哮喘寧煎劑治療支氣管哮喘急性發(fā)作期的臨床研究

1、    哮喘寧煎劑治療支氣管哮喘急性發(fā)作期的臨床研究        摘要：對(duì)60例支氣管哮喘急性發(fā)作期輕、中度患者，隨機(jī)分為哮喘寧治療組和氨茶堿對(duì)照組各30例。觀察治療前后主要癥狀、體征、肺功能、血?dú)夥治觥⑼庵苎人嵝粤＜?xì)胞(EOS)計(jì)數(shù)、T亞群數(shù)量、血清嗜酸細(xì)胞陽(yáng)離子蛋白(ECP)等的變化。結(jié)果，哮喘寧組控顯率、總有效率分別為63.33%和90.00%；氨茶堿組控顯率、總有效率分別為66.67%和86.67%。研究表明，哮喘寧不僅具有抑制哮喘速發(fā)相反應(yīng)的作用，而且還能夠抗氣

2、道炎癥，降低氣道高反應(yīng)性，抑制哮喘遲發(fā)相反應(yīng)的作用。關(guān)鍵詞：哮喘寧煎劑；支氣管哮喘；臨床研究 Clinical Research on Treatment of Acute BronchialAsthma with Xiaochuanning Decoction Cui Hongsheng(崔紅生),Wu Weiping(武維屏),Zhao Yanrong(趙燕榮),et al.(The Affiliated Dongzhimen Hospital, Beijing University of TraditionalChinese Medicine, Beijing 100700)ABSTRA

3、CT: 60 patients with acute bronchial asthma, mild or mo derate degree, were randomly divided into two groups: the therapeutic group with Xiaochuanning and the control group with aminophylline. Observe the changes of the main symptoms, physical signs, pulmonary function, blood gas analysis, pe ripher

4、al-blood EOS counting, T subpopulation quantity and the ECP of blood seru m . The results show that: the control & excellent effective rates and the total e ffective rate of the therapeutic group were 63.33% and 90.00% respectively, whil e 66.67% and 86.67% of the control group. The study indica

5、tes that, Xiaochuannin g can not only inhibit the immediate reaction of the asthma, but can antagonize the inflammation of the airway, decrease the high reactivity of the airway and i nhibit the delayed reaction of the asthma.KEY WORDS: Decoction of Xiaochuanning; Bronchial asthma; Clinical Research

6、支氣管哮喘是世界范圍內(nèi)嚴(yán)重威脅公眾健康的一種主要慢性疾病，近年來(lái)，大量的流行病學(xué)調(diào)查表明，其發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)。武維屏教授運(yùn)用調(diào)肝理肺法治療哮喘近20年，其代表方哮喘寧煎劑用于臨床，效果顯著。為了進(jìn)一步驗(yàn)證其臨床療效，探討其療效機(jī)制，我們對(duì)哮喘寧煎劑治療支氣管哮喘急性發(fā)作期的療效進(jìn)行了系統(tǒng)地觀察?，F(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。1臨床資料1.1病例選擇標(biāo)準(zhǔn)觀察病例均為1997年2月1998年5月北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門(mén)醫(yī)院呼吸科住院患者。參照中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)于1997年10月發(fā)布的支氣管哮喘防治指南中標(biāo)準(zhǔn)1，凡具備支氣管哮喘急性發(fā)作期診斷標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)按支氣管哮喘嚴(yán)重程度分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)符合輕、中度，年齡在1865

7、歲之間者均可作為觀察病例。1.2排除病例標(biāo)準(zhǔn)哮喘持續(xù)狀態(tài)或危重病患者；合并有心血管、肝、腎和造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病及精神病患者；妊娠期及哺乳期婦女；凡未按規(guī)定服藥，無(wú)法判定療效或資料不全等影響療效判定者。1.3一般資料按照隨機(jī)數(shù)字表法，分配奇數(shù)為治療組，偶數(shù)為對(duì)照組。本組60例病例隨機(jī)分為治療組30例，其中男性16例，女性14例；平均年齡(49.23±11.34)歲；病情輕度者13例，中度者17例；病程最短者1周，最長(zhǎng)者40年；有激素應(yīng)用史者8例。對(duì)照組30例，其中男性18例，女性12例；平均年齡(45.20±10.37)歲；病情輕度者14例，中度者16例；病程最短者2d

