T、B細(xì)胞增殖和分化。多數(shù)病例早年 發(fā)生感染，極少數(shù)輕癥在年長(zhǎng)兒或成人發(fā)病。網(wǎng)狀發(fā)育不良（reticular dysgenesis） :為淋巴干細(xì)胞和髓前體細(xì)胞發(fā)育成熟障礙，外周血淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和血小板均嚴(yán)重減少，常死于嬰兒期。表 9

23、2 聯(lián)合免疫缺陷病血清IgB細(xì)胞T細(xì)胞病因遺傳其他表現(xiàn)1嚴(yán)重型（SCID）（1）T-B+X-連鎖； IL-2 , 4, 7, 915R突變 XLARJ " t ； ； Jak3 突變 AR（2）T-B+RAGI/2缺陷；RAGl/2基因突變ARADA陷；W dATP毒性AR網(wǎng)狀發(fā)育不良J ；，干細(xì)胞缺陷 AR全血減少2高IgM 綜合征IgM DJgG, A, EJ J IgA, GJ J - C D40配體基因突變 XLPMNs血小板；, 溶血性貧血胃腸 及肝臟受累3. PN啾陷f/ JfdGTPS性AR自身免疫性溶血， 神經(jīng)系統(tǒng)障礙4. MHC缺陷/TCD4 轉(zhuǎn)錄因子CIIT或RF

24、X-5突變 AR5. CD3r /CD& fT CD3r /CD3e 轉(zhuǎn)錄缺陷 AR6. ZAP-70缺陷CD4無(wú)功能ZAP激酶基因突變AR7. TAP-2缺陷-CD& TAP-2基因突變 AR2 .高IgM綜合征（hyperlgMSyndrome） 70 %為X一連鎖遺傳，病因?yàn)?T細(xì)胞CD40配體基 因突變，其余為常染色體隱性遺傳。特點(diǎn)為 B細(xì)胞內(nèi)Ig轉(zhuǎn)換障礙，不能從IgM向下游Ig,類 別轉(zhuǎn)化，使IgM正?；蛟龈撸鳬gG、IgA和IgE均減少或缺如。外周血IgM+IgD+B細(xì)胞正常 或增多，IgG+和IgA+B細(xì)胞缺如。3 .喋吟核甘磷酸化酶（PNP）缺陷PNP缺乏致毒

25、性中間代謝產(chǎn)物脫氧三磷酸鳥(niǎo)甘（dGTP）累積，對(duì)淋巴細(xì)胞，尤其是T 細(xì)胞損害嚴(yán)重。4 . MHC類抗原缺陷 MHCII類抗原基因（RFX5）、轉(zhuǎn)錄活性基因（C H TA）和P36基因突變，血 消Ig和細(xì)胞免疫功能均明顯低下，表現(xiàn)為嚴(yán)重感染。個(gè)別病例外周血CD4+T細(xì)胞數(shù)可正常，臨床表現(xiàn)也較輕。5 .其他聯(lián)合免疫缺陷病如CD3 ZAP-70和TAP2轉(zhuǎn)移因子缺陷。6 二 ） 以抗體缺陷為主的免疫缺陷病（ 表 9 3）抗體缺陷可能是B 細(xì)胞本身發(fā)育障礙，也可能是缺陷的TH 細(xì)胞不能向B 細(xì)胞提供協(xié)同信號(hào)所致。主要臨床表現(xiàn)是化膿性感染。表 9-3 以抗體缺陷為主的免疫缺陷病IgB 病因遺傳其他表現(xiàn)1

26、, XLAJ，b b btk 突變 XL2, 非 XL高 IgMIgM/Dt其他 J ； IgM/A其他J，不明ARPMN,血小板J溶血性貧血，胃腸道和肝臟受累3, Ig 重鏈缺失 IgG 亞類 J IgA2, EJf 14q32 缺失 AR4, k鏈缺失Igk，抗體反應(yīng)-J / k+ J 2P11點(diǎn)突變AR5, 選擇性 IgG 亞類缺陷IgG亞類；不成熟同種型分化障礙不明6，抗體缺陷（Ig正常）不明不明7, CVIDJ ，各異/不明不明8, IgA 缺陷 IgA/IgA2 Jf/sIgA+ J IgA+B 細(xì)胞分化障礙各異自身免疫性或過(guò)敏性疾病9嬰兒暫時(shí)性低Ig血癥IgG/IgA ；，分化障

