旋復(fù)代赭湯防治腫瘤化療所致嘔吐的研究進(jìn)展

1、    旋復(fù)代赭湯防治腫瘤化療所致嘔吐的研究進(jìn)展        中分類號(hào)：R256.31文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A文章編號(hào)：1004-5392(2000)06-0049-02目前有效的化療已使許多腫瘤患者生命得以延長或治愈，但以惡心、嘔吐為主的嚴(yán)重副作用往往使患者拒絕或推遲化療，故防治化療所致惡心、嘔吐是目前臨床亟待解決的問題之一。臨床使用的眾多止嘔藥中，除5-HT3受體拮抗劑外，效果皆不盡人意。而5-HT3受體拮抗劑副作用多，價(jià)格昂貴，且不具有改善嘔吐延遲發(fā)作的療效。資料顯示，傷寒論止

2、嘔名方旋復(fù)代赭湯對(duì)化療所致惡心嘔吐療效頗佳，現(xiàn)將其研究綜述如下：1化療所致嘔吐反應(yīng)的主要機(jī)制嘔吐是由一系列復(fù)雜的病理過程引起的，至少來自4個(gè)部位的異常刺激作用于嘔吐中樞可導(dǎo)致嘔吐反射，即胃腸道、催吐化學(xué)感受區(qū)、皮層和前庭器。胃腸道是化療所致嘔吐的主要途徑?；熕幠茉斐晌改c粘膜損傷而致嗜鉻細(xì)胞釋放5-HT增加，5-HT作用于胃腸道迷走神經(jīng)纖維表面的5-HT3受體上，使傳導(dǎo)至嘔吐中樞的神經(jīng)沖動(dòng)增多而反射性引起惡心嘔吐，且在大劑量化療后，高水平5-HT促進(jìn)5-HT與嗜鉻細(xì)胞表面的5-HT3受體結(jié)合，導(dǎo)致5-HT大量產(chǎn)生，形成惡性循環(huán)，進(jìn)一步引起嘔吐1。位于第4腦室頂部最后區(qū)內(nèi)的催吐化學(xué)感受區(qū)被認(rèn)為是

3、化療致吐的另一重要原因，在此區(qū)血腦屏障薄弱，因此血液及腦脊液中的化療藥以其原形或代謝產(chǎn)物能激活催吐化學(xué)感受區(qū)中的5-HT3受體等，進(jìn)而其興奮沖動(dòng)傳導(dǎo)到嘔吐中樞引起嘔吐反射。而阻滯這些受體是當(dāng)前研制有效止嘔藥的關(guān)鍵所在。中醫(yī)學(xué)沒有化療所致嘔吐的文獻(xiàn)記載，但其亦歸于中醫(yī)嘔吐病證范圍。化療藥進(jìn)入人體，其毒邪刺激全身臟腑氣血，產(chǎn)生不同程度反應(yīng)，尤以脾胃受影響最大，當(dāng)脾胃失于健運(yùn)通降之職，則水谷不能化生精微而潴留釀成痰濁，郁結(jié)中焦，氣機(jī)失常，于是出現(xiàn)惡心嘔吐、納呆腹脹、便溏苔膩等癥狀。辨證大致分為：脾胃虛弱型、痰濕中阻型、胃熱上涌型等2。旋復(fù)代赭湯為和胃降逆、化痰下氣之劑。用于治療表解之后脾胃氣傷、運(yùn)化

4、失權(quán)、痰飲內(nèi)生；中焦升降失和、胃虛濁逆所致的痰氣痞證，與化療所致嘔吐胃腸道反應(yīng)之證相吻合，故在臨床用此方防治化療嘔吐療效頗佳。2臨床研究進(jìn)展王亞非3進(jìn)行了旋復(fù)代赭湯加味防治惡性腫瘤化療嘔吐反應(yīng)的研究，經(jīng)確診進(jìn)行化療的惡性腫瘤患者72例，用本方加味治療，同時(shí)設(shè)恩丹西酮為對(duì)照，對(duì)化療嘔吐反應(yīng)的防治效果進(jìn)行臨床自身交叉對(duì)照研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)中藥組對(duì)順鉑化療和非順鉑化療的止嘔有效率分別為92.7和93.5，高于西藥對(duì)照組(87.8和87.1)。中藥組嘔吐完全抑制率自用藥后逐漸上升，特別對(duì)延遲嘔吐有較好療效。且中藥組惡心的抑制過程快于對(duì)照組，厭食發(fā)生率低于對(duì)照組，無毒副作用發(fā)生4。另外本方防治化療胃腸道反應(yīng)

5、，其止惡心有效率63.3，而西藥組(恩丹西酮)為50，P<0.05，可見旋復(fù)代赭湯在防治惡心方面療效顯著5。朱霞6確診腫瘤患者80例，隨機(jī)分為中藥組和西藥組各40例，中藥基本方為：潞黨參30g，旋復(fù)花10g，制半夏15g，生姜6g，大棗30g，炙甘草6g，陳皮10g，茯苓15g，隨證加減。西藥肌注滅吐靈20mg。結(jié)果表明中藥組有效率92.5，對(duì)照組40，兩者差異顯著，P<0.001。郝云良7在以旋復(fù)代赭湯加減而成的止吐劑的臨床觀察中發(fā)現(xiàn)：化療第1、2、3天，中藥組有效率分別為64、49、38，對(duì)照組（胃復(fù)安）分別為39、18、7，兩者相比均有顯著性差異。其有效率有所下降可能與化療藥