8、，最長(zhǎng)者35年；既往有激素應(yīng)用史者6例。兩組病人一般情況經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理無(wú)顯著性差異，具有可比性。2研究方法2.1治療用藥治療組口服哮喘寧煎劑(柴胡、葶藶子、全瓜蔞、黃芩、清半夏、防風(fēng)、鉤藤、白芍、前胡、地龍、丹參、炙麻黃)，每次150mL，每日2次；對(duì)照組服用氨茶堿片劑，每次100mg，每日3次。住院前已經(jīng)服用激素的患者，治療期間維持激素原劑量不變。2周為1療程，共觀察1個(gè)療程。2.2觀察方法與內(nèi)容根據(jù)研究?jī)?nèi)容制定觀察表格，按照觀察項(xiàng)目填寫(xiě)治療前后結(jié)果。觀察內(nèi)容如下：(1)主要癥狀與體征的變化。(2)血?dú)夥治觯篜aO2、PaCO2、SaO2。(3)肺功能測(cè)定：FEV1、PEF、V50、V25。(

9、4)外周血嗜酸性粒細(xì)胞(EOS)計(jì)數(shù)，T亞群CD4+、CD8+數(shù)量(流式細(xì)胞儀技術(shù)，微量全血法)，血清嗜酸細(xì)胞陽(yáng)離子蛋白(ECP)測(cè)定(酶標(biāo)法，KabiPharmacia,瑞典Immuno試劑和檢測(cè)儀器系統(tǒng))，及總IgE測(cè)定(放免法，藥盒由解放軍總醫(yī)院東亞免疫技術(shù)研究所提供)。(5)血清sIL-2R測(cè)定、IL-4、IL-5、IFN-測(cè)定(酶標(biāo)法，美國(guó)GENZYME試劑盒)。(6)血漿ET、TXB2、6-keto-PGF12測(cè)定(放免法，藥盒由解放軍總醫(yī)院東亞免疫技術(shù)研究所提供)。2.3統(tǒng)計(jì)方法分組資料計(jì)量指標(biāo)及治療前后配對(duì)計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用2檢驗(yàn)，等級(jí)資料采用Ridit分析。3治

10、療結(jié)果及分析3.1療效判定標(biāo)準(zhǔn)參照中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)于1997年10月發(fā)布的支氣管哮喘防治指南中療效判定標(biāo)準(zhǔn)1以及中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部制定發(fā)布的中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則，結(jié)合實(shí)際工作情況，制定支氣管哮喘急性發(fā)作期綜合療效以及主要癥狀、體征療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)，分為臨床控制、顯效、好轉(zhuǎn)、無(wú)效4個(gè)等級(jí)。3.2綜合療效評(píng)定治療組30例，臨床控制9例，顯效10例，好轉(zhuǎn)8例，無(wú)效3例，控顯率63.33%，總有效率為90.00%；對(duì)照組30例，臨床控制8例，顯效12例，好轉(zhuǎn)6例，無(wú)效4例，控顯率為66.67%，總有效率為86.67%。兩組綜合療效、控顯率、總有效率對(duì)比，P0.05，均無(wú)顯著性差異，說(shuō)明兩組綜合

11、療效相當(dāng)。治療組平均起效時(shí)間為(10.75±4.33)h，對(duì)照組平均起效時(shí)間為(6.42±2.22)h。經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，P0.01，說(shuō)明氨茶堿較哮喘寧起效迅速。3.3主要癥狀與體征變化比較哮喘寧與氨茶堿的平喘及消除肺部哮鳴音的作用相似，而祛痰和止咳作用哮喘寧卻明顯優(yōu)于氨茶堿(P0.01，P0.05)。見(jiàn)表1。表1兩組主要癥狀與體征的變化比較(例)項(xiàng)目治療組對(duì)照組P值臨控顯效好轉(zhuǎn)無(wú)效臨控顯效好轉(zhuǎn)無(wú)效喘息81264714720.05哮鳴音51384614730.05咳嗽7107237770.05咯痰10116146690.013.4血?dú)夥治雠c肺功能變化的比較在血?dú)夥治龇矫?，兩組對(duì)

12、PaO2均有明顯改善作用，而且治療組對(duì)SaO2亦有明顯改善作用；在肺功能方面，兩組均能提高肺活量，改善通氣功能和小氣道功能，且療效相當(dāng)。見(jiàn)表2。表2兩組血?dú)夥治?、肺功能治療前后比較(±s；n=30)項(xiàng)目治療組對(duì)照組治療前治療后治療前治療后PaO2/kPa9.74±1.0811.26±0.199.90±1.1310.85±1.19PaCO2/kPa5.32±0.465.31±0.395.37±0.585.44±0.42SaO2/%94.03±2.1495.26±1.8394.30

