《生物化學(xué)》課程教學(xué)課件 第十五章 細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)(156P)

1、目錄目錄第15章細(xì)胞信息轉(zhuǎn)導(dǎo)細(xì)胞信息轉(zhuǎn)導(dǎo)Cellular Signal Transduction目錄目錄細(xì)胞通訊（cell communication）是體內(nèi)一部分細(xì)胞發(fā)出信號(hào)，另一部分細(xì)胞（target cell）接收信號(hào)并將其轉(zhuǎn)變?yōu)榧?xì)胞功能變化的過(guò)程。 細(xì)胞針對(duì)外源信息所發(fā)生的細(xì)胞內(nèi)生物化學(xué)變化及效應(yīng)的全過(guò)程稱(chēng)為信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)（signal transduction）。 年度 重要發(fā)現(xiàn) 諾貝爾獎(jiǎng)獲得者1923年胰島素Frederick Grant BantingJohn James Richard Macleod1936年神經(jīng)沖動(dòng)的化學(xué)傳遞Henry Hallett DaleOtto Loewi

2、1950年腎上腺皮質(zhì)激素Edward Calvin KendallPhilip Showalter HenchTadeus Reichstein1970年神經(jīng)末梢的神經(jīng)遞質(zhì)的合成、釋放及滅活Sir Bernard KatzUlf von EulerJulius Axelrod1971年激素作用的第二信使機(jī)制Earl Wilber Sutherland1982年前列腺素及相關(guān)的生物活性物質(zhì)Sune K. BergstrmBengt I. SamuelssonJohn R. Vane年度重要發(fā)現(xiàn)諾貝爾獎(jiǎng)獲得者1992年蛋白質(zhì)可逆磷酸化調(diào)節(jié)機(jī)制Edmond H. FischerEdwin G. Kr

3、ebs1994年G蛋白及其在信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中的作用Alfred Gilman，Martin Rodbell1998年一氧化氮是心血管系統(tǒng)的信號(hào)分子Robert F. Furchgott，Louis J. Ignarro，F(xiàn)erid Murad2000年神經(jīng)系統(tǒng)有關(guān)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)Arvid Carlsson，Paul Greengard，Eric R. Kandel2001年細(xì)胞周期的關(guān)鍵調(diào)節(jié)分子Leland H. HartwellR. Timothy HuntPaul M. Nurse2003 細(xì)胞膜離子通道作用機(jī)制Peter AgreRoderick MacKinnon目錄目錄第一節(jié)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)概述Th

4、e General Information of Signal Transduction目錄目錄細(xì)胞應(yīng)答反應(yīng)細(xì)胞應(yīng)答反應(yīng)細(xì)胞外信號(hào)細(xì)胞外信號(hào)受體受體細(xì)胞內(nèi)多種分子的濃度、活細(xì)胞內(nèi)多種分子的濃度、活性、位置變化性、位置變化n細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的基本路線細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的基本路線 目錄目錄一、細(xì)胞外化學(xué)信號(hào)有可溶性和膜結(jié)合型兩種形式生物體可感受任何物理、化學(xué)和生物學(xué)刺激信號(hào)，但最終通過(guò)換能途徑將各類(lèi)信號(hào)轉(zhuǎn)換為細(xì)胞可直接感受的化學(xué)信號(hào)（chemical signaling）。化學(xué)信號(hào)可以是可溶性的，也可以是膜結(jié)合形式的。 目錄目錄（一）化學(xué)信號(hào)通訊存在從簡(jiǎn)單到復(fù)雜的進(jìn)化過(guò)程化學(xué)信號(hào)通訊是生物適應(yīng)環(huán)境不斷變異、

5、進(jìn)化的結(jié)果。 單細(xì)胞生物與外環(huán)境直接交換信息。單細(xì)胞生物與外環(huán)境直接交換信息。多細(xì)胞生物中的單個(gè)細(xì)胞不僅需要適應(yīng)環(huán)多細(xì)胞生物中的單個(gè)細(xì)胞不僅需要適應(yīng)環(huán)境變化，而且還需要細(xì)胞與細(xì)胞之間在功境變化，而且還需要細(xì)胞與細(xì)胞之間在功能上的協(xié)調(diào)統(tǒng)一。能上的協(xié)調(diào)統(tǒng)一。 目錄目錄n多細(xì)胞生物細(xì)胞間的聯(lián)系 細(xì)胞與細(xì)胞的直接聯(lián)系細(xì)胞與細(xì)胞的直接聯(lián)系：物質(zhì)直接交換，或者：物質(zhì)直接交換，或者是通過(guò)細(xì)胞表面分子相互作用實(shí)現(xiàn)信息交流。是通過(guò)細(xì)胞表面分子相互作用實(shí)現(xiàn)信息交流。 激素調(diào)節(jié)：激素調(diào)節(jié)：適應(yīng)遠(yuǎn)距離細(xì)胞之間的功能協(xié)調(diào)的適應(yīng)遠(yuǎn)距離細(xì)胞之間的功能協(xié)調(diào)的信號(hào)系統(tǒng)。信號(hào)系統(tǒng)。 目錄目錄（二）可溶性分子信號(hào)作用距離不等多細(xì)胞

6、生物與鄰近細(xì)胞或相對(duì)較遠(yuǎn)距離的細(xì)胞之間的信息交流主要是由細(xì)胞分泌的可溶性化學(xué)物質(zhì)（蛋白質(zhì)或小分子有機(jī)化合物）完成的。它們作用于周?chē)幕蛳嗑噍^遠(yuǎn)的同類(lèi)或他類(lèi)細(xì)胞（靶細(xì)胞），調(diào)節(jié)其功能。這種通訊方式稱(chēng)為化學(xué)通訊。目錄目錄n根據(jù)體內(nèi)化學(xué)信號(hào)分子作用距離，可以將其分為三類(lèi)：作用距離最遠(yuǎn)的作用距離最遠(yuǎn)的內(nèi)分泌（內(nèi)分泌（endocrine）系統(tǒng)化學(xué)系統(tǒng)化學(xué)信號(hào)，稱(chēng)為信號(hào)，稱(chēng)為激素激素；屬于屬于旁分泌（旁分泌（paracrine）系統(tǒng)的系統(tǒng)的細(xì)胞因子細(xì)胞因子，主，主要作用于周?chē)?xì)胞；有些作用于自身，稱(chēng)為要作用于周?chē)?xì)胞；有些作用于自身，稱(chēng)為自自分泌（分泌（autocrine）。作用距離最短的是神經(jīng)元突觸內(nèi)的

7、作用距離最短的是神經(jīng)元突觸內(nèi)的神經(jīng)遞質(zhì)神經(jīng)遞質(zhì) （neurotransmitter）。 目錄目錄神經(jīng)分泌內(nèi)分泌自分泌及旁分泌化學(xué)信號(hào)的名稱(chēng)神經(jīng)遞質(zhì)激素細(xì)胞因子作用距離nmmm受體位置膜受體膜或胞內(nèi)受體膜受體舉例乙酰膽堿谷氨酸胰島素生長(zhǎng)激素表皮生長(zhǎng)因子神經(jīng)生長(zhǎng)因子化學(xué)信號(hào)的分類(lèi)化學(xué)信號(hào)的分類(lèi)目錄目錄無(wú)論是激素還是細(xì)胞因子，在高等動(dòng)物體內(nèi)的作用方式都具有網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié)特點(diǎn)。一種細(xì)胞因子或激素的作用始終會(huì)受到其他一種細(xì)胞因子或激素的作用始終會(huì)受到其他細(xì)胞因子或激素的影響，或抑制，或促進(jìn)。細(xì)胞因子或激素的影響，或抑制，或促進(jìn)。發(fā)出信號(hào)的細(xì)胞隨時(shí)又受到其他細(xì)胞信號(hào)的發(fā)出信號(hào)的細(xì)胞隨時(shí)又受到其他細(xì)胞信號(hào)的調(diào)節(jié)。