27、礙；輔助功能成熟延遲不明家族中常有 PID病人10, AR無(wú)丙種球蛋白血癥J J J J前B-B細(xì)胞分化障礙 AR注：XLAX連鎖無(wú)丙種球蛋白血癥，CVID常見(jiàn)變異型免疫缺陷病，Igk免疫球蛋白k鏈1 X 連鎖無(wú)丙種球蛋白血癥（X-Linked agammaglobulinaemia ， XLA） IgM 、 IgG 和 IgA均明顯下降或缺如，外周血B 細(xì)胞極少或缺如。淋巴器官生發(fā)中心缺如，T 細(xì)胞數(shù)量和功能正常。 B 細(xì)胞漿內(nèi)Bruton 酪氨酸激酶基因（btk） 突變?yōu)槠洳∫?。感染癥狀輕重不一，易發(fā)生化膿性和腸道病毒感染。2 Ig 重鏈缺失5 10的白種人發(fā)生Ig 重鏈缺失，表現(xiàn)為相應(yīng)的

28、Ig 類別和亞類的缺陷，包括IgG 亞類或 IgA 亞類缺陷。臨床可無(wú)癥狀，也可伴有復(fù)發(fā)性化膿感染。3 .選擇性IgG亞類缺陷 血清12種IgG亞類濃度低于同齡兒童2SD時(shí)可考慮IgG亞類缺 陷。我國(guó)兒童IgG亞類缺陷以IgG3為主，可無(wú)癥狀，也可表現(xiàn)為反復(fù)呼吸道感染。當(dāng) IgG2和 IGC,4 聯(lián)合缺陷時(shí)，易患莢膜細(xì)菌感染。多數(shù)IgG 亞類缺陷患兒隨年齡增長(zhǎng)可自行消失。該病病因可能與T 細(xì)胞功能障礙有關(guān)。4 ，常見(jiàn)變異型免疫缺陷?。╟ommonvariable immunodeficiency ， CVID） 為一組病因不明，遺傳方式不定，表現(xiàn)為Ig 缺如的綜合征，臨床表現(xiàn)為年長(zhǎng)兒或青年人反

29、復(fù)呼吸道感染，包括鼻竇炎、肺炎和支氣管擴(kuò)張。也易患胃腸道感染和腸病毒性腦膜炎。外周淋巴結(jié)腫大和脾腫大，淋巴系統(tǒng)、胃腸道惡性腫瘤和自身免疫性疾病的發(fā)生率很高。血清IgG 和 IgA 低下， IgM正?；蚪档?，診斷依賴于排除其他原發(fā)性免疫缺陷病。B 細(xì)胞數(shù)量可能減少，T 細(xì)胞功能異?？赡苁侵虏〉年P(guān)鍵，如 CD4“CD8+田胞比率、IL-2、IL-5和IFN7活性下降。5 IgA 缺陷 白種人群的發(fā)病率高達(dá)1： 700，我國(guó)為1： 10000左右。 Igm 缺陷患兒可無(wú)癥狀，或伴隨反復(fù)慢性呼吸道感染，常伴有IgG2 缺陷。病因可能為T 細(xì)胞功能障礙，部分病例為常染色體隱性或顯性遺傳。6 .嬰兒暫時(shí)性

30、低丙種球蛋白血癥因不能及時(shí)產(chǎn)生IgG,故血清IgG水平持續(xù)低下。約3歲后才逐漸回升。其機(jī)理不明。（ 三 ）T 淋巴細(xì)胞缺陷為主的免疫缺陷病是一組新近才發(fā)現(xiàn)的，其分子遺傳學(xué)和病因?qū)W尚不清楚的疾病，包括CD4、 CD7、 IL 2， 1L-5、T細(xì)胞信息傳遞障礙和鈣內(nèi)流機(jī)制失調(diào)。（四）伴有其他特征的免疫缺陷病這類疾病除免疫缺陷外，尚有其他突出的臨床表現(xiàn)（ 表 9 4） 。1 濕疹血小板減少伴免疫缺陷（Wiskott 燦 drichsyndrome ， WAS） 發(fā)病于嬰幼兒期，臨床表現(xiàn)為濕疹，反復(fù)感染和血小板減少。血小板體積小，血小板和白細(xì)胞膜表面唾液糖蛋白、CD43和gplb不穩(wěn)定。掃描電鏡示淋

31、巴細(xì)胞呈“光禿”狀；T細(xì)胞和血小板細(xì)胞骨架異常，肌動(dòng)蛋白成束障礙。免疫功能呈進(jìn)行性降低：IgM 下降，多糖抗原特異性抗體反應(yīng)差，外周血淋巴細(xì)胞減少和細(xì)胞免疫功能障礙。淋巴瘤和自身免疫性血管炎發(fā)生率高。位于X 染色體短臂的WA北白（WASP基因突變是本病的病因。表 9 4 伴有其他特征的免疫缺陷病IgBT 病因遺傳其他表現(xiàn)1. 濕疹血小板減少伴免疫缺陷IgMjJ抗多糖抗體J IgA/ET- WASPS因突變，細(xì)胞骨架功能缺陷XL血小板小血小板，濕疹，淋巴瘤，自身免疫病2. 共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張癥IgA/Ej IgG亞類JIgM T抗體缺陷fJ ATMS因突變，細(xì)胞周期異常所致染色體不穩(wěn)定AR共濟(jì)

