厄多司坦的祛痰、抗氧化作用及其臨床研究進(jìn)展

1、厄多司坦的祛痰、抗氧化作用及其臨床研究進(jìn)展 【摘要】 厄多司坦是一種巰基衍生物，具有祛痰和抗氧化作用，能調(diào)節(jié)支氣管上皮黏液的產(chǎn)生和粘稠度，促進(jìn)纖毛的轉(zhuǎn)運(yùn)功能并有抗炎作用。國內(nèi)外臨床研究表明，厄多司坦對(duì)急、慢性支氣管炎患者咳嗽、咳痰的臨床療效明顯，慢性阻塞性肺?。–OPD）患者長(zhǎng)期服用可以減少急性發(fā)作，保護(hù)肺功能，病人耐受性較好。 【關(guān)鍵詞】 厄多司坦 慢性阻塞性肺病 藥理作用 臨床研究 厄多司坦（Erdosteine）是一種巰基衍生物，原藥及其3個(gè)含有游離巰基的代謝產(chǎn)物均具有黏痰溶解和自由基清除作用，能調(diào)節(jié)支氣管上皮黏液的產(chǎn)生和黏度，促進(jìn)纖毛的轉(zhuǎn)運(yùn)功能并有抗炎作用。國內(nèi)外已作為祛痰藥/黏痰溶解

2、藥用于治療慢性支氣管炎等呼吸道疾病，療效肯定，病人耐受性較好?，F(xiàn)將其藥理作用及其在呼吸疾病的臨床研究進(jìn)展綜述如下。 1 厄多司坦的藥理特性 日本作者研究了厄多司坦對(duì)鵪鶉痰液的粘稠度、支氣管黏膜纖毛的轉(zhuǎn)運(yùn)率，對(duì)大鼠氣道分泌物以及對(duì)豚鼠咳嗽反射的影響【2】。結(jié)果厄多司坦顯著增加大鼠氣道的分泌物，抑制由檸檬酸引起的豚鼠咳嗽反射，促進(jìn)鵪鶉支氣管黏膜纖毛的轉(zhuǎn)運(yùn)，給藥后24h仍有明顯的作用。代謝產(chǎn)物 M1能顯著地降低豬胃黏液的粘稠度，而原型藥物降低粘稠度作用不明顯。小鼠、鴿子靜脈注射厄多司坦原型藥物及其代謝產(chǎn)物，氣管支氣管的痰液產(chǎn)生量也均較給藥前增加，且有明確的劑量-效應(yīng)關(guān)系，同時(shí)中劑量和高劑量組的氣管黏

3、液排出速度也都有所加快【1】。 在一項(xiàng)厄多司坦對(duì)支氣管黏膜纖毛清除力影響的大鼠動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中【3】，正常大鼠一次灌胃厄多司坦600mg/kg，并于1h后氣管內(nèi)灌入0.1ml碳素墨水，結(jié)果灌墨水后1h，碳粒逐漸出現(xiàn)在口腔、鼻腔和食道上部，2h后一些碳粒進(jìn)入胃，同時(shí)支氣管肺泡灌洗液（BALF）的光密度（OD）值比對(duì)照組減小，差異有顯著性（P0.05）。氣道炎癥大鼠（氣管內(nèi)預(yù)先注入LPS 15g造模）支氣管黏膜纖毛清除力明顯減低，而BALF中炎癥細(xì)胞的數(shù)目以及白蛋白和粘多糖的濃度增高，厄多司坦100600mg/kg灌胃能顯著減輕纖毛清除機(jī)能的受損和BALF中炎癥細(xì)胞的增加。而對(duì)照藥如溴環(huán)乙胺醇、羧甲基半

4、胱氨酸等只對(duì)正常大鼠有作用，對(duì)有氣道炎癥大鼠支氣管黏膜纖毛的清除力則無影響。 上述結(jié)果表明，厄多司坦通過增加支氣管漿液的持續(xù)分泌，降低痰液的粘稠度，提高呼吸道黏膜纖毛的清除力，從而加速痰液的排出并起到止咳作用，說明厄多司坦的祛痰作用是綜合性的。 1.2 自由基清除和抗氧化作用 厄多司坦在體內(nèi)代謝成有2個(gè)游離-SH的代謝產(chǎn)物，發(fā)揮清除自由基和抗氧化作用。 致敏大鼠腹腔灌洗液或健康人周圍血中分離的中性粒細(xì)胞，經(jīng)厄多司坦的代謝產(chǎn)物M1預(yù)處理后再予PMA刺激或M1在PMA刺激以后處理細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)中性粒細(xì)胞的化學(xué)發(fā)光反應(yīng)均受到顯著抑制【4】，作用較羧甲基半胱氨酸、溴環(huán)乙胺醇和N-乙酰半胱氨酸都強(qiáng)，提示厄多

5、司坦可能通過清除炎癥細(xì)胞產(chǎn)生的自由基而發(fā)揮抗炎作用。 動(dòng)物研究證實(shí)，厄多司坦可顯著減低各種應(yīng)急狀態(tài)時(shí)NO和催化氧自由基產(chǎn)生的黃嘌呤氧化酶的組織濃度，從而減少各種氧自由基的產(chǎn)生，提高組織中抗氧化酶如過氧化物歧化酶、過氧化氫酶、谷胱甘肽過氧化物酶等的水平，減輕脂質(zhì)過氧化反應(yīng)、中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)和細(xì)胞凋亡，具有防止藥物、嚴(yán)重感染、毒性物質(zhì)等所致氧化應(yīng)急狀態(tài)下急性肺損傷、肝腎損害以及心肌細(xì)胞缺血再灌注損害的作用【5】。 1.3 防止吸煙引起的白細(xì)胞趨化性的降低 厄多司坦及其代謝產(chǎn)物M1、M2以及半胱氨酸、谷胱甘肽能劑量依賴性地防止煙霧引起的白細(xì)胞趨化活性下降M1、M2的活性至少是厄多司坦原型藥物的10倍。