6、在體內(nèi)蓄積有關(guān)，這提示我們隨著化療的進(jìn)行，中藥劑量也相應(yīng)增加，也許療效會(huì)更佳。在臨床研究中表明，旋復(fù)代赭湯不僅對(duì)化療所致惡心嘔吐具有較好療效，而且對(duì)惡心嘔吐以外的胃腸道反應(yīng)也有一定作用。馬筑元8以本方為主治療胃腸道反應(yīng)31例，并隨證加味，日1劑，至化療結(jié)束。胃腸道反應(yīng)按WHO標(biāo)準(zhǔn)計(jì)：口腔炎度5例，度6例，度2例；惡心嘔吐度11例，度16例，度4例；腹瀉度7例。結(jié)果：13例不同程度口腔炎全部治愈，7例度腹瀉停止，31例惡心嘔吐明顯減輕或消失，其中11例度、12例度反應(yīng)消失，4例度、4例度反應(yīng)變?yōu)榛ザ确磻?yīng)。除1例度胃腸反應(yīng)女患者拒絕化療外，其余均順利完成化療的周期治療。另外本方與西藥合用防治化療嘔

7、吐顯示出了較好的協(xié)同作用。胃復(fù)安是臨床常用止嘔藥，但其劑量要求大，副作用明顯。牛道立9用本方與胃復(fù)安合用后，其止嘔有效率為90以上，明顯高于胃復(fù)安組(40)，而且未發(fā)現(xiàn)副作用。3藥理學(xué)研究進(jìn)展在臨床效果肯定的同時(shí)，學(xué)者們對(duì)旋復(fù)代赭湯的藥理作用從以下幾方面也展開了深入的研究。3.1對(duì)胃腸動(dòng)力的影響：現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為，嘔吐是一種消化道平滑肌的非正常逆蠕動(dòng)所致，因此西藥的治療著重于抑制；而中醫(yī)認(rèn)為此證為升降失和，氣機(jī)紊亂所致，故注重調(diào)整。陳多10采用正交叉法拆方表明：此方中旋復(fù)花、代赭石、黨參、大棗對(duì)胃底肌條收縮運(yùn)動(dòng)均有顯著促進(jìn)作用，生姜、半夏則呈現(xiàn)抑制效應(yīng)，旋復(fù)花分別與甘草或大棗合用時(shí)均對(duì)胃底肌條收縮

8、有顯著協(xié)同作用。對(duì)于腸管，旋復(fù)花中綠原酸及代赭石可使之蠕動(dòng)增強(qiáng)，而生姜中姜油酮?jiǎng)t可使腸蠕動(dòng)減慢，而在胃腸平滑肌痙攣時(shí)，使用甘草可明顯緩解。此方中諸藥對(duì)胃腸運(yùn)動(dòng)既有促進(jìn)又有抑制作用，最終使胃腸運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)一致。已有研究發(fā)現(xiàn)11，旋復(fù)代赭湯對(duì)食管運(yùn)動(dòng)功能紊亂有明顯雙向調(diào)節(jié)作用，提示此方獨(dú)特的藥理作用可能由于調(diào)節(jié)其復(fù)雜的病理狀態(tài)，恢復(fù)和維持消化道的正常功能而頗具療效。3.2對(duì)胃腸粘膜及受體的影響：化療對(duì)胃腸道粘膜的損傷導(dǎo)致粘膜嗜鉻細(xì)胞釋放5-HT，進(jìn)而興奮5-HT3受體，引起嘔吐反射，是化療致吐的關(guān)鍵所在，因此對(duì)胃腸道粘膜的保護(hù)及對(duì)受體的拮抗便顯得尤為重要?；煯a(chǎn)生大量自由基導(dǎo)致細(xì)胞受損是發(fā)生毒副反應(yīng)的

9、重要因素。胃腸道中黃嘌呤脫氫酶含量遠(yuǎn)高于其它任何組織，具有極強(qiáng)的產(chǎn)生自由基的能力，故化療往往最先表現(xiàn)為胃腸道反應(yīng)?，F(xiàn)已證實(shí)旋復(fù)花中所含咖啡酸、綠原酸、槲皮素以及甘草均有較強(qiáng)抗氧化自由基作用，可減少自由基產(chǎn)生而達(dá)到保護(hù)胃腸粘膜的作用。代赭石、生姜辛味成分，甘草鋅對(duì)粘膜上皮也具有保護(hù)作用。另外，化療藥引起胃酸分泌增多導(dǎo)致胃粘膜大面積損傷是引發(fā)延遲性嘔吐的重要原因之一，蘇嵋12在順鉑化療期間用雷尼替丁以減少胃酸分泌對(duì)受損粘膜的刺激，結(jié)果證實(shí)僅個(gè)別病人出現(xiàn)輕度惡心嘔吐，基本不影響食欲和進(jìn)食情況。旋復(fù)代赭湯中甘草次酸抑制胃酸分泌，旋復(fù)花中槲皮素對(duì)大鼠急性胃潰瘍的抗?jié)冃纬勺饔蔑@著。表明該方具有很好的抑酸