32、失調(diào)，毛細(xì)血管擴(kuò)張,甲胎蛋白T淋巴系統(tǒng)增生，惡性腫瘤放射性敏感性增強(qiáng)3. .胸腺發(fā)育不全J-持續(xù)基因缺失或 22qll pter /10P缺PA AD或不明低鈣血癥，頸面畸形心臟畸形異常注： J下降，f正常，'逐漸下降，XLX連鎖遺傳，AR常染色體隱性遺傳，AD常染色體顯性遺傳2 共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張綜合征（ataxia telangiectasia ， AT） 為常染色體隱性遺傳疾病。進(jìn)行性小腦共濟(jì)失調(diào)和毛細(xì)血管擴(kuò)張為其特點(diǎn)，后者以耳垂和球結(jié)合膜尤為突出。血清甲胎蛋白增高。早期免疫缺陷不明顯，后期約70病例免疫功能異常，出現(xiàn)反復(fù)呼吸道感染。血清IgG2、IgG4、IgA和IgE下降或

33、缺如，抗體反應(yīng)下降，T細(xì)胞數(shù)量和功能均下降。DNAM 放射線非常敏感，且不易修復(fù)，易患惡性月中瘤。 atm（AT突變）基因的蛋白質(zhì)產(chǎn)物ATM AT的病 因。3 ，胸腺發(fā)育不全（DiGeorgeanormaly ， DA） 染色體 22qll pter 持續(xù)基因缺失引起心臟畸形、面部異常、胸腺發(fā)育不良，顎裂和低鈣血癥。部分缺失者上述表現(xiàn)僅部分出現(xiàn)，稱為不全性胸腺發(fā)育不全。約20%的病例出現(xiàn)T細(xì)胞功能異常；存活的嬰兒隨年齡增長(zhǎng)，受損的 T細(xì) 胞功能可自然恢復(fù)。（ 五 ） 吞噬細(xì)胞數(shù)量和功能缺陷（ 表 9 5）1. 嚴(yán)重先天性中性粒細(xì)胞減少癥（SCN， Kostmann 綜合征）為中性粒細(xì)胞克隆刺激

34、因子（G一CSF度體基因發(fā)生轉(zhuǎn)位所致。部分病例發(fā)生粒細(xì)胞再生障礙或粒細(xì)胞性急性白血病。2周期性中性粒細(xì)胞減少外周血中性粒細(xì)胞呈周期性缺如或降低，一個(gè)周期大約為3 周左右。外周血中性粒細(xì)胞極度下降時(shí)可致感染。3 ，白細(xì)胞粘附分子缺陷（1eukocyteadhesiondefects ， LAD） 為常染色體隱性遺傳，粘附分子CDl8（包括CDllb、CDllc和CDlla）缺陷者稱為L(zhǎng)ADl。Sialyl LewisX配體合成障礙者稱 為L(zhǎng)AD2患兒易發(fā)生皮膚感染、牙周炎、小腸或肛周屢、新生兒臍炎、臍帶延遲脫落、膿毒血 癥，外周血白細(xì)胞增高可達(dá)30X109/L。LAD2患兒尚有矮身材和智力發(fā)育遲

35、緩。4 , ChediakHigashi綜合征（CHS）中性粒細(xì)胞減少，吞噬細(xì)胞趨化功能和NK細(xì)胞功能不足，有核細(xì)胞內(nèi)大顆粒?；純荷杏胁糠职谆Y。5 ，慢性肉芽月中?。╟hronicgranulomatous , CCD）吞噬細(xì)胞細(xì)胞色素（NADPH氧化酶成分） 基因突變，致使不能產(chǎn)生超氧根、單態(tài)氧和H202,其殺傷功能減弱，導(dǎo)致慢性化膿性感染，形成肉芽腫，尤見(jiàn)于淋巴結(jié)、肝、肺和胃腸道。病原菌為葡萄球菌、大腸桿菌、沙雷菌、奴卡菌和曲霉菌。CGEW為X一連鎖遺傳：細(xì)胞色素 b558中的91KD鏈（qp91phox）基因突變，也可 為常染色體隱性遺傳：細(xì)胞色素 16基因p22phox缺陷，或NAD