6、一項(xiàng)對(duì)8例健康吸煙者和16例慢性支氣管炎的吸煙者的外周血多形核白細(xì)胞的趨化作用研究顯示【6】，8例健康吸煙者（雙盲交叉設(shè)計(jì)）只有經(jīng)厄多司坦處理后，白細(xì)胞的趨化活性才能得到部分恢復(fù)。16例患慢性支氣管炎的吸煙者預(yù)先口服厄多司坦300mg/次，每天3次，持續(xù)2周（雙盲設(shè)計(jì)、安慰劑對(duì)照），結(jié)果厄多司坦組對(duì)酪蛋白的趨化活性增加了49%，而安慰劑組減少了13%，對(duì)FMLP的趨化活性增加了72%，而安慰劑組減少了37%，差異都有顯著性。 1.4 保護(hù)抗蛋白酶作用 正常肺組織有足夠的抗蛋白酶如1抗胰蛋白酶 （1AT） 抑制彈性蛋白酶對(duì)組織的破壞，機(jī)體應(yīng)急時(shí)肺內(nèi)的中性粒細(xì)胞激活釋放的彈性蛋白酶增多，抗蛋白酶類

7、的保護(hù)作用不足，使蛋白酶-抗蛋白酶系統(tǒng)失衡，可造成肺損傷。厄多司坦能防止香煙煙霧引起的大鼠抗胰蛋白酶活性的降低【7】，活性與谷胱甘肽和維生素C相當(dāng)。 1.5 抑制細(xì)菌在上皮細(xì)胞的粘附 細(xì)菌在宿主細(xì)胞上的粘附是導(dǎo)致細(xì)菌增殖、感染的第一步，阻止細(xì)菌的粘附，可以防止細(xì)菌的感染。厄多司坦的活性代謝產(chǎn)物M1能顯著減少金黃色葡萄球菌和大腸埃希菌在人黏膜上皮細(xì)胞的粘附，而相同濃度下，厄多司坦原型藥物、代謝產(chǎn)物M2、M3和N-乙酰半胱氨酸都沒有這種作用【9】。研究表明，厄多司坦作用的部位不在黏膜上皮細(xì)胞表面的受體，而是作用于細(xì)菌菌毛，從而影響其粘附性。因?yàn)榧?xì)菌不僅能粘附在上皮細(xì)胞上，還能粘附在氣管支氣管的分泌

8、物中，因此厄多司坦的抗粘附作用可能有助于降低細(xì)菌的感染性。此外，有報(bào)道厄多司坦能促進(jìn)抗生素阿莫西林滲透到慢性支氣管炎急性發(fā)作患者的痰液中，有利于發(fā)揮其抗菌作用，這可能與厄多司坦降低痰液的粘稠度有關(guān)【10】。 2 臨床研究 2.1 國外臨床研究 在一項(xiàng)雙盲設(shè)計(jì)、安慰劑對(duì)照臨床研究中【11】，20例高分泌性慢性支氣管炎患者口服厄多司坦300mg/kg，每天3次，持續(xù)2周，同時(shí)服用控釋茶堿制劑。結(jié)果顯示厄多司坦能顯著減低慢性支氣管炎患者痰液的粘性，降低痰液中巖藻糖含量和大分子物質(zhì)的干重，同時(shí)提高IgA/白蛋白，乳鐵傳遞蛋白/白蛋白，溶酶體酶/白蛋白的比例。 一項(xiàng)觀察厄多司坦對(duì)慢性支氣管炎患者支氣管黏

9、膜轉(zhuǎn)運(yùn)能力影響的雙盲、安慰劑對(duì)照臨床研究中【12】，16例過去吸煙的慢性支氣管炎患者，隨機(jī)分為兩組，按兩組的性別、年齡和FEV1%配對(duì)，試驗(yàn)組口服厄多司坦300mg/次，每天3次，連續(xù)8天。通過支氣管纖維鏡技術(shù)檢測(cè)服藥前和服藥后的黏膜纖毛轉(zhuǎn)運(yùn)速度（MCT），結(jié)果顯示慢性支氣管炎患者的MCT明顯慢于健康志愿者，服用厄多司坦能顯著地改善MCT（比基線值提高60.4%），而安慰劑組的MCT沒有改變（比基線值提高-3.0%）。 歐洲開展了一系列厄多司坦用于慢性支氣管炎治療的較大規(guī)模的雙盲、隨機(jī)對(duì)照多中心臨床研究，表明厄多司坦能有效降低慢性支氣管炎的急性發(fā)作，改善咳嗽、咳痰、氣急等臨床癥狀。最早的一項(xiàng)較大規(guī)模的雙盲、安慰劑對(duì)照多中心臨床研究【13】包括了226例急性發(fā)作期的慢性支氣管炎患者，試驗(yàn)組服用厄多司坦300 mg/次，每日3次，持續(xù)710天。服藥組和安慰劑組都同時(shí)服用阿莫西林500 mg/次，每日3次。用來評(píng)價(jià)療效的主要指標(biāo)是全球臨床評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)（GCA），包括主、客觀評(píng)價(jià)，次要指標(biāo)包括痰液參數(shù)、呼吸體檢指標(biāo)、肺功能指標(biāo)以及療效綜合評(píng)價(jià)。治療結(jié)