藥物毒理學(xué)復(fù)習(xí)題C

1、藥物毒理學(xué)復(fù)習(xí)題C一、概念1. 首過代或首過效應(yīng)2. 藥物致敏原3. 藥物的胚胎毒性4. 支氣管激發(fā)試驗5. 蓄積作用二、填空1. 關(guān)于藥物性肝損害的機制，大體可分為肝細胞毒作用和特異體質(zhì)性反響 兩方面，后者又可分和兩方面。2. 藥物引起的腎小球病理損害中，最常見的是。3. 抗癲癇藥苯妥英納或去氧苯巴比妥，可增加葉酸的破壞以與抑制腸道對葉酸的吸收，長期服用可引起貧血。4. 而胃腸壁對藥物的吸收方式主要是通過，少數(shù)是通過。5. 硫血紅蛋白、海因茨體的形成以與溶血反響表示紅細胞中存在持續(xù)的氧 化壓力，一般這三征出現(xiàn)之前會有瞬時的出現(xiàn)。6. 生殖毒性的檢測方法包括：；。三、判斷，正確的劃V,錯誤的劃

2、X,不用改正1. 用光鏡觀察是確定肝損害的傳統(tǒng)方法，現(xiàn)以被其他方法代替。2. 氨基苷類抗生素是腎毒性最大的一類抗生素。腎毒性與用藥時間劑量有關(guān)，一般于用藥 5 7天起病，7 10天時最強。3. 測定動物體液免疫功能的方法包括：溶血空斑實驗、血清免疫球蛋白濃 度測定和DHRs等。4. 藥物通過結(jié)腸的速度較快， 并且結(jié)腸中分泌液量小， 不利于藥物的吸收。5. 甾體類避孕藥直接作用于卵巢而抑制排卵。四、簡答1. 撲熱息痛對肝臟毒性作用的作用機制2. 使用藥物后血中白細胞數(shù)減少是否就一定意味著藥物抑制白細胞的生 成？3. 恢復(fù)期觀察4. 微核試驗的原理5. 影響新藥毒性試驗實驗動物的在因素有哪些？6.

3、 為什么說現(xiàn)有藥物毒理學(xué)評價手段尚不能完全排除新藥進入臨床時的 風(fēng)險？7. 可逆反響的可逆與否主要取決于哪些因素？8. 我國藥政部門對急性毒性試驗的根本要求。9. 果蠅伴性隱性致死試驗原理10. GLP對數(shù)據(jù)的記錄有何要求？當(dāng)數(shù)據(jù)需要修改時如何處理?五、論述1、舉例說明藥物對腎臟毒性作用的機理。2、長期毒性試驗與急性毒性試驗的根本差異藥物毒理復(fù)習(xí)題C答案六、概念6. 首過代或首過效應(yīng)：被胃腸吸收的藥物經(jīng)胃腸靜脈進入肝門靜脈，藥物由肝門靜脈，進入體循環(huán)。藥物吸收通過胃腸道粘膜時，可能被粘膜中 的酶代。進入肝后，亦可能被生物轉(zhuǎn)化，藥物進入體循環(huán)前的降解或失 活稱為“首過代或“首過效應(yīng)。7. 藥物致

4、敏原：具有致敏作用的藥物稱為藥物致敏原或藥物致敏物。8. 藥物的胚胎毒性：某些藥物在一定劑量僅對胚胎或胎兒有毒性作用而對 母體沒有毒性作用，此作用被稱為胚胎毒性。胚胎毒性表現(xiàn)為胚胎死亡、 胚胎生長緩慢、畸形和功能不全9. 支氣管激發(fā)試驗：大氣道周圍分布支氣管平滑肌，有助于肺的膨脹和收 縮維持氣道的力和直徑，支氣管平滑肌的力由自主神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)，氣管 和大支氣管處存在感受器，受到刺激后可產(chǎn)生反射性收縮。支氣管激發(fā) 試驗即以這種氣道反響現(xiàn)象為理論依據(jù)是檢測人或動物對一定量乙酰 膽堿樣藥物敏感性。10. 蓄積作用：藥物進入機體后，機體具有對藥物進展代、轉(zhuǎn)化與排泄的功能，最終將其排出體外。但當(dāng)較長時間連

5、續(xù)、反復(fù)給藥，或者說給藥的 時間間隔和劑量超過機體消除藥物的能力時，出現(xiàn)藥物進入機體的速度或總量超過排除的速度或總量的現(xiàn)象，這時藥物就有可能 在體逐漸增加并貯存起來，也就是說出現(xiàn)了蓄積作用。七、填空1. 關(guān)于藥物性肝損害的機制，大體可分為肝細胞毒作用和特異體質(zhì)性反響 兩方面，后者又可分藥物過敏反響和藥物代異常兩方面。2. 藥物引起的腎小球病理損害中，最常見的是膜性腎小球腎炎。3. 抗癲癇藥苯妥英納或去氧苯巴比妥，可增加葉酸的破壞以與抑制腸道對葉酸的吸收，長期服用可引起巨幼紅細胞性貧血。4. 而胃腸壁對藥物的吸收方式主要是通過簡單擴散，少數(shù)是通過主動轉(zhuǎn) 運。5. 硫血紅蛋白、海因茨體的形成以與溶