36、PHK化酶p67phox或p47phox 缺陷。6 ,中性粒細(xì)胞酶缺陷 G6PD基因定位于Xq28,突變點(diǎn)多達(dá)200以上，其臨床表現(xiàn)與CGD 相似。髓過(guò)氧化酶基因位于17q22 23，缺陷發(fā)病率約1： 2000 4000（美國(guó)），常無(wú)癥狀，嚴(yán)重者易患多發(fā)念珠菌感染。7 干擾素一丫受體缺陷易發(fā)生結(jié)核、非結(jié)核分枝桿菌和沙門菌感染。（ 六 ） 補(bǔ)體缺陷補(bǔ)體由9個(gè)活性成分（C1 - C9）和5個(gè)調(diào)節(jié)蛋白（C1抑制物，C4結(jié)合蛋白，備解素，H因子 和I因子）組成。C1由3個(gè)亞單位組成：Clq、Clr和C1so D I、H和B因子參與補(bǔ)體旁路系 統(tǒng)，上述成分均可發(fā)生缺陷。除 C1抑制物為常染色體顯性遺傳和

37、備解素為 X一連鎖遺傳外，其 他補(bǔ)體成分缺陷均為常染色體隱性遺傳。奈瑟菌感染、系統(tǒng)性紅斑狼瘡樣綜合征和其他化膿性感染是補(bǔ)體系統(tǒng)缺陷的共同臨床表現(xiàn)，C1 抑制物缺乏者伴有遺傳性血管性水腫。 原發(fā)性免疫缺陷病的共同臨床表現(xiàn)原發(fā)性免疫缺陷病的臨床表現(xiàn)由于病因不同而極為復(fù)雜，但其共同的表現(xiàn)確非常一致，即反復(fù)感染、易患腫瘤和自身免疫性疾病。多數(shù)原發(fā)性免疫缺陷病有明顯家族史。（ 一 ） 反復(fù)和慢性感染免疫缺陷最常見(jiàn)的表現(xiàn)是感染，表現(xiàn)為反復(fù)、嚴(yán)重、持久的感染。不常見(jiàn)和致病力低的細(xì)菌常為感染原。許多患兒需要持續(xù)使用抗菌藥物預(yù)防感染。1 .感染發(fā)生的年齡 40 %的病例起病于1歲以內(nèi)，另40% 1-5歲，15%

38、616歲，僅5發(fā)病于成人。T 細(xì)胞缺陷和聯(lián)合免疫缺陷病發(fā)病于出生后不久，以抗體缺陷為主者，因存在母體抗體，在生后6 12 月才發(fā)生感染。成人期發(fā)病者多為CVID。2 感染的部位以呼吸道最常見(jiàn)，如復(fù)發(fā)性或慢性中耳炎、鼻竇炎、結(jié)合膜炎、支氣管炎或肺炎。其次為胃腸道，如慢性腸炎。皮膚感染可為膿癤、膿腫或肉芽腫。也可為全身性感 染，如敗血癥、膿毒血癥、腦膜炎和骨關(guān)節(jié)感染。3 ，感染的病原體一般而言，抗體缺陷易發(fā)生化膿性感染。T 細(xì)胞缺陷則易發(fā)生病毒、結(jié)核桿菌和沙門菌屬等細(xì)胞內(nèi)病原體感染；此外，也易于霉菌和原蟲(chóng)感染。補(bǔ)體成分缺陷好發(fā)生奈瑟菌屬感染。中性粒細(xì)胞功能缺陷時(shí)的病原體常為金黃色葡萄球菌。發(fā)生感染

39、的病原體的毒 力可能并不很強(qiáng)，常呈機(jī)會(huì)感染。表 9 5 吞噬細(xì)胞數(shù)量和功能缺陷受累細(xì)胞功能缺陷遺傳表現(xiàn)1 嚴(yán)重先天性中性粒細(xì)胞減少PMN-ARG-CS受體亞類突變，部分病人發(fā)生 骨髓功能衰竭或急粒2 .周期性粒細(xì)減少主要為PMN-AR網(wǎng)狀細(xì)胞，血小板和其他白細(xì)胞可受累3 . 白細(xì)胞粘附分子缺陷1PMN m（|）趨化、粘附吞飲功能J AR齊帶脫落遲緩，慢性皮膚潰瘍，牙齦炎,白細(xì)胞增多，T, NK功能下降4 . 白細(xì)胞粘附分子缺陷2主要PMNB化性AR傷口不易康復(fù)，慢性皮膚潰瘍，牙齦炎，白細(xì)胞增多，短臂，智力低下，Bomboyfil型5 .Chediak- Higashi 綜合征主要PMN，M（|