8、調(diào)節(jié)。目錄目錄網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié)使得機(jī)體內(nèi)的細(xì)胞因子或激素的作用都具有一定程度的冗余和代償性，單一缺陷不會(huì)導(dǎo)致對(duì)機(jī)體的嚴(yán)重?fù)p害。 目錄目錄（三）細(xì)胞表面分子也是重要的細(xì)胞外信號(hào)細(xì)胞通過(guò)細(xì)胞膜表面的蛋白質(zhì)、糖蛋白、蛋白聚糖與相鄰細(xì)胞的膜表面分子特異性地識(shí)別和相互作用，達(dá)到功能上的相互協(xié)調(diào)。這種細(xì)胞通訊方式稱(chēng)為膜表面分子接觸通訊，也是一種細(xì)胞間直接通訊。 細(xì)胞與細(xì)胞直接相互作用也屬于細(xì)胞外信號(hào)。目錄目錄屬于這一類(lèi)通訊的有：相鄰細(xì)胞間粘附因子的相互作用、T淋巴細(xì)胞與B淋巴細(xì)胞表面分子的相互作用等。 目錄目錄二、細(xì)胞經(jīng)由特異性受體接收細(xì)胞外信號(hào)受體（receptor）是細(xì)胞膜上或細(xì)胞內(nèi)能識(shí)別外源化學(xué)信號(hào)并與之結(jié)

9、合的成分，其化學(xué)本質(zhì)是蛋白質(zhì)，個(gè)別糖脂 。受體的作用：一 是 識(shí) 別 外 源 信 號(hào) 分 子 ， 即 配 體（ligand）；二是轉(zhuǎn)換配體信號(hào)，使之成為細(xì)胞內(nèi)分子可識(shí)別的信號(hào)，并傳遞至其他分子引起細(xì)胞應(yīng)答。 （一）化學(xué)信號(hào)通過(guò)受體在細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)換和傳遞（一）化學(xué)信號(hào)通過(guò)受體在細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)換和傳遞目錄目錄受體與信號(hào)分子結(jié)合的特性：配體配體- -受體結(jié)合曲線受體結(jié)合曲線高度專(zhuān)一性高度專(zhuān)一性高度親和力高度親和力可飽和性可飽和性特定的作用模式特定的作用模式可逆性目錄目錄（二）受體既可以位于細(xì)胞膜也可以位于細(xì)胞內(nèi)受體按照其在細(xì)胞內(nèi)的位置分為：l細(xì)胞表面受體細(xì)胞表面受體l細(xì)胞內(nèi)受體細(xì)胞內(nèi)受體 接收的是不能進(jìn)入細(xì)胞

10、的水溶性化學(xué)信號(hào)分子和其它接收的是不能進(jìn)入細(xì)胞的水溶性化學(xué)信號(hào)分子和其它細(xì)胞表面的信號(hào)分子，如生長(zhǎng)因子、細(xì)胞因子、水溶性激素細(xì)胞表面的信號(hào)分子，如生長(zhǎng)因子、細(xì)胞因子、水溶性激素分子、粘附分子等。分子、粘附分子等。 受體在膜表面的分布可以是區(qū)域性的，也可以是散在的。受體在膜表面的分布可以是區(qū)域性的，也可以是散在的。 接收的信號(hào)是可以直接通過(guò)脂雙層胞膜進(jìn)入細(xì)胞的脂接收的信號(hào)是可以直接通過(guò)脂雙層胞膜進(jìn)入細(xì)胞的脂溶性化學(xué)信號(hào)分子，如類(lèi)固醇激素、甲狀腺素、維甲酸等。溶性化學(xué)信號(hào)分子，如類(lèi)固醇激素、甲狀腺素、維甲酸等。 目錄目錄三、信號(hào)分子結(jié)構(gòu)、含量和分布變化是信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)工作的基礎(chǔ)膜受體介導(dǎo)的信號(hào)向細(xì)胞

11、內(nèi)，尤其是細(xì)胞核的轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程需要多種分子參與，形成復(fù)雜的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)。構(gòu)成這一網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)的是一些蛋白質(zhì)分子（信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子，signal transducer）和小分子活性物質(zhì)（第二信使，second messenger）。目錄目錄在細(xì)胞中，各種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子相互識(shí)別、相互作用將信號(hào)進(jìn)行轉(zhuǎn)換和傳遞，構(gòu)成信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路（signal transduction pathway）。不同的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路之間發(fā)生交叉調(diào)控（crosstalking），形成復(fù)雜的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)（signal transduction network）系統(tǒng) 。轉(zhuǎn)錄因子轉(zhuǎn)錄因子染色質(zhì)相關(guān)蛋白染色質(zhì)相關(guān)蛋白R(shí)NARNA加工蛋白加工蛋白R(shí)N

12、ARNA轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白細(xì)胞周期蛋白細(xì)胞周期蛋白細(xì)胞骨架細(xì)胞骨架NH2AAAAAm7GTranslation信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)信號(hào)接收信號(hào)接收信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo) 應(yīng)答反應(yīng)應(yīng)答反應(yīng) 細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的基本方式示意圖細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的基本方式示意圖目錄目錄細(xì)胞在轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)過(guò)程中所采用的基本方式包括：改變細(xì)胞內(nèi)各種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子的構(gòu)象改變細(xì)胞內(nèi)各種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子的構(gòu)象改變信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子的細(xì)胞內(nèi)定位改變信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子的細(xì)胞內(nèi)定位促進(jìn)各種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子復(fù)合物的形成或解聚促進(jìn)各種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子復(fù)合物的形成或解聚改變小分子信使的細(xì)胞內(nèi)濃度或分布改變小分子信使的細(xì)胞內(nèi)濃度或分布目錄目錄第二節(jié)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)相關(guān)分子Intrace

13、llular Signal Molecules目錄目錄一、第二信使的濃度和分布變化是一、第二信使的濃度和分布變化是重要的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)方式重要的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)方式1957年，年，E. Sutherland在研究腎上腺素促進(jìn)肝在研究腎上腺素促進(jìn)肝糖原分解的機(jī)制時(shí)發(fā)現(xiàn)，這些激素的作用依賴(lài)于細(xì)糖原分解的機(jī)制時(shí)發(fā)現(xiàn)，這些激素的作用依賴(lài)于細(xì)胞產(chǎn)生一種小分子化合物環(huán)腺苷酸（胞產(chǎn)生一種小分子化合物環(huán)腺苷酸（cyclic AMP，cAMP），從而提出了），從而提出了cAMP是激素在細(xì)胞內(nèi)的第是激素在細(xì)胞內(nèi)的第二信使這一著名的激素信號(hào)跨膜傳遞學(xué)說(shuō)。二信使這一著名的激素信號(hào)跨膜傳遞學(xué)說(shuō)。 目錄目錄小分子細(xì)胞內(nèi)信使的特點(diǎn)： 在

14、完整細(xì)胞中，該分子的濃度或分布在細(xì)胞外信在完整細(xì)胞中，該分子的濃度或分布在細(xì)胞外信號(hào)的作用下發(fā)生迅速改變；號(hào)的作用下發(fā)生迅速改變；該分子類(lèi)似物可模擬細(xì)胞外信號(hào)的作用；該分子類(lèi)似物可模擬細(xì)胞外信號(hào)的作用；阻斷該分子的變化可阻斷細(xì)胞對(duì)外源信號(hào)的反應(yīng)。阻斷該分子的變化可阻斷細(xì)胞對(duì)外源信號(hào)的反應(yīng)。作為別位效應(yīng)劑在細(xì)胞內(nèi)有特定的靶蛋白分子。作為別位效應(yīng)劑在細(xì)胞內(nèi)有特定的靶蛋白分子。 目錄目錄細(xì)胞內(nèi)的第二信使在信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程中的主要變化是濃度的變化，催化它們生成的酶和催化它們水解的酶都會(huì)受到膜受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子的調(diào)節(jié)。目錄目錄(一）環(huán)核苷酸是重要的細(xì)胞內(nèi)第二信使目前已知的細(xì)胞內(nèi)環(huán)核苷酸類(lèi)第二信

15、使有cAMP和cGMP兩種。 目錄目錄o cAMP和和cGMP的結(jié)構(gòu)及其代謝的結(jié)構(gòu)及其代謝目錄目錄1核苷酸環(huán)化酶催化cAMP和cGMP生成 （adenylate cyclase，AC） （guanylate cyclase，GC）目錄目錄2細(xì)胞中存在多種催化環(huán)核苷酸水解的磷酸二酯酶細(xì)胞內(nèi)有水解cAMP和cGMP的磷酸二酯酶（phosphodiesterase，PDE）；PDE對(duì)cAMP和cGMP的水解具有相對(duì)特異性；如，PDE2可水解cGMP和cAMP， cAMP特異性PDE有PDE3和PDE4。 目錄目錄3環(huán)核苷酸在細(xì)胞內(nèi)調(diào)節(jié)蛋白激酶活性環(huán)核苷酸作為第二信使的作用機(jī)制：cAMP和cGMP在細(xì)