10、作用，與其它諸多成分共同作用，結(jié)果可減少損傷因子對(duì)胃腸粘膜損傷，增強(qiáng)保護(hù)因素的作用，這可能與降低嘔吐發(fā)生率及嚴(yán)重程度有著密切關(guān)系。最讓人興奮的是生姜中二萜成分Galanolactone的抗5-HT3作用。以往的研究認(rèn)為，生姜的止嘔作用主要是對(duì)多巴胺D2受體的拮抗，最近研究發(fā)現(xiàn)其中Gaianolactone可顯著抑制5-HT3誘導(dǎo)的豚鼠回腸收縮反應(yīng)13。該物質(zhì)能否直接拮抗5-HT3受體的研究正在被人們所關(guān)注。大棗、甘草、半夏均具有抗組織胺作用，并可相互協(xié)同，至于上述藥味是否也有抗5-HT3受體作用尚待進(jìn)一步證實(shí)?？梢哉J(rèn)為，如果能證實(shí)旋復(fù)代赭湯中多種藥味含有拮抗5-HT3受體物質(zhì)存在，那么中藥防治

11、化療所致嘔吐的研究將會(huì)出現(xiàn)歷史性突破。另外，生姜辣味成分姜烯酚和姜酚以及半夏均有鎮(zhèn)靜嘔吐中樞、催吐化學(xué)感受區(qū)的作用。且二者與大棗可抑制大腦皮層興奮性，使其對(duì)嘔吐中樞易化作用減弱。4結(jié)語綜上所述，旋復(fù)代赭湯可通過對(duì)消化道運(yùn)動(dòng)的調(diào)整，中和胃酸以及本方中某些有效成分對(duì)胃腸粘膜的保護(hù)，對(duì)受體的拮抗，對(duì)嘔吐中樞、催吐化學(xué)感受區(qū)及大腦皮層的抑制等不同環(huán)節(jié)的作用，從而達(dá)到防治化療所致嘔吐的目的。從現(xiàn)有資料來看，雖然對(duì)旋復(fù)代赭湯整方防治化療所致消化道反應(yīng)的研究資料尚少，但我們的目前工作已證實(shí)，該方可使化療家兔血清、胃竇粘膜及十二指腸全層組織中5-HT釋放減少，顯示出該方的藥效所在。今后對(duì)本方應(yīng)著重于對(duì)消化道整

12、體功能的雙向調(diào)整機(jī)制以及細(xì)胞分子水平的研究，以徹底闡明該方的“降逆止嘔”機(jī)理，為該方的臨床應(yīng)用提供更可靠的實(shí)驗(yàn)依據(jù)。遼寧省科委自然科學(xué)基金資助課題(972123)作者單位：韓冰(南京中醫(yī)藥大學(xué)210029)王德山(南京中醫(yī)藥大學(xué)210029)參考文獻(xiàn)1，袁靜.5-HT3受體拮抗劑抑制化療致吐作用的評(píng)價(jià).國外醫(yī)學(xué)藥學(xué)分冊(cè)，1998；25(5)：2792，楊建生.惡性腫瘤化療后胃腸道反應(yīng)中醫(yī)辨證論治分析.湖南中醫(yī)雜志，1993；(4)：93，王亞非，姚祖培，黃新中，等.旋復(fù)代赭湯加味防治惡性腫瘤化療嘔吐反應(yīng)的臨床研究.中國中西醫(yī)結(jié)合雜志，1998；18(5)：2734，董秀榮，趙曉光，郝迎陽.中藥

13、治療順氯氨鉑消化道副反應(yīng).中日友好醫(yī)院學(xué)報(bào)，1993；7(2)：915，徐鈞.旋復(fù)代赭湯預(yù)防化療中胃腸道反應(yīng).黑龍江中醫(yī)藥，1999；(3)：216，朱霞，馬智勇，申淑景.旋復(fù)代赭湯加味治療化療中消化道反應(yīng).河南中醫(yī)，1999；219(3)：117，郝云良，楊慶華，孫逢國，等.化療止吐劑在化療后惡心嘔吐中的研究.實(shí)用中西醫(yī)結(jié)合雜志，1998；11(7)：5948，馬筑元.旋復(fù)代赭湯加減治療腫瘤化療中胃腸道反應(yīng)31例.四川中醫(yī)，1997；15(11)：2739，牛道立，徐光軍，胡慧玲，等.中西藥對(duì)腫瘤化療所致嘔吐的療效觀察.中國中西醫(yī)結(jié)合雜志，1995；15(7)：39710，陳多.旋復(fù)代赭湯促胃動(dòng)力作用研究對(duì)小鼠胃排空的影響.中藥藥理與臨床，19