40、）, NK趨化性AR眼一皮膚白斑，有核細(xì)胞巨大顆粒，嗜血綜合征6 .特異性顆粒缺乏PMNB化性AR雙葉核PMN7 . Schwachmang合征PMNB化性A就血，血小板減少，胰腺功能不全, 軟骨發(fā)育不良，低Ig 血癥8 .慢性肉芽月中病PMN M6殺彳否力XU AR慢性化膿性感染，肉芽月中形成9 .中性粒細(xì)胞G6P啾乏PMN M6殺彳%力XL貧血10 .髓過(guò)氧化物酶缺陷PMN傷力AR化膿性感染11 . IFN-T 受體缺陷 PMN M（|）L, N5；傷力AR分支桿菌感染注： J下降，XLX-鎖遺傳，AR常染色體隱性遺傳，PMN+性粒細(xì)胞，Md吞噬細(xì)胞，NK 自然殺傷細(xì)胞，L 淋巴細(xì)胞，T

41、T 淋巴細(xì)胞4 感染的過(guò)程常反復(fù)發(fā)作或遷延不愈，治療效果欠佳，尤其是抑菌劑療效更差，必需使用殺菌劑，劑量偏大，療程較長(zhǎng)才有一定療效。一些非免疫性因素也可能造成感染易感性，在考慮原發(fā)性免疫缺陷病時(shí)，應(yīng)排除這些因素。（ 二 ） 腫瘤和自身免疫性疾病未因嚴(yán)重感染而致死亡者，隨年齡增長(zhǎng)易發(fā)生自身免疫性疾病和腫瘤，尤其是淋巴系統(tǒng)腫瘤。其發(fā)生率較正常人群高數(shù)10 倍乃至 100 倍以上。淋巴瘤最常見(jiàn)，以B 細(xì)胞淋巴瘤多見(jiàn)（50 ） ，淋巴細(xì)胞白血?。?2 6 ）、淋巴瘤和霍奇金?。? 6 ），腺癌 （9 2 ）和其他腫瘤（19 2 ）也可發(fā)生。原發(fā)性免疫缺陷病伴發(fā)的自身免疫性疾病包括溶血性貧血、血小板減少

42、性紫癜、系統(tǒng)性血管炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、皮肌炎、免疫復(fù)合物性腎炎、I 型糖尿病、免疫性甲狀腺功能低下和關(guān)節(jié)炎等。（ 三 ）其他臨床表現(xiàn)除反復(fù)感染外，尚可有其他的臨床特征。了解這些特征有助于臨床診斷。如WAS勺濕疹和出血傾向，胸腺發(fā)育不全的特殊面容、先天性心臟病和難以控制的低鈣驚厥等。 原發(fā)性免疫缺陷病的診斷（ 一 ）病史和體檢1 ，過(guò)去史臍帶延遲脫落是LADl 的重要線索。嚴(yán)重麻疹或水痘病程提示細(xì)胞免疫缺陷。了解有無(wú)引起繼發(fā)性免疫缺陷病的因素、有無(wú)輸血、血制品和移植物抗宿主反應(yīng)（GVHR更。詳細(xì)記錄預(yù)防注射，特別是灰髓炎活疫苗接種后有無(wú)麻痹發(fā)生。2 家族史約 1 4 病兒家族能發(fā)現(xiàn)因感染致早年死

43、亡的成員。應(yīng)對(duì)患兒家族進(jìn)行家系調(diào)查。原發(fā)性免疫缺陷病現(xiàn)證者可為基因突變的開(kāi)始者，而無(wú)陽(yáng)性家族史。了解有無(wú)過(guò)敏性疾病、自身免疫性疾病和腫瘤病人，有助于對(duì)現(xiàn)證者的評(píng)估。（ 二 ） 體格檢查嚴(yán)重或反復(fù)感染可致體重下降、發(fā)育滯后現(xiàn)象、營(yíng)養(yǎng)不良、輕一中度貧血和肝脾腫大。B 細(xì)胞缺陷者的周圍淋巴組織如扁桃體和淋巴結(jié)變小或缺如。X一連鎖淋巴組織增生癥則出現(xiàn)全身淋巴結(jié)腫大?？纱嬖谄つw癤腫、口腔炎、牙周炎和鵝口瘡等感染證據(jù)。某些特殊綜合征則有相應(yīng)的體征，如胸腺發(fā)育不全、WASS AT等疾病。（ 三 ） 實(shí)驗(yàn)室檢查反復(fù)不明原因的感染和陽(yáng)性家族史提示原發(fā)性免疫缺陷病的可能性，確診該病必需有相應(yīng)的實(shí)驗(yàn)室檢查依據(jù)，明確