16、胞可以作用于蛋白質(zhì)分子，使后者發(fā)生構(gòu)象變化，從而改變活性。蛋白激酶是一類(lèi)重要的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子，也是許多小分子第二信使直接作用的靶分子。 目錄目錄蛋白激酶A是cAMP的靶分子cAMP作用于cAMP依賴(lài)性蛋白激酶（cAMP-dependent protein kinase，cAPK），即蛋白激酶A（protein kinase A，PKA）。 PKA活化后，可使多種蛋白質(zhì)底物的絲氨酸或蘇氨酸殘基發(fā)生磷酸化，改變其活性狀態(tài)，底物分子包括一些糖、脂代謝相關(guān)的酶類(lèi)、離子通道和某些轉(zhuǎn)錄因子 。cAMP激活激活 PKA影響糖代謝示意圖影響糖代謝示意圖底物(酶或蛋白質(zhì))名稱(chēng) 受調(diào)節(jié)的通路糖原合酶糖原合成磷酸化酶

17、 b 激酶糖原分解丙酮酸脫氫酶丙酮酸乙酰輔酶A激素敏感脂酶甘油三脂分解和脂肪酸氧化酪氨酸羥化酶多巴胺、腎上腺素和去甲腎上腺素合成組蛋白H1 、組蛋白 H2BDNA聚集蛋白磷酸酶1抑制因子1蛋白去磷酸化PKA底物舉例底物舉例 目錄目錄蛋白激酶G是cGMP的靶分子 cGMP作用于cGMP依賴(lài)性蛋白激酶（cGMP-dependent protein kinase，cGPK），即蛋白激酶G（protein kinase G，PKG）。 cGMP激活激活PKG示意圖示意圖目錄目錄4蛋白激酶不是cAMP和cGMP的唯一靶分子一些離子通道也可以直接受cAMP或cGMP的別構(gòu)調(diào)節(jié)。 視桿細(xì)胞膜上富含視桿細(xì)胞膜

18、上富含cGMP-門(mén)控陽(yáng)離子通道門(mén)控陽(yáng)離子通道 嗅覺(jué)細(xì)胞核苷酸嗅覺(jué)細(xì)胞核苷酸-門(mén)控鈣通道門(mén)控鈣通道 目錄目錄（二）脂類(lèi)也可作為胞內(nèi)第二信使具有第二信使特征的脂類(lèi)衍生物: 二脂酰甘油（二脂酰甘油（diacylglycerol，DAG） 花生四烯酸（花生四烯酸（arachidonic acid，AA） 磷脂酸（磷脂酸（phosphatidic acid， PA） 溶血磷脂酸（溶血磷脂酸（lysophosphatidic acid，LPA） 4-磷酸磷脂酰肌醇（磷酸磷脂酰肌醇（PI-4-phosphate，PIP） 磷脂酰肌醇磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸二磷酸(phosphatidylinositol

19、-4,5-diphosphate，PIP2) 肌醇肌醇-1,4,5-三磷酸（三磷酸（Inositol-1,4,5-triphosphate，IP3） 這些脂類(lèi)衍生物都是由體內(nèi)磷脂代謝產(chǎn)生的。 目錄目錄1.磷脂酶和磷脂酰肌醇激酶催化脂類(lèi)第二信使生成催化這些信使生成的酶有兩類(lèi)：一類(lèi)是磷脂酶（一類(lèi)是磷脂酶（phospholipase，PL），催），催化磷脂水解，其中最重要的是磷脂酶化磷脂水解，其中最重要的是磷脂酶C（phospholipase C，PLC）；）；另一類(lèi)是各種特異性激酶，即磷脂酰肌醇激另一類(lèi)是各種特異性激酶，即磷脂酰肌醇激酶類(lèi)（酶類(lèi)（phosphatidylinositol kinas

20、es, PIKs），），催化磷脂酰肌醇（催化磷脂酰肌醇（phosphatidylinositol，PI）磷酸化。磷酸化。 目錄目錄磷脂酶和磷脂酰肌醇激酶催化脂類(lèi)第二信使的生成磷脂酶和磷脂酰肌醇激酶催化脂類(lèi)第二信使的生成目錄目錄磷脂酶C催化DAG和IP3的生成 磷脂酰肌醇特異性磷脂酶C（PI-PLC，簡(jiǎn)稱(chēng)PLC）可將PIP2分解成為甘油二酯（DAG）和肌醇三磷酸（IP3）。PIP2甘油二酯（甘油二酯（DAG）+ 肌醇三磷酸（肌醇三磷酸（IP3） PLC目錄目錄PI-PLC廣泛分布于哺乳動(dòng)物組織細(xì)胞內(nèi)，主要有PLC、PLC 、PLC 、PLC 和PLC等5種亞型。PLC 通過(guò)受體偶聯(lián)的通過(guò)受體偶聯(lián)

21、的G蛋白而活化；蛋白而活化；PLC則通過(guò)受體型酪氨酸激酶活化。則通過(guò)受體型酪氨酸激酶活化。 目錄目錄磷脂酰肌醇-3激酶催化生成各種磷酸化磷脂酰肌醇PIPIPPIP2 PI-3-PPI-3,4-P2PI-3,4,5-P3 磷脂酰肌醇磷脂酰肌醇-3激酶激酶（PI-3K） 催化亞基（催化亞基（P110）調(diào)節(jié)亞基（調(diào)節(jié)亞基（P85） PI-3K目錄目錄細(xì)胞中其他種類(lèi)的PLC和PIK同樣具有重要的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)作用，催化許多重要的小分子信使生成。 近年來(lái)，一些鞘磷脂衍生物的第二信使作用也受到關(guān)注。例如，由神經(jīng)節(jié)苷酯衍生的神經(jīng)酰胺（ceramide）對(duì)細(xì)胞凋亡信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)具有調(diào)節(jié)作用。 目錄目錄2脂類(lèi)第二信使作用于

22、相應(yīng)的靶蛋白分子 脂類(lèi)第二信使作用于靶分子，引起靶分子的構(gòu)象變化。第二信使種類(lèi)、靶分子不同，構(gòu)象改變后的效應(yīng)也不同。 目錄目錄IP3的靶分子是鈣離子通道IP3為水溶性，生成后從細(xì)胞質(zhì)膜擴(kuò)散至細(xì)胞質(zhì)中，與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)或肌質(zhì)網(wǎng)膜上的IP3受體結(jié)合。IP3 IP3受體受體鈣離子通道開(kāi)放，細(xì)胞內(nèi)鈣釋放鈣離子通道開(kāi)放，細(xì)胞內(nèi)鈣釋放細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度迅速增加細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度迅速增加目錄目錄淋巴細(xì)胞和嗅覺(jué)細(xì)胞 IP3 IP3受體（細(xì)胞膜上）受體（細(xì)胞膜上）鈣離子通道開(kāi)放，細(xì)胞外鈣內(nèi)流鈣離子通道開(kāi)放，細(xì)胞外鈣內(nèi)流細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度迅速增加細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度迅速增加目錄目錄DAG和鈣離子的靶分子是蛋白激酶C蛋白激酶C（pr

23、otein kinase C，PKC），屬于絲/蘇氨酸蛋白激酶，廣泛參與細(xì)胞的各項(xiàng)生理活動(dòng)。 PKC作用的底物包括質(zhì)膜受體、膜蛋白、多種酶和轉(zhuǎn)錄因子等，參與多種生理功能的調(diào)節(jié)。o目前發(fā)現(xiàn)的目前發(fā)現(xiàn)的PKC同工酶有同工酶有12種以上，不同的同工種以上，不同的同工酶有不同的酶學(xué)特性、特異的組織分布和亞細(xì)胞酶有不同的酶學(xué)特性、特異的組織分布和亞細(xì)胞定位，對(duì)輔助激活劑的依賴(lài)性亦不同。定位，對(duì)輔助激活劑的依賴(lài)性亦不同。目錄目錄催化結(jié)構(gòu)域催化結(jié)構(gòu)域Ca2+DAG磷磷脂脂酰酰絲絲氨氨酸酸調(diào)調(diào)節(jié)節(jié)結(jié)結(jié) 構(gòu)構(gòu) 域域催化結(jié)構(gòu)域催化結(jié)構(gòu)域底物底物Ca2+DAG磷磷脂脂酰酰絲絲氨氨酸酸調(diào)節(jié)結(jié)構(gòu)域調(diào)節(jié)結(jié)構(gòu)域假底物結(jié)合區(qū)

