腦膠質(zhì)瘤放射治療實驗及臨床研究進(jìn)展

1、腦膠質(zhì)瘤放射治療實驗及臨床研究進(jìn)展 【摘要】 立體定向放射治療、近距離放療、放療加化療等綜合治療是提高惡性腦膠質(zhì)瘤控制率的有效途徑。而立體定向放射加常規(guī)放療治療膠質(zhì)瘤既發(fā)揮了放射物理劑量分布的優(yōu)點，又符合放射生物學(xué)原則，較以往治療提高了患者的生存機會。 手術(shù)力爭全切除，術(shù)后內(nèi)照射、術(shù)后應(yīng)用腫瘤敏感藥物超選擇頸內(nèi)動脈介入化療、術(shù)后敏感藥物間質(zhì)化療聯(lián)合增敏放療，序貫自體免疫治療，是一種個體綜合治療腦膠質(zhì)瘤的安全有效方法。 【關(guān)鍵詞】 腦膠質(zhì)瘤 放射治療 化學(xué)療法腦膠質(zhì)瘤細(xì)胞對射線不太敏感,常規(guī)放射治療效果不佳, 立體定向放射治療、近距離放療、放療加化療等綜合治療是提高惡性膠質(zhì)瘤控制率的有效途徑。因

2、此本文就腦膠質(zhì)瘤在實驗及臨床應(yīng)用方面研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。1 實驗研究 眾所周知，細(xì)胞死亡有兩種方式，一種為細(xì)胞的被動性死亡即細(xì)胞壞死，另一種為基因控制下的程序性死亡即細(xì)胞凋亡。立體定向放射外科包括伽瑪?shù)叮ǖ叮┖蚗刀治療腦膠質(zhì)瘤后腫瘤細(xì)胞是否存在上述兩種細(xì)胞死亡形式，方興根等1對實驗組大鼠腦膠質(zhì)瘤接種后21 d 行刀采用9 Gy（戈瑞）、12 Gy 進(jìn)行治療，結(jié)果顯示實驗組壞死特點明顯不同于對照組，實驗組可見腫瘤細(xì)胞凋亡，且腫瘤細(xì)胞的凋亡和壞死明顯高于對照組，隨著照射劑量的增加，腫瘤的壞死增加，凋亡反而降低，他們認(rèn)為腫瘤細(xì)胞的凋亡和壞死皆為刀治療腦膠質(zhì)瘤的作用機制，提高腫瘤細(xì)胞的凋亡具有重要的臨床

3、意義。而趙慶秋等對大鼠接種腦膠質(zhì)瘤細(xì)胞后14 d 行刀治療，腫瘤邊緣劑量2035 Gy，治療后1、2、7、14 d 取材。研究顯示刀治療后細(xì)胞凋亡率明顯上升，尤其以早期為著，流式細(xì)胞學(xué)可見明顯的亞二倍體峰，即細(xì)胞凋亡峰。Caspase3是近來發(fā)現(xiàn)的哺乳動物細(xì)胞凋亡的關(guān)鍵蛋白酶，F(xiàn)as屬于腫瘤壞死因子受體家族的一員，在此實驗中，刀治療后，Caspase3出現(xiàn)高表達(dá)，并與腫瘤細(xì)胞的凋亡率呈正相關(guān)，F(xiàn)as表達(dá)增多，說明Caspase3基因、Fas基因參與了放射外科治療后導(dǎo)致的細(xì)胞凋亡。但是他們發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞的凋亡多見于照射后早期，隨時程的后移，代之以細(xì)胞壞死為主。P53突變、缺失是腦膠質(zhì)瘤最常見的基因

4、改變之一，與腫瘤的發(fā)生及惡化密切相關(guān)，李彥和等用轉(zhuǎn)染野生型P53基因感染人膠質(zhì)瘤細(xì)胞系，24 h 后對轉(zhuǎn)染組及對照組分別進(jìn)行刀治療，腫瘤邊緣劑量15 Gy，結(jié)果顯示轉(zhuǎn)染外源性P53基因使其在膠質(zhì)瘤細(xì)胞中過表達(dá)，可以與刀放射外科產(chǎn)生協(xié)同作用，抑制腫瘤細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)凋亡，其效果明顯高于單一治療組。因此目前實驗研究表明14，刀治療膠質(zhì)瘤后，腫瘤細(xì)胞增殖抑制，凋亡增加，荷瘤實驗動物的生存期延長，并且腫瘤細(xì)胞的凋亡與Caspase3，F(xiàn)as的表達(dá)呈正相關(guān)，但同時發(fā)現(xiàn)瘤周腦組織出現(xiàn)較普通放射治療更明顯的水腫，而將刀治療與基因治療相結(jié)合，可取得較單一治療更明顯的治療效果。2 臨床應(yīng)用研究2.1 立體定向放射

