器官移植術后的弓形蟲感染

1、    器官移植術后的弓形蟲感染        弓形蟲是一種機會性寄生原蟲，又稱弓形體。弓形蟲的發(fā)育過程需要兩個宿主，鳥類和人都可作為中間宿主。人若感染弓形蟲，由于存在肌體抵抗力，通常多呈隱性感染，免疫狀態(tài)的變化及與弓形蟲頻繁接觸可使隱性感染轉入活動期。器官移植術后由于免疫抑制劑的使用導致機體免疫狀態(tài)發(fā)生變化，使弓形蟲病的發(fā)病率明顯增加。一、人類及動物的弓形蟲感染情況人類和綿羊對弓形蟲有較強的抵抗力，感染后癥狀輕微，不易覺察，而宿主可能終身帶蟲，免疫功能低下時即可發(fā)病。小鼠較

2、多地被用來研究弓形蟲感染后的宿主免疫反應，雖然有很多優(yōu)點，但因小鼠對弓形蟲高度易感，將其研究結果推廣于人類顯然并不適宜，而綿羊和大鼠則明顯不同。大鼠感染弓形蟲的癥狀及過程與人類極為相似，但目前尚未見有關大鼠器官移植術后弓形蟲感染的研究報道。二、器官移植后的弓形蟲感染1發(fā)病情況：各種器官移植術后均可發(fā)生弓形蟲感染。Gallino等1報道121例肝移植患者中16例（13.2%）發(fā)生弓形蟲感染。Renoult等2亦報道4例腎移植患者發(fā)生弓形蟲感染。Slavin等3的3 803例骨髓移植患者中，有12例發(fā)生弓形蟲病，10例由尸檢證實，2例發(fā)現于腦組織活檢。病理學檢查示速殖子在組織中的分布：腦100%、

3、心臟67%、肺33%，弓形蟲包囊分布：心臟33%、肺22%。有人指出，在所有器官移植中，心或心、肺聯(lián)合移植的弓形蟲感染率最高。Michaels等4報道的資料中有3例兒童心臟移植術后發(fā)生弓形蟲感染，經比較文獻資料的18例成人心臟移植術后的弓形蟲感染，認為供者獲得性感染是主要發(fā)病原因。Andersson等5的75例心臟移植患者術后3例發(fā)生弓形蟲感染，2例受者術前血清學檢查為陰性，供者的檢查均為陰性，術后23個月發(fā)生弓形蟲感染，臨床癥狀和血清學檢查均予證實。2感染途徑：受者移植術后的弓形蟲感染途徑有供者器官引入、輸血或受者隱性感染的活化，其中最主要的為供者攜帶4，即通過供者組織器官帶入病原體。術前針

4、對弓形蟲的血清學檢查，供者反應呈陽性，而受者反應呈陰性，這種錯配的發(fā)生率各家報道不同，達11%61%，但均認為大于隱性感染的活化（約7%23%）1。Derouin等6報道7例骨髓移植術后發(fā)生弓形蟲感染，并回顧總結了文獻報道的24例骨髓移植術后的弓形蟲感染，其中多數供者的血清學反應呈陽性。Sluiters等7在術前對43例心臟移植供、受者行弓形蟲血清學檢查時發(fā)現，15例供者血清學檢查為陽性，8例受者檢查為陰性，術后50%發(fā)生血清學轉變，>50%有臨床感染。3. 發(fā)病時間：有人提出心臟移植術后1年內死亡的主要原因是感染，而肺部感染最為常見，術后26個月易發(fā)生巨細胞病毒和弓形蟲感染，弓形蟲感染

5、多發(fā)生于術后23個月6。Slavin等3的12例骨髓移植合并弓形蟲感染，癥狀出現時間為術后3797d，平均59d，獲得診斷的時間為37143d ，平均62d。4癥狀：多不典型，以炎性發(fā)熱及神經系統(tǒng)癥狀為主，可波及多個系統(tǒng)和器官。頭痛、嗜睡、震顫、腦膜刺激征較多見，術后12個月頭痛及神經系統(tǒng)功能紊亂是中樞神經系統(tǒng)弓形蟲感染的主要表現8。另外還有腦炎、肺炎、虹膜炎等9。三、免疫抑制劑與弓形蟲感染實驗動物使用環(huán)孢素A（CsA）可能導致弓形蟲再感染，最早24h即可引起發(fā)病，2d后腦組織出現紅色斑點，第4d后出現軟化、液化，并有焦片狀壞死，逐漸擴散至整個神經系統(tǒng)10。Selby等11回顧性調查2 308

6、例肝移植、1 650腎移植及598例心臟或心、肺聯(lián)合移植受者腦膿腫的發(fā)病情況，這些患者均服用CsA，早期腦膿腫多為真菌感染，而遠期多為弓形蟲和諾卡氏菌感染，減少CsA用量可降低死亡率。Sumyuen等12在觀察強毒株弓形蟲包囊感染Webster鼠時發(fā)現，應用免疫抑制劑的Webster鼠有持續(xù)的寄生蟲體存在，而先感染弓形蟲，再應用免疫抑制劑可致弓形蟲的復活。在他們的實驗條件下，給予免疫抑制劑能改變或延長弓形蟲在肺部的存活及感染過程，但沒有明顯影響腦部蟲體數量，使感染擴散或致蟲體經血路播散。另有報道，CsA在體外有較強的抗弓形蟲作用，培養(yǎng)液中CsA濃度達2g/ml時可抑制弓形蟲在巨噬細胞內復制，這