24、假底物結(jié)合區(qū)DAC活化活化PKC的作用機(jī)制示意圖的作用機(jī)制示意圖目錄目錄PIP3的靶分子是蛋白激酶B蛋白激酶B（protein kinase B，PKB）也是一類(lèi)絲/蘇氨酸蛋白激酶，其激酶活性區(qū)序列與PKA（68）和PKC（73）高度同源。由于PKB分子又與T細(xì)胞淋巴瘤中的逆轉(zhuǎn)錄病毒癌基因v-akt編碼的蛋白Akt同源，又被稱(chēng)為Akt。 目錄目錄PKB的底物有糖原合酶激酶-3、核糖體蛋白S6激酶、某些轉(zhuǎn)錄因子、翻譯因子抑制劑4E-BPI以及細(xì)胞凋亡相關(guān)蛋白BAD等。PKB被認(rèn)為是重要的細(xì)胞存活信號(hào)分子。被認(rèn)為是重要的細(xì)胞存活信號(hào)分子。 目錄目錄PKB在體內(nèi)參與許多重要生理過(guò)程： 參與胰島素促進(jìn)

25、糖類(lèi)由血液轉(zhuǎn)入細(xì)胞、糖原參與胰島素促進(jìn)糖類(lèi)由血液轉(zhuǎn)入細(xì)胞、糖原合成及蛋白質(zhì)合成過(guò)程。合成及蛋白質(zhì)合成過(guò)程。 PKB還參與多種生長(zhǎng)因子如還參與多種生長(zhǎng)因子如PDGF、EGF、NGF等信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)。等信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)。 在細(xì)胞外基質(zhì)與細(xì)胞相互作用的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)在細(xì)胞外基質(zhì)與細(xì)胞相互作用的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程中，程中，PKB亦是關(guān)鍵信號(hào)分子。亦是關(guān)鍵信號(hào)分子。 目錄目錄（三）鈣離子可以激活信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)有關(guān)的酶類(lèi)1鈣離子在細(xì)胞中的分布具有明顯的區(qū)域特征 細(xì)胞外液游離鈣濃度高（細(xì)胞外液游離鈣濃度高（1.121.23mmol/L）；）；細(xì)胞內(nèi)液的鈣離子含量很低，且細(xì)胞內(nèi)液的鈣離子含量很低，且90%以上儲(chǔ)存于細(xì)以上儲(chǔ)存于細(xì)胞內(nèi)鈣

26、庫(kù)（內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和線粒體內(nèi)）；胞液中游離胞內(nèi)鈣庫(kù)（內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和線粒體內(nèi)）；胞液中游離Ca2+的含量極少（基礎(chǔ)濃度只有的含量極少（基礎(chǔ)濃度只有0.010.1mol/L）。）。 目錄目錄導(dǎo)致胞液游離Ca2+濃度升高的反應(yīng)有兩種： 一是細(xì)胞質(zhì)膜鈣通道開(kāi)放，引起鈣內(nèi)流；一是細(xì)胞質(zhì)膜鈣通道開(kāi)放，引起鈣內(nèi)流；二是細(xì)胞內(nèi)鈣庫(kù)膜上的鈣通道開(kāi)放，引起鈣釋放。二是細(xì)胞內(nèi)鈣庫(kù)膜上的鈣通道開(kāi)放，引起鈣釋放。 胞液Ca2+可以再經(jīng)由細(xì)胞質(zhì)膜及鈣庫(kù)膜上的鈣泵（Ca2+-ATP酶）返回細(xì)胞外或胞內(nèi)鈣庫(kù)，以消耗能量的方式維持細(xì)胞質(zhì)內(nèi)的低鈣狀態(tài)。 目錄目錄2鈣離子的信號(hào)功能主要是通過(guò)鈣調(diào)蛋白實(shí)現(xiàn)鈣調(diào)蛋白（calmodulin，CaM）可

27、看作是細(xì)胞內(nèi)Ca2+的受體。乙酰膽堿、兒茶酚胺、乙酰膽堿、兒茶酚胺、加壓素、血管緊張素加壓素、血管緊張素和胰高血糖素等和胰高血糖素等 胞液胞液Ca2+濃度升高濃度升高 CaMCaMCa2+ Ca2+ Ca2+ Ca2+ 目錄目錄CaM發(fā)生構(gòu)象變化后，作用于Ca 2+/CaM-依賴(lài)性激酶（CaM-K） 。 專(zhuān)一功能專(zhuān)一功能CaM-K 多功能多功能CaM-K肌球蛋白輕鏈激酶肌球蛋白輕鏈激酶:調(diào)節(jié)肌肉收縮調(diào)節(jié)肌肉收縮磷酸化酶激酶磷酸化酶激酶:調(diào)節(jié)糖原分解調(diào)節(jié)糖原分解延長(zhǎng)因子延長(zhǎng)因子2激酶激酶:調(diào)節(jié)蛋白合成調(diào)節(jié)蛋白合成Ca2+/CaM-依賴(lài)性激酶依賴(lài)性激酶 I Ca2+/CaM-依賴(lài)性激酶依賴(lài)性激酶

28、II 目錄目錄（四）NO的信使功能與cGMP相關(guān) o NO合酶介導(dǎo)合酶介導(dǎo)NO生成生成 NO合酶合酶 胍氨酸胍氨酸精氨酸精氨酸NHH2NNH2+H2N+COO-NHH2NOH2N+COO-NO目錄目錄三種形式的 NO合酶（nitric oxide synthase，NOS） 組成型組成型NOS (cNOS) 可誘導(dǎo)型可誘導(dǎo)型NOS（iNOS）神經(jīng)型神經(jīng)型NOS（nNOS）內(nèi)皮型內(nèi)皮型NOS（eNOS）NOS NOS NOS 目錄目錄NOS主要分布于外周神經(jīng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)和主要分布于外周神經(jīng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)和腎（致密斑和髓質(zhì)內(nèi)集合管），其中外周神經(jīng)腎（致密斑和髓質(zhì)內(nèi)集合管），其中外周神經(jīng)主要為非腎

29、上腺能主要為非腎上腺能/非膽堿能神經(jīng)和腎上腺能神非膽堿能神經(jīng)和腎上腺能神經(jīng)末梢。經(jīng)末梢。NOS分布最廣泛，包括肝細(xì)胞、心肌細(xì)胞、分布最廣泛，包括肝細(xì)胞、心肌細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞、免疫細(xì)胞、成纖維細(xì)胞等。血管平滑肌細(xì)胞、免疫細(xì)胞、成纖維細(xì)胞等。NOS的分布于內(nèi)皮細(xì)胞、心肌細(xì)胞和腦。的分布于內(nèi)皮細(xì)胞、心肌細(xì)胞和腦。 目錄目錄鈣調(diào)蛋白是NOS的主要調(diào)節(jié)分子，3種NOS均含有鈣調(diào)節(jié)蛋白結(jié)合位點(diǎn)。凡是引起細(xì)胞內(nèi)Ca2+升高的信號(hào)均有可能作用于NOS。 目錄目錄NO在細(xì)胞內(nèi)外可產(chǎn)生多種生理、病理效應(yīng)NO在很多組織、系統(tǒng)發(fā)揮生理或病理作用。 NO作用酶和蛋白質(zhì)激活抑制激活或抑制ADP-核糖轉(zhuǎn)移酶，可溶性鳥(niǎo)苷

30、酸環(huán)化酶, 環(huán)氧化酶細(xì)胞色素，順烏頭酸酶，質(zhì)子ATP酶，運(yùn)鐵蛋白，核糖核苷酸還原酶，脂加氧酶氨基的亞硝基化，巰基的亞硝基化受受NO激活和抑制的酶和蛋白質(zhì)激活和抑制的酶和蛋白質(zhì)目錄目錄NO的生理調(diào)節(jié)作用主要通過(guò)激活鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶、ADP-核糖轉(zhuǎn)移酶和環(huán)氧化酶完成。 NO與可溶性鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶分子中的血紅素鐵結(jié)合與可溶性鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶分子中的血紅素鐵結(jié)合生成的生成的cGMP引起鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶構(gòu)象改變引起鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶構(gòu)象改變.酶活性增高酶活性增高cGMP作為第二信使，產(chǎn)生生理效應(yīng)作為第二信使，產(chǎn)生生理效應(yīng)GTP目錄目錄除了NO以外，一氧化碳（carbon monoxide，CO）、硫化氫（sulfurete