44、免疫缺陷的性質(zhì)。不可能測(cè)定全部免疫功能，一些實(shí)驗(yàn)技術(shù)僅在研究中心才能進(jìn)行。為此，在作該病的實(shí)驗(yàn)室檢查時(shí)，可分為3個(gè)層次進(jìn)行，即初篩試驗(yàn)；進(jìn)一步檢查和特殊或研究性實(shí)驗(yàn)（ 表 9 6） 。其中初篩試驗(yàn)在疾病的初期篩查過(guò)程中尤其重要。1 , Ig測(cè)定包括血清IgG、IgM、IgA和IgE。一般而言，年長(zhǎng)兒和成人總Ig>6g/L屬正 常，<4g/L或IgG<2g/L提示抗體缺陷?？侷g為46g/L或IgG24g/L者為可疑的抗體缺陷，應(yīng)作進(jìn)一步抗體反應(yīng)試驗(yàn)或IgG 亞類測(cè)定。IgE 增高見(jiàn)于某些吞噬細(xì)胞功能異常，特別是趨化功能缺陷。2 .抗A和抗B同族凝集素 代表IgM類抗體功能，正

45、常情況下，生后 6個(gè)月嬰兒抗A,抗B 滴度至少為1： 8。WA錯(cuò)兒伴有低IgM血癥時(shí)同族凝集素滴度下降或測(cè)不出。3 .抗鏈球菌溶血素 O（ASO）口嗜異凝集素滴度由于廣泛接觸誘發(fā)自然抗體的抗原，故一般人群嗜異凝集素滴度均大于1： 10，代表 IgG 類抗體。我國(guó)人群由于廣泛接受抗菌藥物，ASO效價(jià)一般較低，若血清ASO生12歲后仍低于50單位可提示IgG抗體反應(yīng)缺陷。4，分泌型IgA 水平 分泌型 IgA 缺乏常伴有選擇性IgA 缺乏癥。一般測(cè)定唾液、淚、鼻分泌物和胃液中分泌型IgA。5 ，外周血淋巴細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)外周血淋巴細(xì)胞80為T 細(xì)胞，因此外周血淋巴細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)可代表T細(xì)胞數(shù)量，正常值為

46、26X109/L; <2X109/L為可疑T細(xì)胞減少，<1. 5X109/L則可確診。若持續(xù)性淋巴細(xì)胞數(shù)量減少，且其體積變小者，方可定為細(xì)胞數(shù)量減少。應(yīng)了解有無(wú)貧血、血小板和中性粒細(xì)胞數(shù)量，紅細(xì)胞形態(tài)和大小等。中性粒細(xì)胞內(nèi)巨大空泡見(jiàn)于Chediak Higashi 綜合征。表 9 6 免疫缺陷病的實(shí)驗(yàn)室檢查初篩試驗(yàn)進(jìn)一步檢查特殊/ 研究性實(shí)驗(yàn)一 B 細(xì)胞缺陷IgG、M A水平同族凝集素嗜異凝集素抗鏈球菌溶血素O 抗體分泌型 IgA 水平B 細(xì)胞計(jì)數(shù)（CDl9 或 CD20）IgG亞類水平IgD 和IgE 水平抗體反應(yīng)（ 破傷風(fēng)、白喉、風(fēng)疹、流感桿菌疫苗）抗體反應(yīng)（ 傷寒、肺炎球菌疫

47、苗）側(cè)位X線片咽部腺樣體影進(jìn)一步B 細(xì)胞表型分析淋巴結(jié)活檢抗體反應(yīng)（|）x174, KLH）體內(nèi)Ig 半衰期體外Ig 合成B 細(xì)胞活化增殖功能基因突變分析一 T 細(xì)胞缺陷外周淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)及形態(tài)胸部X片胸腺影遲發(fā)皮膚過(guò)敏試驗(yàn)（ 腮腺炎、念珠菌、破傷風(fēng)類毒素、毛霉菌素、結(jié)核菌素或純衍生物 ）T 細(xì)胞亞群計(jì)數(shù)（CD3， CD4， CD8）絲裂原增殖反應(yīng)或混合淋巴細(xì)胞培養(yǎng)，HIA配型染色體分析進(jìn)一步T 細(xì)胞表型分析細(xì)胞因子及其受體測(cè)定（如 IL-2 , IFN- T , TN- a ）細(xì)胞毒細(xì)胞功能（NK， CTL， AECC）酶測(cè)定：ADA， PNP皮膚，胸腺活檢，胸腺素測(cè)定細(xì)胞活化增殖功能基因突變