5、治療 大多數(shù)腦膠質(zhì)瘤的立體定向放射外科包括伽瑪?shù)叮ǖ叮┖蚗刀治療遵循常規(guī)單次治療方法，關(guān)于治療劑量目前無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，一般根據(jù)腫瘤大小給予不同周邊劑量，直徑20 mm，周邊劑量18 Gy；直徑2035 mm，周邊劑量1517 Gy；直徑35 mm，周邊劑量15 Gy；且在劑量計劃時包繞腫瘤的周邊等劑量曲線向外擴展12 mm，惡性腫瘤可達(dá)腫瘤邊緣外23 mm，試圖殺死向周圍浸潤而影像學(xué)上不顯示的膠質(zhì)瘤細(xì)胞。對于體積較大的膠質(zhì)瘤，一般采用分23次刀治療，每次間隔1 d，2次治療每次照射的周邊劑量810 Gy，3次治療每次照射的周邊劑量為58 Gy，分次照射的理論依據(jù)在于：(1)惡性腫瘤通常含有一定比例

6、的乏氧細(xì)胞，對射線產(chǎn)生抗拒，分次照射時每次照射主要殺死富氧細(xì)胞，腫瘤內(nèi)的乏氧細(xì)胞在分次照射間期被重建為氧合細(xì)胞。(2)早反應(yīng)組織與晚反應(yīng)組織的劑量效應(yīng)差別明顯。分次照射對晚反應(yīng)組織有保護(hù)作用，在分次照射期間由于亞致死損傷的修復(fù)和細(xì)胞的再增殖過程，對正常組織起了保護(hù)作用，同時由于乏氧細(xì)胞的再氧合和一些細(xì)胞新進(jìn)入細(xì)胞周期的放射敏感時相，在再一次照射時增加了射線對腫瘤的殺傷。鄧印輝等采用刀單次治療142例腦膠質(zhì)瘤，周邊劑量1022 Gy， 在隨訪3106個月中， 65例低度惡性膠質(zhì)瘤消退情況：消失17%，縮小25%以上42%，無變化23%，惡化18%，有效率82%。77例高度惡性膠質(zhì)瘤影像復(fù)查，近期

7、及遠(yuǎn)期有效率分別為80%和57%，6、12、24和36個月生存率分別為94.8%、84.4%、50.6%和32.5%。30.3%患者于治療后出現(xiàn)放射性水腫。黃潤生等采用分次刀治療腦膠質(zhì)瘤43例，分2次完成,周邊劑量710 Gy，間隔7 d 照射，總劑量3045 Gy。經(jīng)過328個月的隨訪，有38例獲得隨訪，2例腦卒中死亡，3例3個月內(nèi)腫瘤增大，再次手術(shù)切除，余32例中腫瘤消失9例，23例腫瘤縮小，臨床癥狀好轉(zhuǎn)。曹永珍等采用立體定向加常規(guī)放療治療腦膠質(zhì)瘤143例，對于低分級的膠質(zhì)瘤（、級），立體定向放射作為追加劑量可在常規(guī)放療前、中、后均可；對于高分級的膠質(zhì)瘤（、級），首先行立體定向放療，然后再

8、常規(guī)放療。立體定向一般57Gy/次，1次/d，共57次，常規(guī)放療2Gy/次，1次/d，總劑量50 Gy，腫瘤治療總劑量80120 Gy。近期療效，完全緩解（CR）27.3%,部分緩解（PR）49%,無變化（NC）17.5%,進(jìn)展（PD）6.3%,有效率76%。1、3、5年生存率分別為56.6%、36.0%、21.7%。而李株明等采用三維適形放療（3DCRT）與立體定向放射外科（SRS）治療腦膠質(zhì)瘤，3DCRT每次分割劑量67 Gy，1/隔日，共68次，總劑量3650 Gy；SRS單次治療80%的邊緣劑量1525 Gy。3DCRT組患者1、2、3年生存率分別為91.7%、54.2%和8.3%；S