31、d hydrogen，H2S）的第二信使作用近年來(lái)也得到證實(shí)。 目錄目錄二、蛋白質(zhì)作為細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子蛋白質(zhì)分子作為信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子轉(zhuǎn)換和傳遞信號(hào)的原理是發(fā)生構(gòu)象變化。增強(qiáng)或抑制酶類(lèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子的催化活性；增強(qiáng)或抑制酶類(lèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子的催化活性；許多分子在構(gòu)象變化后暴露出潛在的亞細(xì)胞定位區(qū)許多分子在構(gòu)象變化后暴露出潛在的亞細(xì)胞定位區(qū)域，轉(zhuǎn)位（域，轉(zhuǎn)位（translocation）至細(xì)胞膜或細(xì)胞核；）至細(xì)胞膜或細(xì)胞核；募集新的相互作用的蛋白質(zhì)分子，原有的相互作用募集新的相互作用的蛋白質(zhì)分子，原有的相互作用分子解離。分子解離。 構(gòu)象變化主要引起3種效應(yīng)：目錄目錄引起信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子發(fā)生構(gòu)象變化的因素有3種

32、：化學(xué)修飾改變蛋白質(zhì)構(gòu)象，如磷酸化與去化學(xué)修飾改變蛋白質(zhì)構(gòu)象，如磷酸化與去磷酸化、乙?；?、甲基化等；磷酸化、乙?；⒓谆?；小分子信使作為別位效應(yīng)劑引起靶分子構(gòu)小分子信使作為別位效應(yīng)劑引起靶分子構(gòu)象變化，如象變化，如cAMP激活激活PKA； 蛋白質(zhì)相互作用可導(dǎo)致信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子構(gòu)象蛋白質(zhì)相互作用可導(dǎo)致信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子構(gòu)象變化。變化。 目錄目錄信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子濃度的改變將影響信號(hào)傳遞和細(xì)胞應(yīng)答。 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子的細(xì)胞內(nèi)定位改變也是信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)節(jié)的重要方式。定位變化既可以是位于細(xì)胞質(zhì)的分子轉(zhuǎn)位至細(xì)胞膜，也可以是向細(xì)胞核或其它細(xì)胞器的轉(zhuǎn)位，從而將信號(hào)傳遞至相應(yīng)的應(yīng)答部位。目錄目錄（一）蛋白激酶/蛋白磷酸酶是信號(hào)通

33、路開(kāi)關(guān)分子蛋白激酶（protein kinase）與蛋白磷酸酶（protein phosphatase）催化蛋白質(zhì)的可逆性磷酸化修飾。蛋白質(zhì)的磷酸化與去磷酸化是控制信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子活性的最主要方式。磷酸化修飾可能提高酶分子的活性，也可能降低其活性，取決于酶的構(gòu)象變化是否有利于酶的作用。蛋白質(zhì)的可逆磷酸化修飾是最重要的信號(hào)通路開(kāi)關(guān)蛋白質(zhì)的可逆磷酸化修飾是最重要的信號(hào)通路開(kāi)關(guān)酶的磷酸化與脫磷酸化酶的磷酸化與脫磷酸化-OHThrSerTyr酶蛋白酶蛋白H2OPi磷蛋白磷酸酶磷蛋白磷酸酶 ATPADP蛋白激酶蛋白激酶ThrSerTyr-O-PO32-磷酸化的磷酸化的酶蛋白酶蛋白目錄目錄2.蛋白絲氨酸/蘇氨

34、酸激酶和蛋白酪氨酸激酶是主要的蛋白激酶蛋白激酶是催化ATP -磷酸基轉(zhuǎn)移至靶蛋白的特定氨基酸殘基上的一大類(lèi)酶。 激酶磷酸基團(tuán)的受體蛋白絲氨酸/蘇氨酸激酶蛋白酪氨酸激酶蛋白組/賴(lài)/精氨酸激酶蛋白半胱氨酸激酶蛋白天冬氨酸/谷氨酸激酶絲氨酸/蘇氨酸羥基酪氨酸的酚羥基咪唑環(huán)，胍基，-氨基巰基?；鞍准っ傅姆诸?lèi)蛋白激酶的分類(lèi)目錄目錄3.MAPK級(jí)聯(lián)激活是多種信號(hào)通路的中心絲裂原激活的蛋白激酶（MAPK）屬于蛋白絲/蘇氨酸激酶類(lèi)，是接收膜受體轉(zhuǎn)換與傳遞的信號(hào)并將其帶入細(xì)胞核內(nèi)的一類(lèi)重要分子，在多種受體信號(hào)傳遞途徑中均具有關(guān)鍵性作用。 目錄目錄MAPK的磷酸化與活化示意圖的磷酸化與活化示意圖MAPKKKMA

35、PKKMAPKThrTyrThr TyrPPphosphataseoffonMAPK目錄目錄MAPK作用機(jī)制：被激活后轉(zhuǎn)移至細(xì)胞核內(nèi)，使一些轉(zhuǎn)錄因子發(fā)生磷酸化，改變細(xì)胞內(nèi)基因表達(dá)的狀態(tài)。另外，它也可以使一些其它的酶發(fā)生磷酸化使之活性發(fā)生改變。MAPK家族成員的底物大部分是轉(zhuǎn)錄因子、蛋白激酶等。 MAPK調(diào)控的生物學(xué)效應(yīng)：參與多種細(xì)胞功能的調(diào)控，尤其是在細(xì)胞增殖、分化及凋亡過(guò)程中，是多種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的共同作用部位。目錄目錄哺乳動(dòng)物細(xì)胞重要的MAPK亞家族： 細(xì)胞外調(diào)節(jié)激酶（細(xì)胞外調(diào)節(jié)激酶（extracellular regulated kinase，ERK） c-Jun N -末端激酶末端激酶/

36、應(yīng)激激活的蛋白激酶（應(yīng)激激活的蛋白激酶（c-Jun N-terminal kinase/stress-activated protein kinase，JNK/SAPK） p-38-MAPK 目錄目錄MAP種類(lèi)轉(zhuǎn)錄因子蛋白激酶ERKElk-1、 c-Fos、c-JunRsk2、P70S6KJNKc-Jun 、SP-1、ATF-2P38c-Myc、CREB、SP-1、ATF-2PRAK、MSK部分部分MAPK底物舉例：底物舉例： 目錄目錄ERK途徑包括Raf-MEK-MAPK級(jí)聯(lián)反應(yīng) ERK亞家族包括ERK1、ERK2和ERK3等。 ERK的級(jí)聯(lián)激活過(guò)程： Raf（MAPKKK）MEK（MAPK

37、K）ERK（MAPK） 目錄目錄ERK廣泛存在于各種組織細(xì)胞，參與細(xì)胞增殖與分化的調(diào)控。多種生長(zhǎng)因子受體、營(yíng)養(yǎng)相關(guān)因子受體等都需要ERK的活化來(lái)完成信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程。 目錄目錄JNK/SAPK途徑參與應(yīng)激(反應(yīng)) JNK/SAPK的級(jí)聯(lián)激活過(guò)程： MEKK（MAPKKK） JNKK（MAPKK） JNK/SAPK（MAPK） 目錄目錄JNK至少又由JNK1、JNK2和JNK3三個(gè)亞類(lèi)組成。JNK家族是細(xì)胞對(duì)各種應(yīng)激原誘導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的關(guān)鍵分子，參與細(xì)胞對(duì)射線輻射、滲透壓、溫度變化等的應(yīng)激反應(yīng)。一些細(xì)胞因子，如TGF-也可通過(guò)JNK發(fā)揮作用。目錄目錄 P38-MAPK亞家族介導(dǎo)炎癥、凋亡等應(yīng)激（反應(yīng)）