13、7;1.7394.85±1.93FEV1/L1.07±0.371.53±0.581.09±0.351.51±0.60PEF/L/s3.11±1.053.84±1.373.14±0.963.93±1.45V50/L/s0.80±0.601.30±1.020.82±0.611.20±0.57V25/L/s0.36±0.210.62±0.470.33±0.190.55±0.33注：與治療前比較P0.05P0.01 3.5外周血EOS

14、、血清ECP、IL-5治療前后比較EOS被認(rèn)為是哮喘氣道炎癥的主要效應(yīng)細(xì)胞2，IL-5是EOS后期成熟、分化、趨化及活化不可缺少的細(xì)胞因子3。EOS活化后能夠產(chǎn)生和釋放多種毒性蛋白顆粒，ECP是其中最重要的一種，它能直接損傷氣道上皮和肺組織，引起氣道上皮剝離和氣道高反應(yīng)性，并與患者病情的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，隨著有效的抗炎治療而下降，因此，血清ECP濃度是體內(nèi)EOS激活的標(biāo)志，能客觀地反映氣道炎癥的消失，故可作為監(jiān)測(cè)病情的指標(biāo)，指導(dǎo)治療和評(píng)價(jià)療效4。哮喘寧具有降低IL-5含量，抑制EOS活化及其釋放毒性蛋白等作用，從而具有保護(hù)氣道上皮和肺組織，減輕氣道高反應(yīng)性的作用，見(jiàn)表3。表3外周血EOS、血清

15、ECP、IL-5治療前后比較(±s；n=30)項(xiàng)目治療組對(duì)照組治療前治療后治療前治療后EOS/×109L-10.24±0.150.07±0.030.24±0.130.07±0.03ECP/g/L20.01±6.325.22±2.4521.88±7.354.64±2.19IL-5/ng/L20.67±12.1612.13±8.3018.93±12.0614.95±10.72注：與治療前比較P0.01 3.6外周血T亞群及血清sIL-2R治療前后比較T淋巴細(xì)胞

16、為哮喘遲發(fā)相反應(yīng)的始動(dòng)細(xì)胞，調(diào)節(jié)氣道炎癥反應(yīng)。T細(xì)胞活化是哮喘患者支氣管上皮炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)和EOS增多的基礎(chǔ)，反映T細(xì)胞活化的標(biāo)志之一是sIL-2R5。近年的研究發(fā)現(xiàn)，哮喘發(fā)作時(shí)，Ts細(xì)胞(CD8+)功能下降，Th細(xì)胞(CD4+)處于明顯的激活狀態(tài)且功能亢進(jìn)，血清中sIL-2R水平亦明顯增高，并隨著哮喘發(fā)作的控制有下降趨勢(shì)6。哮喘寧具有抑制T細(xì)胞活化和免疫調(diào)節(jié)作用。見(jiàn)表4。表4外周血T亞群、血清sIL-2R治療前后比較(±s；n=30)項(xiàng)目治療組對(duì)照組治療前治療后治療前治療后CD4+/%46.78±6.7140.73±8.3643.46±9.4841.83

17、±8.95CD8+/%27.50±10.0230.08±10.3425.58±8.4530.34±9.74sIL-2R/IU/mL257.76±227.99194.75±169.48225.12±212.08166.01±128.26注：與治療前比較P0.05P0.01 3.7血清總IgE、IL-4、IFN-治療前后比較IL-4和干擾素(IFN-)是一對(duì)重要的調(diào)節(jié)因子，兩者之間相互拮抗，體內(nèi)IL-4/IFN-的失衡是支氣管哮喘病人IgE水平增高的主要原因6。哮喘寧具有恢復(fù)IL-4/IFN-兩者失衡，調(diào)節(jié)機(jī)

18、體免疫功能的作用。見(jiàn)表5。表5血清總IgE、IL-4、IFN-治療前后比較(±s；n=30)項(xiàng)目治療組對(duì)照組治療前治療后治療前治療后IgE/IU/mL175.41±71.81105.93±48.93139.23±54.9382.75±23.02IL-4/ng/L27.62±29.3818.22±21.3925.92±30.2914.42±20.77IFN-/ng/L22.99±15.3842.06±38.2727.03±10.4435.10±18.91注：與治療前比