9、RS組患者分別為80.9%、47.6%和4.8%，兩組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，3DCRT組與SRS組腦水腫發(fā)生率分別為66.7%和95.5%，兩組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義。因此立體定向放射外科治療腦膠質(zhì)瘤，可提高患者生存質(zhì)量，延長生命，對體積較小的低度惡性膠質(zhì)瘤，其療效明確，對高度惡性膠質(zhì)瘤，可控制腫瘤的生長，但易復(fù)發(fā)。而立體定向放射加常規(guī)放療治療膠質(zhì)瘤既發(fā)揮了放射物理劑量分布的優(yōu)點，又符合放射生物學(xué)原則，較以往治療提高了患者的生存機會,預(yù)后因素分析結(jié)果顯示低分級膠質(zhì)瘤的患者預(yù)后好，而年齡、腫瘤部位、治療劑量等因素與預(yù)后無關(guān)。2.2 內(nèi)照射 目前膠質(zhì)瘤的內(nèi)照射治療主要采用后裝治療、立體定向下放射

10、性籽源（包括125I、192Ir等）植入或者術(shù)中多點微量注射等方法。周陳華等采用后裝近距離放療腦膠質(zhì)瘤39例，對腦腫瘤手術(shù)切除術(shù)中植管，不能手術(shù)者采用立體定向插管，術(shù)后第2天開始192Ir放療，每次參考點劑量810 Gy，共45次，12周完成，總劑量3050 Gy，對病理惡性程度較高者在內(nèi)照射后追加體常規(guī)外照射1820 Gy，但內(nèi)照射劑量相應(yīng)減少1016 Gy。放療后23月復(fù)查所有患者瘤體縮小或基本消失，頭痛、嘔吐、偏癱臨床癥狀好轉(zhuǎn)或基本消失。1、3、5年生存率分別為87.17%、51.28%、43.5%，在15年隨訪中放療后遺癥癲癇小發(fā)作7.7%，記憶力明顯減退12.82%，局部腦組織液化5

11、.1%。而季慶等10探討術(shù)中微波熱療和內(nèi)照射治療腦膠質(zhì)瘤的價值，研究組切除腫瘤，對瘤床施以微波熱療，熱療溫度4245 ，時間30 min，熱療后術(shù)中植管13根，術(shù)后行192Ir內(nèi)照射，分割劑量26 Gy，37 d 為1療程，總劑量1150 Gy，對照組于腦膠質(zhì)瘤術(shù)后4周行化療及外照射，1、2、3、5年生存率研究組與對照組分別為96.7%、86.7%、56.7%、30%和86.7%、63.3%，30%、6.7%，研究組與對照組比較，生存期延長，生存率提高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。龐明志等11對腦膠質(zhì)瘤術(shù)后采用125I球囊內(nèi)放療，內(nèi)照射劑量6080 Gy，持續(xù)照射58 d，隨訪1年1例死亡，生存3例?；?/p>

12、者卡氏評分均較治療前有明顯提高，無嚴(yán)重并發(fā)癥。孫德科等12探討手術(shù)全切或大部分切除腫瘤后，球囊置入32P內(nèi)照射治療218例腦膠質(zhì)瘤的療效及臨床價值，隨訪17年， 1、2、3、5年生存率分別為76.1%、50%、40.8%、27.9%，在存活5年以上的61例中，34例取硅膠球囊時，在周圍多點取病理，未見腫瘤細(xì)胞。因此內(nèi)照射治療腦膠質(zhì)瘤安全、效果明顯。 2.3 放療加化療 腦膠質(zhì)瘤化療效果不理想，除血腦屏障、膠質(zhì)瘤細(xì)胞本身對化療藥物耐藥外，未能針對不同的腫瘤類型、不同的腫瘤個體選擇敏感的藥物也是一個重要的原因。 Cher等13指出手術(shù)、放療、化療是治療惡性腦膠質(zhì)細(xì)胞瘤必不可少的3個手段。于耀宇等1

13、4報道對38例腦膠質(zhì)瘤進(jìn)行全切或大部分切除術(shù)后，術(shù)后第2周開始應(yīng)用藥物鹽酸尼莫司?。ˋCNU）超選擇介入化療，每周1次，4次為1療程，6周后行第2療程，第1療程后行全腦放療（總量5060 Gy），隨訪2.3年，38例中，腫瘤完全消失12例，腫瘤部分消失18例，微變化及無變化6例，惡化2例，總有效率78.9%。而石靜濱等15采用放療合并動脈灌注欖香烯綜合治療術(shù)后腦膠質(zhì)瘤41例，結(jié)果顯示綜合組及單放組中位生存期分別為17個月、10個月，綜合組的生存情況明顯高于單放組（P0.05）。因此腦膠質(zhì)瘤術(shù)后應(yīng)用腫瘤敏感藥物超選擇頸內(nèi)動脈介入化療、聯(lián)合全腦放療是治療腦膠質(zhì)細(xì)胞瘤切實可行的有效措施。步星耀等16