38、 P38-MAPK的級(jí)聯(lián)激活過(guò)程： 凋亡信號(hào)調(diào)節(jié)激酶凋亡信號(hào)調(diào)節(jié)激酶（apoptosis signal regulating kinase 1，ASK1）（MAPKKK） MKK3/MKK6（MAPKK） P38-MAPK 目錄目錄P38-MAPK家族也是轉(zhuǎn)導(dǎo)細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)的重要分子，主要參與紫外輻射、炎癥細(xì)胞因子、凋亡相關(guān)受體（Fas）等信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。目錄目錄4.蛋白酪氨酸激酶轉(zhuǎn)導(dǎo)細(xì)胞增殖與分化信號(hào)蛋白質(zhì)酪氨酸激酶（Protein Tyrosine kinase，PTK）催化蛋白質(zhì)分子中的酪氨酸殘基磷酸化。受體型受體型PTK：胞內(nèi)部分含有胞內(nèi)部分含有PTK的催化結(jié)構(gòu)域；的催化結(jié)構(gòu)域； 非受體型非受

39、體型PTK ：主要作用是作為受體和效應(yīng)分子主要作用是作為受體和效應(yīng)分子之間的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子之間的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子 ；核內(nèi)核內(nèi)PTK：細(xì)胞核內(nèi)存在的細(xì)胞核內(nèi)存在的PTK。 目錄目錄生長(zhǎng)因子類(lèi)受體屬于PTK 部分受體型部分受體型PTK結(jié)構(gòu)示意圖結(jié)構(gòu)示意圖目錄目錄Src家族/ZAP70家族/Tec家族/JAK家族屬于非受體型PTK 非受體型PTK的結(jié)構(gòu)Src 家族家族SH3SH1SH2MyrPSH3SH1SH2SH3SH1SH2PHSH1 likeSH1ZAP70 家族家族Tec 家族家族JAK 家族家族基因家族名稱(chēng)舉例細(xì)胞內(nèi)定位主要功能Src家族Src、Fyn、Lck、Lyn等常與受體結(jié)合存在于質(zhì)膜內(nèi)側(cè)

40、接受受體傳遞的信號(hào)發(fā)生磷酸化而激活，通過(guò)催化底物的酪氨酸磷酸化向下游傳遞信號(hào)ZAP70家族ZAP70、Syk與受體結(jié)合存在于質(zhì)膜內(nèi)側(cè)接受T淋巴細(xì)胞的抗原受體或B淋巴細(xì)胞的抗原受體的信號(hào)Tec家族Btk、Itk、Tec等存在于細(xì)胞質(zhì)位于ZAP70和Src家族下游接受T淋巴細(xì)胞的抗原受體或B淋巴細(xì)胞的抗原受體的信號(hào)JAK家族JAK1、JAK2、JAK3等與一些白細(xì)胞介素受體結(jié)合存在于質(zhì)膜內(nèi)側(cè)介導(dǎo)白細(xì)胞介素受體活化信號(hào)核內(nèi)PTK Abl、Wee細(xì)胞核參與轉(zhuǎn)錄過(guò)程和細(xì)胞周期的調(diào)節(jié)非受體型非受體型PTK的主要作用的主要作用目錄目錄5.蛋白磷酸酶衰減蛋白激酶信號(hào)蛋白質(zhì)磷酸（酯）酶(phosphatidas

41、e)催化磷酸化的蛋白分子發(fā)生去磷酸化，與蛋白激酶共同構(gòu)成了蛋白質(zhì)活性的開(kāi)關(guān)系統(tǒng)。無(wú)論蛋白激酶對(duì)于其下游分子的作用是正調(diào)節(jié)還是負(fù)調(diào)節(jié)，蛋白磷酸酶都將對(duì)蛋白激酶所引起的變化產(chǎn)生衰減信號(hào)。目錄目錄白磷酸酶衰減蛋白激酶信號(hào)白磷酸酶衰減蛋白激酶信號(hào)PTKPTK無(wú)活性無(wú)活性活化活化P自自我我磷磷酸酸化化PTPPTPSSP無(wú)活性無(wú)活性活化活化Src family PTK無(wú)活性無(wú)活性Src family PTKPTPPPTK活化活化 活化活化信號(hào)信號(hào)抑制抑制信號(hào)信號(hào)目錄目錄蛋白磷酸酶的特性： 底物特異性（催化作用的特異性）底物特異性（催化作用的特異性） 細(xì)胞內(nèi)的分布特異性細(xì)胞內(nèi)的分布特異性決定了信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的

42、精確性決定了信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的精確性 目錄目錄根據(jù)蛋白磷酸酶所作用的氨基酸殘基而分類(lèi)： 蛋白絲氨酸蛋白絲氨酸/ /蘇氨酸磷酸酶蘇氨酸磷酸酶 蛋白酪氨酸磷酸酶蛋白酪氨酸磷酸酶 個(gè)別的蛋白磷酸酶具有雙重作用，即可同個(gè)別的蛋白磷酸酶具有雙重作用，即可同時(shí)作用于酪氨酸和絲時(shí)作用于酪氨酸和絲/ /蘇氨酸殘基。蘇氨酸殘基。 目錄目錄（二）G蛋白的GTP/GDP結(jié)合狀態(tài)決定信號(hào)通路的開(kāi)關(guān) 鳥(niǎo)苷酸結(jié)合蛋白（guanine nucleotide binding protein，G protein）簡(jiǎn)稱(chēng)G蛋白，亦稱(chēng)GTP結(jié)合蛋白，是一類(lèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子，在各種細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)給不同的效應(yīng)蛋白。G蛋白結(jié)合的核苷酸

43、為GTP時(shí)為活化形式，作用于下游分子使相應(yīng)信號(hào)途徑開(kāi)放；當(dāng)結(jié)合的GTP水解為GDP時(shí)則回到非活化狀態(tài)，使信號(hào)途徑關(guān)閉。 目錄目錄G蛋白主要有兩大類(lèi)： 異源三聚體異源三聚體G蛋白：蛋白：與與7次跨膜受體結(jié)合，次跨膜受體結(jié)合，以以亞基（亞基（G）和）和、亞基亞基(G)三聚體的三聚體的形式存在于細(xì)胞質(zhì)膜內(nèi)側(cè)。形式存在于細(xì)胞質(zhì)膜內(nèi)側(cè)。 低分子量低分子量G蛋白（蛋白（21kD） 目錄目錄1.介導(dǎo)七跨膜受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的異源三聚體G蛋白亞基亞基（G）、亞基亞基(G) 具有多個(gè)具有多個(gè)功能位點(diǎn)功能位點(diǎn)亞基具有亞基具有GTP酶活性酶活性與受體結(jié)合并受其活化調(diào)節(jié)的部位與受體結(jié)合并受其活化調(diào)節(jié)的部位亞基結(jié)合部位亞基結(jié)

44、合部位GDP/GTP結(jié)合部位結(jié)合部位與下游效應(yīng)分子相互作用部位與下游效應(yīng)分子相互作用部位主要作用是與主要作用是與亞基形成復(fù)合體并定位于質(zhì)膜內(nèi)側(cè)；亞基形成復(fù)合體并定位于質(zhì)膜內(nèi)側(cè)；在哺乳細(xì)胞，在哺乳細(xì)胞，亞基也可直接調(diào)節(jié)某些效應(yīng)蛋白。亞基也可直接調(diào)節(jié)某些效應(yīng)蛋白。 目錄目錄G蛋白通過(guò)G蛋白偶聯(lián)受體（G protein-coupled receptors，GPCRs）與各種下游效應(yīng)分子，如離子通道、腺苷酸環(huán)化酶、PLC聯(lián)系，調(diào)節(jié)各種細(xì)胞功能。 目錄目錄2.重要的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子低分子質(zhì)量G蛋白低分子量G蛋白（21kD），它們?cè)诙喾N細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中亦具有開(kāi)關(guān)作用。 Ras是第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)的小G蛋白，因此這

45、類(lèi)蛋白質(zhì)被稱(chēng)為Ras家族，因?yàn)樗鼈兙梢粋€(gè)GTP酶結(jié)構(gòu)域構(gòu)成，故又稱(chēng)Ras樣GTP酶。 目錄目錄在細(xì)胞中還存在一些調(diào)節(jié)因子，專(zhuān)門(mén)控制小G蛋白活性：增強(qiáng)其活性的因子：增強(qiáng)其活性的因子：如鳥(niǎo)嘌呤核苷酸交換因子如鳥(niǎo)嘌呤核苷酸交換因子（guanine nucleotide exchange factor，GEF）和鳥(niǎo)）和鳥(niǎo)苷酸釋放蛋白（苷酸釋放蛋白（guanine nucleotide release protein，GNRP）；）；降低其活性的因子：降低其活性的因子：如鳥(niǎo)嘌呤核苷酸解離抑制如鳥(niǎo)嘌呤核苷酸解離抑制因子（因子（guanine nucleotide dissociation inhibit