7、種生物學特性與如下機理有關：CsA與環(huán)孢素結合蛋白（CyP）結合形成的復合物，影響鈣-鈣調素依賴鈣蛋白磷酸酶活性，并抑制信號傳導，抑制CyP的PPI酶的活性，改變其保護功能；抑制糖蛋白P的作用13。四、診斷器官移植術后的弓形蟲感染逐漸被重視，多系統(tǒng)發(fā)病和癥狀的非特異性使診斷存在一定困難。1.寄生蟲學診斷：常依賴于從血、腦脊液、支氣管灌洗液及心、肺活檢中分離出蟲體。有人報道1例心臟移植受者術后出現發(fā)熱、白細胞增多及神經系統(tǒng)功能異常，經各種微生物及外周血血清學檢查、腦脊液檢查均無法確定病原體，最終通過心臟活組織檢查證實為弓形蟲感染。某些患者血清學檢查沒有發(fā)現弓形蟲的特異性抗體，支氣管灌洗液經Gie

8、msa、蘇木精和曙紅染色能很好顯示弓形蟲滋養(yǎng)體包囊等。但組織學涂片、切片和分離接種的檢出率不高。2血清學診斷：術后應用免疫抑制劑對免疫反應的影響，使血清學反應及發(fā)病特點均可能受到影響，應在診斷時考慮 。Gallino等1提出弓形蟲感染的診斷標準，原發(fā)感染術前IgM為陰性，術后轉為陽性；若為隱性感染活化，術后IgG滴度為術前的4倍。術前血清學檢查呈陽性的受者，體內也能發(fā)現隱性感染活化的血清學證據，血清學檢查陰性常與血清轉化現象的形式有關。有明顯的抗體變化常易作出血清學診斷，但如抗體滴度低或波動不大，則診斷較為困難6。Slavin等3認為抗體滴度（IgG、IgM、IgA、IgE）的連續(xù)檢測對診斷并

9、無幫助。血清轉化和隱性感染活化很容易被聯(lián)合應用間接ELISA-IgG和ELISA-IgM或ELISA-IgM抗體捕獲法所發(fā)現，所得結果如果矛盾可用immunoblotting試驗來驗證，IgM-ISAGA試驗較ELISA-IgM試驗穩(wěn)定。原發(fā)感染時CsA并不能阻止血清轉化的發(fā)現，但可以使抗體水平保持在一個相對低的水平7。在免疫抑制狀態(tài)下，弓形蟲循環(huán)抗原（CAg）的檢測有助于診斷14。3聚合酶鏈反應（PCR）：對于免疫抑制患者，PCR提供了一個簡便易行和相對敏感的檢測手段。有人運用PCR擴增弓形蟲P30基因來檢測心臟移植術后受者心臟活檢標本，認為PCR較組織學方法敏感，但不能區(qū)別靜止期與活動期感

10、染，PCR檢測標本易受污染，分析結果需結合臨床癥狀。此外，有報道稱磁共振成像能顯示腦弓形蟲病特征性損害，并能監(jiān)測病情變化15。五、弓形蟲感染的預防及治療目前公認有效的抗弓形蟲藥物有乙胺嘧啶、磺胺嘧啶和螺旋霉素、林可霉素等。如有弓形蟲抗體血清學錯配，宜用乙胺嘧啶預防治療，可將危險度自57%降至14%。錯配的心臟及心、肺聯(lián)合移植患者，預防服藥能降低供者獲得性弓形蟲感染的發(fā)病率和嚴重程度16。Wreghitt等17觀察以乙胺嘧啶治療（25mg/d，共6周）錯配的心、肺聯(lián)合移植患者，7例未接受抗弓形蟲預防治療的患者中，4例（57%）發(fā)生弓形蟲感染，而接受抗弓形蟲治療組僅2例(14%)發(fā)生弓形蟲感染。已

11、合成數種嘧啶類藥物，是針對弓形蟲二氫葉酸還原酶的抑制劑，在實驗大鼠身上證實具有抗弓形蟲作用。CsA亦有抗弓形蟲作用，對26種CsA衍生物進行抗弓形蟲活性篩選后發(fā)現，復合物SDZ 215-918沒有免疫抑制作用，但可特異性抑制弓形蟲的入侵和復制，半數致死量僅為CsA用量的1/10，對宿主細胞蛋白合成和細胞分裂無影響，它直接作用于弓形蟲，抑制其運動，動物實驗顯示其具有臨床應用前景18。近年來國外學者積極探索速殖子-緩殖子轉化的分子機制以及與毒力相關的基因分型，期待不久的將來能運用基因療法治療弓形蟲病。 （章詠裳審校）作者單位：韓輝（430030武漢，同濟醫(yī)科大學附屬同濟醫(yī)院泌尿外科）參考文獻1Ga

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