6、血反響表示紅細胞中存在持續(xù)的氧化壓力，一般這三征出現(xiàn)之前會有瞬時MetHb血癥的出現(xiàn)。6. 生殖毒性的檢測方法包括：一般生殖毒性試驗；圍產(chǎn)期試驗；致 畸試驗。八、判斷，正確的劃V,錯誤的劃X,不用改正。1. 用光鏡觀察是確定肝損害的傳統(tǒng)方法，現(xiàn)以被其他方法代替。X2. 氨基苷類抗生素是腎毒性最大的一類抗生素。腎毒性與用藥時間劑量有關(guān)，一般于用藥 57天起病，70天時最強。V3. 測定動物體液免疫功能的方法包括：溶血空斑實驗、血清免疫球蛋白濃度測定和DHRs等。XDHRs屬細胞免疫測定方法。4. 藥物通過結(jié)腸的速度較快，并且結(jié)腸中分泌液量小， 不利于藥物的吸收。X5. 甾體類避孕藥直接作用于卵巢

7、而抑制排卵。X九、簡答1. 撲熱息痛對肝臟毒性作用的作用機制答：服用撲熱息痛后 90%的藥物在肝臟與葡萄糖醛結(jié)合后排出體外，其余10%的藥物在細胞色素 P450酶催化后生成代產(chǎn)物乙酰對苯醌，此物質(zhì)對肝組織具有 較強毒性，但生成后經(jīng)谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶作用，迅速和谷胱甘肽結(jié)合而失去毒性， 因此每日用量不超過 2克是平安的。但是如服用過多，可使體谷胱甘肽耗竭，有 毒產(chǎn)物不能被解毒便與肝細胞蛋白結(jié)合而引起肝細胞壞死。2. 使用藥物后血中白細胞數(shù)減少是否就一定意味著藥物抑制白細胞的生成？答案：不一定。血中白細胞數(shù)取決于以下各種因素的相互綜合作用：骨髓粒細胞 的生成能力、有效儲藏量、釋放至血液的速度、血中破壞

8、程度、流動細胞與血管 壁聚集細胞之間的比例，以與組織中所需白細胞的數(shù)量。3. 恢復(fù)期觀察：最后一次給藥物后24小時，每組活殺局部動物檢測上述各項指標(biāo)，留下1/31/4動物進展恢復(fù)期觀察。觀察期一般不超過28天，而后再活殺檢查上述所有指標(biāo)，以了解毒性反響的可逆程度和可能出現(xiàn)的延遲性毒性反響。4. 微核試驗的原理：骨髓細胞經(jīng)致突變物作用，其染色體可發(fā)生畸變。其斷裂 的碎片在分裂間期留在子代細胞形成規(guī)那么的一個或幾個圓形或橢圓形結(jié)構(gòu)的 小塊物質(zhì)，由于它比普通細胞核小，故稱之為微核。觀察骨髓細胞中的微核率， 有助于檢驗藥物是否具有致突變作用。5. 影響新藥毒性試驗實驗動物的在因素有哪些？答案：實驗動物

9、的品種、性別、年齡與體重等因素，是影響藥物毒性的另一方面 重要因素，它不僅對藥物的毒性反響產(chǎn)生量的影響，更重要的是還可以產(chǎn)生質(zhì)的 影響。以下可不答：同一種化合物在不同種類動物中的靶器官也往往不同。性別對毒 性反響的影響一般不大，但有的藥物差異也很明顯。年齡對毒反響的影響也很顯 著，一般是新生動物對藥物的敏感性比成年動物低。6. 為什么說現(xiàn)有藥物毒理學(xué)評價手段尚不能完全排除新藥進入臨床時的風(fēng)險？答：1實驗動物與人對藥物的反響性，存在種屬差異。有的反響只出現(xiàn)于動物，有的反響只出現(xiàn)于人，動物與人共同出現(xiàn)的反響僅占一局部。2是實驗動物和數(shù)量有限，那些發(fā)生率低的毒性反響，在少量動物難以發(fā)現(xiàn)。3常規(guī)毒性實

10、驗所用的動物多系實驗室培育的品種，反響較為單一。4毒性實驗所用的動物多是健康的，而臨床用藥的病人那么可能同時患有多種疾病。7. 可逆反響的可逆與否主要取決于哪些因素？答：1毒性作用涉與的器官與系統(tǒng)2藥物的在毒性3用藥時間的長短4在確定的時間圍，藥物在體的量5實驗動物的年齡月齡和健康狀況8. 我國藥政部門對急性毒性試驗的根本要求。答案：我國藥政部門對急性毒性試驗的根本要至少選用兩種實驗動物，小動物如嚙齒類要求做出LD50藥物毒性很小做不出 LD50時，可用最大藥物濃度、 最大給 藥體積進展最大耐受量試驗，大動物如狗可測定單次給藥的近似致死量和最大 耐受量。采用兩種給藥途徑，其中有一種必須與臨床用