46、or，GDI）和）和GTP酶活化蛋白（酶活化蛋白（GAP）等。）等。 目錄目錄GTPGDPRasRasSOS GAPonoffRas的活化及其調(diào)控因子的活化及其調(diào)控因子目錄目錄（三）蛋白相互作用結(jié)構(gòu)域介導(dǎo)信號(hào)通路中蛋白質(zhì)的相互作用信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子在活細(xì)胞內(nèi)接收和轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子在活細(xì)胞內(nèi)接收和轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)的過(guò)程是由多種分子聚集形成的的過(guò)程是由多種分子聚集形成的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)復(fù)合信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)復(fù)合物（物（signaling complex）完成的。完成的。 o 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)復(fù)合物作用：信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)復(fù)合物作用：保證了信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的特異性和精確性，保證了信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的特異性和精確性，增加了調(diào)控的層次，從而增加了維持機(jī)體增加了調(diào)控的

47、層次，從而增加了維持機(jī)體穩(wěn)態(tài)平衡的機(jī)會(huì)。穩(wěn)態(tài)平衡的機(jī)會(huì)。目錄目錄蛋白質(zhì)相互作用結(jié)構(gòu)域是形成復(fù)合物的基礎(chǔ)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路形成要求信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子之間可特異性地相互識(shí)別和結(jié)合，即蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用，這是由信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子中存在的一些特殊結(jié)構(gòu)域介導(dǎo)的。這些結(jié)構(gòu)域被稱(chēng)為蛋白相互作用結(jié)構(gòu)域（protein interaction domain）。 目錄目錄蛋白相互作用結(jié)構(gòu)域有如下特點(diǎn) ：一個(gè)信號(hào)分子可以含有兩種以上的蛋白質(zhì)相互一個(gè)信號(hào)分子可以含有兩種以上的蛋白質(zhì)相互作用結(jié)構(gòu)域，因此可以同時(shí)與兩種以上的其他作用結(jié)構(gòu)域，因此可以同時(shí)與兩種以上的其他信號(hào)分子結(jié)合；信號(hào)分子結(jié)合；同一類(lèi)蛋白質(zhì)相互作用結(jié)構(gòu)域可存在于多種不

48、同一類(lèi)蛋白質(zhì)相互作用結(jié)構(gòu)域可存在于多種不同的分子中。這些結(jié)合結(jié)構(gòu)域的一級(jí)結(jié)構(gòu)不同，同的分子中。這些結(jié)合結(jié)構(gòu)域的一級(jí)結(jié)構(gòu)不同，因此對(duì)所結(jié)合的信號(hào)分子具有選擇性，這是信因此對(duì)所結(jié)合的信號(hào)分子具有選擇性，這是信號(hào)分子相互作用特異性的基礎(chǔ)；號(hào)分子相互作用特異性的基礎(chǔ)；這些結(jié)構(gòu)域本身均為非催化結(jié)構(gòu)域。這些結(jié)構(gòu)域本身均為非催化結(jié)構(gòu)域。 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子中的蛋白相互作用結(jié)構(gòu)域的分布和作用信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子中的蛋白相互作用結(jié)構(gòu)域的分布和作用蛋白激酶蛋白激酶BtkPHTHSH3SH2催化區(qū)催化區(qū)銜接蛋白銜接蛋白 Grb2SH3SH2SH3轉(zhuǎn)錄因子轉(zhuǎn)錄因子 statDNA 結(jié)合區(qū)結(jié)合區(qū)SH2TA細(xì)胞骨架蛋白細(xì)胞骨架蛋白te

49、nsin/SH2PTB目錄目錄蛋白相互作用結(jié)構(gòu)域縮寫(xiě) 識(shí)別模體Src homology 2 SH2 含磷酸化酪氨酸模體Src homology 3 SH3 富含脯氨酸模體pleckstrin homology PH磷脂衍生物Protein tyrosine binding PTB 含磷酸化酪氨酸模體WW WW富含脯氨酸模體蛋白相互作用結(jié)構(gòu)域及其識(shí)別模體蛋白相互作用結(jié)構(gòu)域及其識(shí)別模體目錄目錄SH2結(jié)構(gòu)域與蛋白激酶Src的一個(gè)結(jié)構(gòu)域同源Src同源序列2結(jié)構(gòu)域（Src homology 2 domain）簡(jiǎn)稱(chēng)為SH2結(jié)構(gòu)域 。功能：識(shí)別其他蛋白質(zhì)分子中的磷酸化酪氨酸及其周?chē)被釟埢M成的特殊模體，

50、并與磷酸化酪氨酸的磷酸基團(tuán)結(jié)合。 不同的蛋白質(zhì)分子含有結(jié)構(gòu)相似但并不相同的SH2結(jié)構(gòu)域，因此對(duì)于含有磷酸化酪氨酸的不同模體具有選擇性。 目錄目錄SH3結(jié)構(gòu)域可識(shí)別富含脯氨酸的特異模體Src同源序列3結(jié)構(gòu)域的簡(jiǎn)稱(chēng)為SH3結(jié)構(gòu)域。SH3結(jié)構(gòu)域可識(shí)別另一個(gè)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子中的富含脯氨酸的910個(gè)氨基酸殘基構(gòu)成的模體，親合力與脯氨酸周?chē)陌被釟埢蛄邢嚓P(guān)。目錄目錄PH結(jié)構(gòu)域結(jié)合膜磷脂衍生物PH結(jié)構(gòu)域在血小板蛋白pleckstrin中重復(fù)出現(xiàn)，故命名為pleckstrin同源序列（pleckstrin homology）。信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子中的PH結(jié)構(gòu)域主要與膜磷脂衍生物結(jié)合，使分子定位于細(xì)胞膜，有利酶活性的發(fā)

51、揮。PH結(jié)構(gòu)域是信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程中的蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)、蛋白質(zhì)-脂類(lèi)相互作用的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。目錄目錄（四）銜接蛋白和支架蛋白連接信號(hào)通路與網(wǎng)絡(luò)銜接蛋白（adaptor protein）是信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中不同信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子的接頭，連接上游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子與下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子。發(fā)揮作用的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)：蛋白相互作用結(jié)構(gòu)域。功能：募集和組織信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)復(fù)合物，即引導(dǎo)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子到達(dá)并形成相應(yīng)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)復(fù)合物。大部分銜接蛋白的結(jié)構(gòu)中只有2個(gè)或2個(gè)以上的蛋白相互作用結(jié)構(gòu)域，除此以外幾乎不含有其他的序列。 1. 銜接蛋白連接信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子銜接蛋白連接信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子銜銜接接蛋蛋白白Nck結(jié)結(jié)構(gòu)構(gòu)與與相相互互作作用用分分子子示示意意圖圖SH2C

52、NSH3SH3SH3HGFR, VEGFR, BCR-AblPDGFR, EphB1 SLP-76, HPK1, p130casIRS-1,p62doc CKIg2,WASP,IRS-1,DOCK180, NIKIRS-1,DOCK180, Sos,NIK,Pak1,Pak3,NAP4,WIP,dynamin, synaptojanin、 Abl,c-CblAbl,c-Cbl,NAP1,Sam68目錄目錄2.支架蛋白保證特異和高效的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)支架蛋白（scaffolding proteins）一般是分子質(zhì)量較大的蛋白質(zhì)，可同時(shí)結(jié)合很多位于同一信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中的轉(zhuǎn)導(dǎo)分子。 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子組織在支架蛋白

53、上的意義： 保證相關(guān)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子容于一個(gè)隔離而穩(wěn)定的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)保證相關(guān)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子容于一個(gè)隔離而穩(wěn)定的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路內(nèi)，避免與其他不需要的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路發(fā)生交叉反通路內(nèi)，避免與其他不需要的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路發(fā)生交叉反應(yīng)，以維持信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的特異性；應(yīng)，以維持信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的特異性； 支架蛋白可以增強(qiáng)或抑制結(jié)合的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子的活性；支架蛋白可以增強(qiáng)或抑制結(jié)合的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子的活性； 增加調(diào)控復(fù)雜性和多樣性。增加調(diào)控復(fù)雜性和多樣性。 目錄目錄第三節(jié)各種受體介導(dǎo)的基本信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路各種受體介導(dǎo)的基本信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路 Signal Pathways Mediated by Different Receptors 目錄目錄離