48、分析一吞噬細(xì)胞計(jì)數(shù)WB及形態(tài)學(xué)NBT式驗(yàn)IgE 水平 化學(xué)發(fā)光試驗(yàn)WBC1力觀察特殊形態(tài)學(xué)移動(dòng)和趨化性吞噬功能測(cè)定殺菌功能測(cè)定粘附分子測(cè)定（CDllb /CD18,選擇素配體）變形性、粘附和凝集功能測(cè)定氧化代謝功能測(cè)定酶測(cè)定（MPO， G6PD， NADPH氧化酶）基因突變分析一補(bǔ)體缺陷CH50舌性C3水平C4水平調(diào)理素測(cè)定各補(bǔ)體成分測(cè)定補(bǔ)體活化成分測(cè)定（C3a， C4a， C4d， C5a）補(bǔ)體旁路測(cè)定補(bǔ)體功能測(cè)定（趨化因子，免疫粘附 ）同種異體分析注：ADA泉甘脫氨酶，ADDC抗體依賴性殺傷細(xì)胞，CTL細(xì)胞毒性T細(xì)胞，G6PD葡萄糖6磷酸脫氧酶，KLH 鎖孔蟲(chóng)戚血蘭素，MPO髓過(guò)氧化酶，N

49、ADPH煙酰胺腺甘 2核甘磷酸，NBT四哇氮蘭，NK自然殺彳細(xì)胞，PNP吟核甘磷酸酶，小x:嗜菌體6 胸部 X 線片 嬰幼兒期缺乏胸腺影者提示T 細(xì)胞功能缺陷，但胸腺可因深藏于縱膈中而無(wú)法看到，應(yīng)予注意。7 .遲發(fā)皮膚過(guò)敏試驗(yàn)（DCH） DCH代表TH1細(xì)胞功能?？乖?nèi)注射24 72小時(shí)后局部反應(yīng)。出現(xiàn)紅斑及硬結(jié)為陽(yáng)性結(jié)果，提示丁H1 細(xì)胞功能正常。常用的抗原為腮腺炎病毒疫苗，舊結(jié)核菌類或結(jié)核菌純蛋白衍化物（PPl） ，毛霉菌素，白色念珠菌素，白喉類毒素。2 歲以內(nèi)正常兒童可因未曾致敏，而出現(xiàn)陰性反應(yīng)，故應(yīng)同時(shí)進(jìn)行5 種以上抗原皮試，只要一種抗原皮試陽(yáng)性，即說(shuō)明TH1 功能正常。8 .四唾氮

50、蘭染料（NBT）試驗(yàn)NBT為淡黃色可溶性染料，還原后變成1藍(lán)黑色甲膳顆粒。內(nèi)毒素刺激中性粒細(xì)胞后，還原率>90，慢性肉芽腫病患者<1。疾病攜帶者則呈嵌合體。9 .補(bǔ)體CH50活性、C3和CA水平 總補(bǔ)體CH50活性法測(cè)定的正常值為 50100Uml。C3 正常值新生兒期為 5701160mg/L, 13月5301310mJL,1歲6201800mg/L, -10 歲770-1950mg/L。C4正常值新生兒期為 70230mg/L, 13月70270mg/L, 310歲70- 400mg L。10 基因突變分析和產(chǎn)前診斷多數(shù) PID 為單基因遺傳，對(duì)疾病編碼基因的序列分析可發(fā)現(xiàn)突變

51、位點(diǎn)和形式，用于確診及進(jìn)行家系調(diào)查?；蛲蛔兎治鲆彩钱a(chǎn)前診斷最好的手段，其他用于產(chǎn)前診斷的方法如測(cè)定絨毛膜標(biāo)本酶（ADA）活性等。 原發(fā)性免疫缺陷病的治療（ 一 ）一般治療患兒應(yīng)得到特別的兒科護(hù)理，包括預(yù)防和治療感染，應(yīng)有適當(dāng)?shù)母綦x措施，注重營(yíng)養(yǎng)，加強(qiáng)家庭宣教以增強(qiáng)父母和患兒對(duì)抗疾病的信心等。應(yīng)鼓勵(lì)經(jīng)治療后的患兒盡可能參加正常生活。一旦發(fā)現(xiàn)感染灶應(yīng)及時(shí)冶療，有時(shí)需用長(zhǎng)期抗感染藥物預(yù)防性給藥。下呼吸道慢性感染者，應(yīng)定期作肺功能試驗(yàn)。T細(xì)胞缺陷患兒，不宜輸血或新鮮血制品，以防發(fā)生 GVHR若必需輸血或新鮮血制品時(shí)，應(yīng) 先將血液進(jìn)行放射照射，劑量為 2000- 3000rad。供血者應(yīng)作CMVW查。