14、17進(jìn)行了一系列的研究，探討人腦膠質(zhì)瘤個體化治療的臨床療效，對惡性腦膠質(zhì)瘤患者行開顱顯微手術(shù)全切除，術(shù)中于瘤腔內(nèi)安置化療囊，并進(jìn)行化療藥物體外敏感性及放療增敏作用檢測，術(shù)后第2、4、8、12周和6個月同步分別行經(jīng)皮穿刺注入敏感化療藥物及全腦增敏放療，2 Gy/次，5次/周，總量50 Gy，手術(shù)后及化放療間隙期內(nèi)輸注自體膠質(zhì)瘤樹突狀細(xì)胞疫苗進(jìn)行免疫治療，結(jié)果顯示惡性膠質(zhì)瘤患者生存期明顯延長，1、2、3年生存率分別為85.7%、66.7%、54.8%，全組患者無明顯的不良反應(yīng)。而他們治療的病例與接受肉眼全切后常規(guī)放化療的腦膠質(zhì)瘤進(jìn)行比較，新的治療方法與普通治療方法膠質(zhì)瘤患者的腫瘤復(fù)發(fā)率和病死率均較

15、低（P0.05）。因此他們認(rèn)為顯微手術(shù)力爭全切除，術(shù)后敏感藥物間質(zhì)化療聯(lián)合增敏放療，序貫自體免疫治療，是一種個體綜合治療腦膠質(zhì)瘤的安全有效方法。 綜上所述,腦膠質(zhì)瘤為惡性腫瘤，呈浸潤性生長，手術(shù)難以徹底切除，術(shù)后復(fù)發(fā)率高，由于腫瘤細(xì)胞的抗藥性，腫瘤敏感藥物缺乏，化療具有一定的局限性，放療顯得至關(guān)重要。因此利用立體定向放射治療、近距離放療、放療加化療等綜合治療，是治療腦膠質(zhì)瘤的安全、有效方法?！緟⒖嘉墨I(xiàn)】 1 方興根,徐善水,潘錦順,等.大鼠腦膠質(zhì)瘤伽瑪?shù)吨委煓C制的實驗研究J.立體定向和功能性神經(jīng)外科雜志,2005,18(1):28-30. 2 趙慶秋,岳向勇,杜亞麗,等.大鼠腦膠質(zhì)瘤伽瑪?shù)吨委?/p>

16、后細(xì)胞凋亡的機制研究J.腦與神經(jīng)疾病雜志,2003,11(5):300-301. 3 李彥和,徐德生,浦佩玉,等. P53聯(lián)合伽瑪?shù)吨委熞种颇X膠質(zhì)瘤細(xì)胞生長的體外研究J.立體定向和功能性神經(jīng)外科雜志,2006,19(4):196-200. 4 Witham TF,Okada H,Fellows W,et al.The characterization of tumor apoptosis after experimental radiosurgeryJ.Stereotact Funct Neurosurg,2005,83(1):17-24. 5 鄧印輝,何 詠,梁舜堯,等,伽瑪?shù)吨委熌X膠質(zhì)瘤的

17、臨床分析(附142例臨床報道)J.立體定向和功能性神經(jīng)外科雜志,2005,18(6):329-331. 6 黃潤生,錢 偉,房景玉,等,伽瑪?shù)斗执沃委熌X膠質(zhì)瘤的臨床分析J.立體定向和功能性神經(jīng)外科雜志,2005,18(6):358-359. 7 曹永珍,姜 煒,呂仲虹.143例腦膠質(zhì)瘤立體定向加常規(guī)放療的療效觀察 J.中華放射腫瘤學(xué)雜志,2006,15(5):275-378. 8 李珠明,崔玉琴.三維適形放療與立體定向放射外科治療腦膠質(zhì)瘤初步臨床分析J.現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué),2006,14(1):12-13. 9 周陳華,江惠蓮,金一勤,等.腦膠質(zhì)瘤后裝近距離放療的臨床觀察J.腫瘤學(xué)雜志,2002,8(3):157-158.10 季 慶,貢雁行,任玉琴,等.腦膠質(zhì)瘤術(shù)中微波和近距離放療的臨床研究J.中國綜合臨床,2003,8(3):200-203.11 龐明志,耿曉增,程 剛,等.腦膠質(zhì)瘤術(shù)后125I球囊內(nèi)放療的臨床研究J.臨床神經(jīng)外科雜志,2002,15(7):642-643.12 孫德科,武善霞,崔明芹,等.手術(shù)加球囊置入32P內(nèi)放療治療腦膠質(zhì)瘤J.腫瘤防治雜志, 2004,11(8):864-865.13 Cher LM.Cancer and the nervous systemJ.Med J Aust,20