54、子通道受體離子通道受體G-蛋白偶聯(lián)受體蛋白偶聯(lián)受體單次跨膜受體單次跨膜受體 細(xì)胞內(nèi)受體細(xì)胞內(nèi)受體細(xì)胞膜受體細(xì)胞膜受體受體受體特性離子通道受體G-蛋白偶聯(lián)受體單次跨膜受體內(nèi)源性配體神經(jīng)遞質(zhì)神經(jīng)遞質(zhì)、激素、趨化因子、外源刺激（味，光）生長(zhǎng)因子細(xì)胞因子結(jié)構(gòu)寡聚體形成的孔道單體具有或不具有催化活性的單體跨膜區(qū)段數(shù)目4個(gè)7個(gè)1個(gè)功能離子通道激活G蛋白激活蛋白酪氨酸激酶細(xì)胞應(yīng)答去極化與超極化去極化與超極化調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)功能和表達(dá)水平調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)的功能和表達(dá)水平，調(diào)節(jié)細(xì)胞分化和增殖三種膜受體的特點(diǎn)三種膜受體的特點(diǎn)目錄目錄一、一、 細(xì)胞內(nèi)受體多屬于轉(zhuǎn)錄因子細(xì)胞內(nèi)受體多屬于轉(zhuǎn)錄因子o 位于細(xì)胞內(nèi)的受體多為轉(zhuǎn)錄因子，與

55、相應(yīng)配體結(jié)位于細(xì)胞內(nèi)的受體多為轉(zhuǎn)錄因子，與相應(yīng)配體結(jié)合后，能與合后，能與DNA的順式作用元件結(jié)合，在轉(zhuǎn)錄的順式作用元件結(jié)合，在轉(zhuǎn)錄水平調(diào)節(jié)基因表達(dá)。水平調(diào)節(jié)基因表達(dá)。 o 該型受體結(jié)合的信息物質(zhì)有類(lèi)固醇激素、甲狀腺該型受體結(jié)合的信息物質(zhì)有類(lèi)固醇激素、甲狀腺素、維甲酸、維生素素、維甲酸、維生素D等，它們進(jìn)入細(xì)胞后，有等，它們進(jìn)入細(xì)胞后，有些可與其位于細(xì)胞核內(nèi)的受體相結(jié)合形成激素些可與其位于細(xì)胞核內(nèi)的受體相結(jié)合形成激素-受體復(fù)合物，有些則先與其在細(xì)胞質(zhì)內(nèi)的受體相受體復(fù)合物，有些則先與其在細(xì)胞質(zhì)內(nèi)的受體相結(jié)合，然后以激素結(jié)合，然后以激素-受體復(fù)合物的形式穿過(guò)核孔受體復(fù)合物的形式穿過(guò)核孔進(jìn)入核內(nèi)。進(jìn)入

56、核內(nèi)。 核受體結(jié)構(gòu)及作用機(jī)制示意圖核受體結(jié)構(gòu)及作用機(jī)制示意圖目錄目錄激素反應(yīng)元件舉例激素反應(yīng)元件舉例激素舉例受體所識(shí)別的DNA特征序列腎上腺皮質(zhì)激素 5 AGAACAXXXTGTTCT 33 TCTTGTXXXACAAGA 5雌激素5 AGGTCAXXXTGACCT 33 TCCAGTXXXACTGGA 5甲狀腺素5 AGGTCATGACCT 33 TCCAGTACTGGA 5目錄目錄二、離子通道型膜受體是化學(xué)信號(hào)與電信號(hào)轉(zhuǎn)換器離子通道型受體是一類(lèi)自身為離子通道的受體，它們的開(kāi)放或關(guān)閉直接受化學(xué)配體的控制，被稱(chēng)為配體-門(mén)控受體通道（ligand-gated receptor channel）。

57、配體主要為神經(jīng)遞質(zhì)。目錄目錄乙酰膽堿受體的結(jié)構(gòu)與其功能乙酰膽堿受體的結(jié)構(gòu)與其功能目錄目錄乙酰膽堿受體結(jié)構(gòu)乙酰膽堿結(jié)合部位乙酰膽堿結(jié)合部位離子通道離子通道頂部觀頂部觀側(cè)面觀側(cè)面觀目錄目錄乙酰膽堿受體功能模式圖目錄目錄離子通道受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的最終作用是導(dǎo)致了細(xì)胞膜電位改變，即通過(guò)將化學(xué)信號(hào)轉(zhuǎn)變成為電信號(hào)而影響細(xì)胞功能的。離子通道型受體可以是陽(yáng)離子通道，如乙酰膽堿、谷氨酸和五羥色胺的受體；也可以是陰離子通道，如甘氨酸和-氨基丁酸的受體。目錄目錄三、G蛋白偶聯(lián)受體通過(guò)G蛋白-第二信使-靶分子發(fā)揮作用G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）得名于這類(lèi)受體的細(xì)胞內(nèi)部分總是與異源三聚體G蛋白結(jié)合，受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的第一步反應(yīng)都

58、是活化G蛋白。目錄目錄GPCR是七跨膜受體（serpentine receptor）目錄目錄（一）G蛋白的活化啟動(dòng)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的基本模式 ：配體配體+受體受體G蛋白蛋白效應(yīng)分子效應(yīng)分子第二信使第二信使靶分子靶分子生物學(xué)效應(yīng)生物學(xué)效應(yīng)目錄目錄G蛋白循環(huán)目錄目錄（二）G蛋白偶聯(lián)受體通過(guò)G蛋白-第二信使-靶分子發(fā)揮作用 活化的G蛋白的亞基主要作用于生成或水解細(xì)胞內(nèi)第二信使的酶，如AC、PLC等效應(yīng)分子（effector），改變它們的活性，從而改變細(xì)胞內(nèi)第二信使的濃度。 可以激活A(yù)C的G蛋白的亞基稱(chēng)為s（s 代表stimulate）；反之，稱(chēng)為i（i代表inhibit）。 目錄目錄G種類(lèi)效應(yīng)分

59、子細(xì)胞內(nèi)信使靶分子asAC活化cAMPPKA活性aiAC活化cAMPPKA活性aqPLC活化Ca2+、IP3、DAGPKC活化atcGMP-PDE活性cGMPNa+通道關(guān)閉哺乳動(dòng)物細(xì)胞中的哺乳動(dòng)物細(xì)胞中的G 亞基種類(lèi)及效應(yīng)亞基種類(lèi)及效應(yīng)目錄目錄（三）胰高血糖素受體通過(guò)AC-cAMP-PKA通路轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào) 目錄目錄促腎上腺皮質(zhì)激素促黑素 (MSH)促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素嗅覺(jué)分子多巴胺甲狀旁腺素腎上腺素前列腺素E1,E2胰高血糖素5-HT（1a）、5-HT（2）組織胺（H2受體）生長(zhǎng)激素抑制素促黃體激素味覺(jué)分子利用利用AC-cAMP-PKA轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)的部分化學(xué)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)的部分化學(xué)信號(hào)目錄目錄（四）

60、血管緊張素II 受體通過(guò)PLC-IP3/DAG-PKC通路介導(dǎo)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)血管緊張素II（Angiotensin II）受體亦屬于G蛋白偶聯(lián)受體，但是偶聯(lián)的G蛋白的亞基為q，通過(guò)PLC-IP3/DAG-PKC通路發(fā)揮效應(yīng)。 目錄目錄乙酰膽堿M1光(果蠅)5-HT（1c）ATP 促胃泌激素釋放肽促甲狀腺激素釋放激素(TRH)腎上腺能激動(dòng)劑谷氨酸后葉加壓素-抗利尿激素血管緊張素II促性腺激素釋放激素 (GRH)組織胺 H1受體 利用利用PLC-IP3/DG-PKC轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)的部分化學(xué)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)的部分化學(xué)信號(hào)目錄目錄此外，由于G蛋白亞型的不同，形成多種其他通路和效應(yīng)，如PDE-cGMP-Na+通道信號(hào)轉(zhuǎn)