52、最好不作扁桃體和淋 巴結(jié)切除術(shù)，脾切除術(shù)視為禁忌。若患兒尚有一定抗體合成能力，可接種死疫苗，如百白破三聯(lián)疫苗。嚴(yán)重免疫缺陷患者禁用活疫菌，以防發(fā)生疫苗誘導(dǎo)的感染。家庭成員中已確診免疫缺陷者，應(yīng)接受遺傳學(xué)咨詢，孕妊期應(yīng)作產(chǎn)前篩查，必要時(shí)終止孕 妊。（ 二 ）替代治療1 靜脈注射丙種球蛋白（1VIG） 治療指針僅限于低IgG 血癥?？贵w缺陷病兒經(jīng)IVIG 治療后，可使癥狀完全緩解，獲得正常生長(zhǎng)發(fā)育。劑量為每月一次靜注IVIGl00600mg/kg,持續(xù)終身。治療劑量應(yīng)個(gè)體化，以能控制感染為尺度。2 ，高效價(jià)免疫血清球蛋白（Specialimmuneserumglobulins ， SIG） 包括水

53、痘帶狀皰疹，狂犬病、破傷風(fēng)和乙肝 SIG,用于預(yù)防高?；純?。3 ,血漿 除有IgG外，尚含有IgM、IgA、補(bǔ)體和其他免疫活性成分，劑量為 20ml/kg,必要時(shí)可加大劑量。4 ，其他替代治療（1） 新鮮白細(xì)胞：吞噬細(xì)胞缺陷病人伴嚴(yán)重感染時(shí)。由于白細(xì)胞在體內(nèi)存活時(shí)間短，反復(fù)使用會(huì)發(fā)生不良免疫反應(yīng)，故僅用于嚴(yán)重感染時(shí)，而不作常規(guī)替代治療。（2）細(xì)胞因子治療：如胸腺素類、轉(zhuǎn)移因子、IFN丫、IL2等。（3） 酶替代治療：腺甘脫氨酶（ADA）缺陷者，可輸注紅細(xì)胞（其中富含ADA域牛ADA-多聚乙二烯糖結(jié)合物肌注，效果優(yōu)于紅細(xì)胞輸注。（ 三 ） 免疫重建免疫重建是采用正常細(xì)胞或基因片段植入病人體內(nèi)，使

54、之發(fā)揮其功能。以持久地糾正免疫缺陷病。1 胸腺組織移植包括胎兒胸腺組織移植和胸腺上皮細(xì)胞移植其療效不肯定，且約1 10接受胸腺移植的病人發(fā)生淋巴瘤，目前已較少使用。2 干細(xì)胞移植（1） 胎肝移植：一些病兒接受胎肝移植后出現(xiàn)嵌合體，表明移植成功，此法目前已很少使用。（2） 骨髓移植（BMT）:已有超過(guò)1000例原發(fā)性免疫缺陷病兒接受BMT包括同種異體同型 合子BMT取自同胞兄弟 HLA-A和HLA-B同源，混合淋巴細(xì)胞培養(yǎng)（MLC）無(wú)反應(yīng)的骨髓為供 體。MLC陽(yáng)性反應(yīng)者，于移植前后均應(yīng)免疫抑制治療?；前奉愃幬镱A(yù)防卡氏肺囊性肺炎要持續(xù) 到免疫功能恢復(fù)正常為止。同種異體半合子BMT供體為父母或兄弟。

55、于移植前先移除供體骨髓中成熟T細(xì)胞，并需同時(shí)進(jìn)行免疫抑制療法。無(wú)關(guān)供體骨髓(matchedunrelatedmarrowdonor , MUD植：隨著骨髓庫(kù)的建立，MUD移植在近年已很盛行，不必移除T細(xì)胞，但在移植后仍應(yīng)接受免疫抑制治療。MUDS植成功率約為50% , 5歲以內(nèi)接受移植者成功率可達(dá)85。（3） 臍血干細(xì)胞移植：臍血富含造血干細(xì)胞，可作為免疫重建的干細(xì)胞重要來(lái)源。臍血干細(xì)胞移植后GVHRe MULS植為輕。（4） 外周血干細(xì)胞移植目前尚處于實(shí)驗(yàn)階段。( 四 )基因治療許多原發(fā)性免疫缺陷病的突變基因已被克隆，其突變位點(diǎn)已經(jīng)確立。這給基因治療打下了基礎(chǔ)：將正常的目的基因片段整合到病人干細(xì)胞基因組內(nèi)( 基因轉(zhuǎn)化)，這些被目的基因轉(zhuǎn)化的細(xì)胞經(jīng)有絲分裂，使轉(zhuǎn)化的基因片段能在病人體內(nèi)復(fù)制而持續(xù)存在?；蛑委熢l(fā)性免疫缺陷病嘗試已經(jīng)歷多年