19、較P0.05P0.01 3.8血漿ET、TXB2、6-keto-PGF1治療前后比較內(nèi)皮素(ET)是已知最強(qiáng)的氣管和支氣管平滑肌收縮劑，既能引起支氣管平滑肌的痙攣，又能通過(guò)釋放多種炎性介質(zhì)引起氣道炎癥，所以認(rèn)為ET在哮喘的發(fā)病中可能起重要的作用7。大量的實(shí)驗(yàn)證明，ET能刺激培養(yǎng)的動(dòng)物氣管上皮細(xì)胞和肺泡巨噬細(xì)胞合成花生四烯酸及其代謝物TXB2、6-keto-PGF1等8。TXB2、6-keto-PGF1分別為T(mén)XA2、PGI2的穩(wěn)定代謝產(chǎn)物。TXA2不但可促使血小板聚集、氣道平滑肌收縮，而且還可促使氣道分泌物增多，血管滲透性增高，從而加重氣道的炎癥反應(yīng)。而PGI2的作用幾乎與TXA2的作用相反。

20、所以，在哮喘的病理生理機(jī)制中，TXA2/PGI2平衡是一重要的調(diào)節(jié)機(jī)制，兩者失衡參與了哮喘的發(fā)病過(guò)程。哮喘寧通過(guò)抑制ET的活性，調(diào)節(jié)TXB2/6-keto-PGF1兩者的失衡，從而達(dá)到舒張氣道平滑肌痙攣，抑制哮喘速發(fā)相反應(yīng)、降低氣道高反應(yīng)性的作用。見(jiàn)表6。表6血漿ET、TXB2、6-keto-PGF1治療前后比較(±s；ng/L；n=30)項(xiàng)目治療組對(duì)照組治療前治療后治療前治療后ET83.14±23.3449.90±13.4079.57±18.8551.57±10.78TXB2106.44±48.4357.12±14.741

21、03.10±51.1156.36±12.546-keto-PGF133.46±12.7673.30±14.0129.72±13.7169.68±14.31注：與治療前比較P0.01 4討論支氣管哮喘目前被認(rèn)為是一種多細(xì)胞、多因子介導(dǎo)的氣道慢性炎癥性疾病，其病因和發(fā)病機(jī)理相當(dāng)復(fù)雜，迄今尚未完全闡明。中醫(yī)藥在此方面進(jìn)行了許多有益地探索和嘗試，并取得了一定成績(jī)。我們認(rèn)為哮喘發(fā)作是正邪交爭(zhēng)、臟腑功能失調(diào)的結(jié)果。本病病位雖在肺，但與肝關(guān)系密切；病性總屬本虛標(biāo)實(shí)，發(fā)作期以標(biāo)實(shí)為主，風(fēng)盛、氣逆(氣郁)、痰阻、血瘀、正氣虧虛、肝肺功能失調(diào)為哮喘發(fā)作期

22、的基本病機(jī)特點(diǎn)。調(diào)肝理肺法是治療支氣管哮喘發(fā)作的重要治法，哮喘寧為調(diào)肝理肺法的代表方劑9。方中以柴胡、葶藶子為君藥，一肝一肺、一升一降、啟動(dòng)升降之機(jī)，專(zhuān)治哮喘之氣郁氣逆。全瓜蔞、黃芩、清半夏寬胸理氣，清熱化痰，寓小陷胸之意；防風(fēng)、鉤藤、白芍祛外風(fēng)，熄內(nèi)風(fēng)，柔肝解痙止痛。六藥相合共為臣藥；佐以前胡、地龍、丹參宣降同施，氣血并調(diào)。炙麻黃既能發(fā)散風(fēng)寒，開(kāi)宣肺氣，又具引經(jīng)報(bào)使之能，故為佐使藥。全方共奏調(diào)肝理肺、理氣降逆、祛風(fēng)化痰、活血通絡(luò)之效，使氣得宣降、外邪得解、痰濁得化、肺絡(luò)得通、衛(wèi)表得固、氣機(jī)升降自如、開(kāi)闔有序、氣血調(diào)暢而哮喘自平。本研究表明，哮喘寧不僅具有舒張支氣管平滑肌痙攣，抑制哮喘速發(fā)相反應(yīng)的作用，而且還能夠通過(guò)以下三方面的作用而達(dá)到抗氣道炎癥，降低氣道高反應(yīng)性，抑制哮喘遲發(fā)相反應(yīng)的作用。抑制EOS、T細(xì)胞的活化及其釋放的多種炎性介質(zhì)和炎性細(xì)胞因子；抑制ET的活性從而抑制或阻斷了與其相關(guān)的多種炎性介質(zhì)的合成和釋放；免疫調(diào)節(jié)作用。綜上臨床研究結(jié)果表明，哮喘寧煎劑治療支氣管哮喘療效可靠，