11、藥途徑一樣。給藥后觀察7-14天動物毒性反響和死亡情況，死亡動物與時進展尸檢，如發(fā)現(xiàn)肉眼可見的病變應(yīng)進展病理學(xué)檢查。如果 做LD50測定那么推薦用 Bliss 法計算其LD50值和95%可信限。9. 果蠅伴性隱性致死試驗原理答案：果蠅伴性隱性致死試驗是利用隱性基因在伴性遺傳中的交叉遺傳特征而設(shè)計的。雄蠅的 X染色體傳給F1代雌蠅，F(xiàn)1代雌蠅為雜合性，不表達；F1代雌蠅將此基因傳給 F2代雄蠅，因此，位于 X染色體上的隱性基因能在 F2代半合子 雄蠅中表達出來。如果親代雄性果蠅承受藥物后 X染色體上出現(xiàn)隱性致死性突變， 那么在F1代雄蠅中不表達，但在F2代雄蠅中有一半果蠅承受了這個已經(jīng)發(fā)生突 變

12、的X染色體，結(jié)果 F2代雄蠅數(shù)目比雌蠅少了一半，因此可據(jù)此推斷致死突變 的存在。10. GLP對數(shù)據(jù)的記錄有何要求？當(dāng)數(shù)據(jù)需要修改時如何處理？答：所有數(shù)據(jù)的記錄應(yīng)做到與時、直接、準(zhǔn)確、清楚和不易消除，并應(yīng)注明記錄 日期，記錄者簽名。當(dāng)記錄的數(shù)據(jù)需要修改時，應(yīng)保持原記錄清楚可認(rèn)，并注明 修改的理由與修改日期，修改者簽名。十、 論述舉例說明藥物對腎臟毒性作用的機理。1. 直接腎毒性作用概念：藥物通過干擾生化過程而直接影響腎臟實質(zhì)組織細胞的代。損害細胞膜：氨基苷類、汞劑。損害腎小管系統(tǒng)：鏈霉素、新霉素、卡那霉素、先鋒霉素n、兩性 霉素B和四環(huán)素。損害腎小球：嘌呤霉素。損害腎小球和腎小管：阿霉素、絲裂

13、霉素c。2. 免疫反響某些藥物進入體，作為一種全抗原 如抗血清，可與機體產(chǎn)生的抗體 結(jié)合成為抗原一抗體復(fù)合物，作用于腎小球基膜而引起病變；另一些藥物那 么作為半抗原，如先與血漿中蛋白質(zhì)或直接與腎小球基膜的蛋白質(zhì)結(jié)合，可 能需要在補體的參與下，對腎小球基膜發(fā)生免疫反響。代表藥物：青霉胺、巰甲丙脯酸、苯氧苯丙酸、消炎痛、雙氯滅痛、三甲雙 酮等。異煙肼、普魯卡因胺、甲基多巴、苯妥英鈉、青霉胺、另贈醇、氯丙嗪、乙 琥胺、甲基和丙基硫氧嘧啶、苯妥英鈉、撲癲酮、利血平、奎尼丁等藥物引 起的典型的系統(tǒng)性紅斑狼瘡與免疫性腎損害有關(guān)。3腎小管管腔阻塞腎小管機械性阻塞，可導(dǎo)致其功能喪失，變性，壞死。代表藥物：白血

14、病和惡性腫瘤化療藥。噻嗪類利尿藥磺胺類的磺胺嘧啶和磺胺噻唑右旋糖酐乙酰唑胺維生素 D和A乙二醇砷化氫4.血流動力學(xué)改變對腎臟功能和病理變化有密切關(guān)系去甲腎上腺素和腎上腺素，用藥劑量過大或時間過久，可因腎血管強烈 收縮，腎血量嚴(yán)重減少，導(dǎo)致急性腎功能衰竭，出現(xiàn)少尿、無尿和腎實質(zhì)損 傷。長期過量使用水酸鹽類鎮(zhèn)痛劑，如水酸類、保泰松、消炎痛、非那西汀 等，可導(dǎo)致慢性間質(zhì)性腎炎一鎮(zhèn)痛劑腎炎的發(fā)病機理有兩種說法，一種是認(rèn) 為鎮(zhèn)痛劑可以抑制 PGE2的產(chǎn)生，導(dǎo)致髓質(zhì)血管收縮，使間質(zhì)細胞缺血所致。 另一種是認(rèn)為鎮(zhèn)痛劑的代產(chǎn)物從腎臟排出時，弓I起腎小血管、腎小管、腎間 質(zhì)的慢性損害所致。2、長期毒性試驗與急性毒性試驗的根本差異1給藥的期限不同急性毒性為一次性給藥或24小時屢次給藥,而長期毒性試驗為連續(xù)多日接觸一定劑量的藥物，給藥期限為臨床用藥的34倍時間。2給藥的劑量圍不同 長期毒性試驗的給藥劑量