阿爾茲海默病的發(fā)病機(jī)制

1、阿爾茲海默病的發(fā)病機(jī)制標(biāo)準(zhǔn)化管理處編碼BBX968T-XBB8968-NNJ668-MM9N阿爾茲海默病的發(fā)病機(jī)制摘要：阿爾茨海默?。ˋD） 乂稱(chēng)原發(fā)性老年癡呆癥，是一種神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。阿爾茨 海默病主要有老年人患病，表現(xiàn)癡呆，并具有進(jìn)行性和致命，使患者生活質(zhì)量大幅下降， 極大添加了家庭和社會(huì)負(fù)擔(dān)，是一種對(duì)人類(lèi)健康具有極大威脅的疾病。阿爾茨海默病是當(dāng) 前醫(yī)學(xué)亟待攻克的難題，科學(xué)家們正在探索AD的發(fā)病機(jī)理和治療方法。關(guān)鍵詞：阿爾茨海默病、老年斑、神經(jīng)元纖維纏結(jié)阿爾茨海默?。ˋD）是一種不可治愈的、進(jìn)行性的、致命的退行性神經(jīng)系統(tǒng)疾病。臨 床上以、失語(yǔ)、失用、失認(rèn)、視空間技能損害、執(zhí)行功能障礙以

2、及人格和行為改變等全面 性表現(xiàn)為特征，病因迄今尚未明確。AD會(huì)使得神經(jīng)細(xì)胞大量死亡，腦組織明顯萎縮、重 量變輕，破壞人的記憶能力和思維能力。阿爾茨海默病可分為早發(fā)性和晚發(fā)性?xún)煞N。早發(fā) 性AD比較少見(jiàn)，主要是遺傳因素導(dǎo)致的。大多數(shù)患者屬晚發(fā)性，直接致病因子尚不清 楚，隨著人體衰老和環(huán)境影響會(huì)導(dǎo)致患病。臨床上，AD劃分為三個(gè)階段：早期、中期、 晚期。早期患者出現(xiàn)記憶力減退；中期性格惡化，行為異常；到晚期病人生活已不能自 理，無(wú)法正?；顒?dòng)n：。據(jù)統(tǒng)計(jì)，全世界65歲以上人口中有500多萬(wàn)患有AD。目前，中國(guó)阿爾茨海默病患者 人數(shù)已居世界第一，同時(shí)也是全球增速最快的國(guó)家/地區(qū)之一，2010年中國(guó)阿爾茨海

3、默病 患者數(shù)就達(dá)到了 569萬(wàn)，而只有21%的患者得到了規(guī)范診斷。隨著我國(guó)人口老齡化程度的 不斷加深，老年人口數(shù)量占全國(guó)總?cè)丝跀?shù)量的比重將不斷增長(zhǎng)上:。65歲以前發(fā)病者，稱(chēng)早 老性癡呆；65歲以后發(fā)病者稱(chēng)老年性癡呆。我國(guó)老年人口基數(shù)日益龐大，對(duì)AD的研究迫 在眉睫。一、阿爾茨海默病的腦病理AD患者腦的宏觀(guān)和微觀(guān)均有明顯形態(tài)改變，主要是腦萎縮，患者的腦回變窄、腦溝 增寬、腦室變大。腦萎縮始于內(nèi)嗅皮層，隨病情進(jìn)展逐漸擴(kuò)展至海馬、內(nèi)測(cè)潁葉、額頂 區(qū)，而初級(jí)感覺(jué)和運(yùn)動(dòng)皮層（枕葉視皮層、中央前回和中央后回）相對(duì)保留。但腦萎縮的病人不一定就是ADo阿爾茨海默病的特性是在顯微鏡下可見(jiàn)淀粉樣蛋白 斑（乂稱(chēng)老年

4、斑，是AD的主要病變之一）、神經(jīng)元纖維纏結(jié)、神經(jīng)元減少、腦淀粉樣血 管病等主要病理改變。1、老年斑神經(jīng)炎性斑乂稱(chēng)老年斑，是AD的主要病變之一。老年斑是一種細(xì)胞外的病變，共有 四種類(lèi)型壬 彌散斑，也稱(chēng)前淀粉樣沉積，這種不含淀粉樣蛋白纖絲的沉積是老年斑的初 始階段；原始斑，這種夾在正常與異常神經(jīng)細(xì)胞間的聚合物由少量淀粉樣蛋白組成邊界不 清楚，大小差別較大，斑內(nèi)可見(jiàn)少量神經(jīng)細(xì)胞；最后淀粉樣蛋白則完全由淀粉樣蛋白物質(zhì) 組成。這些淀粉樣沉積物在腦組織及腦膜的微血管上可見(jiàn)，乂稱(chēng)血管淀粉樣變。2、神經(jīng)元纖維纏結(jié)神經(jīng)元纖維纏結(jié)是阿爾茨海默病三種神經(jīng)元纖維變性的一種，也是最主要的表現(xiàn)。神 經(jīng)元纖維纏結(jié)的一般特征

5、是胞體內(nèi)原纖維變粗、扭曲、不規(guī)則排列，其至成一種絨球狀， 占據(jù)了胞質(zhì)的大部分，將細(xì)胞器及細(xì)胞核擠在一起，乃至將其取代。末期階段神經(jīng)元纖維 纏結(jié)是神經(jīng)細(xì)胞解體后，由于此結(jié)構(gòu)能抗拒酶水解從而遺留下來(lái)。神經(jīng)元纖維纏結(jié)的結(jié)構(gòu) 基礎(chǔ)是雙螺旋纖維，它們是成熟密集排列的結(jié)構(gòu)，即使在強(qiáng)的變性劑中也很難溶解。老年斑和神經(jīng)元纖維纏結(jié)是導(dǎo)致癡呆的兩個(gè)主要病因。老年斑廣泛分布于整個(gè)大腦皮 層，海馬和海馬周?chē)鷦t較少。隨著癡呆的加重，原始的彌散斑終成為淀粉樣蛋白核心的成熟老年斑。神經(jīng)元纖維纏結(jié)數(shù)量與密度將不斷增加，在杏仁核、前腦基液核和腦干藍(lán)斑和 中縫大核也會(huì)逐步出現(xiàn)。二、阿爾茲海默病的分子病理學(xué)1、B淀粉樣蛋白與老年斑

6、老年斑主要成分是淀粉樣物質(zhì)，它由一種淀粉樣蛋白（AP ）的多肽構(gòu)成。AB是這 些年來(lái)研究阿爾茲海默病的焦點(diǎn)，它來(lái)源于前體蛋白APP。APP是一種高度保守的蛋白， 在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中廣泛分布，尤其在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中含量最高。APP受分泌酶的切割生成多肽。APP有三個(gè)酶切位點(diǎn)，可能有兩條剪切途徑。一個(gè)是非AB途徑，生成的多肽對(duì)神 經(jīng)元的損傷有保護(hù)作用；另一個(gè)AB途徑，AB具有神經(jīng)毒性，它可導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)鈣平衡失 調(diào)，降低酶的活性，抑制磷酸化過(guò)程并減少ATP形成，最終可使細(xì)胞死亡。2、神經(jīng)元纖維纏結(jié)的組成神經(jīng)元纖維纏結(jié)是由PHF組成，主要成分是高度磷酸化的tau蛋白。Tau蛋白主要存 在于神經(jīng)細(xì)胞，是一種與

7、微小管結(jié)合的蛋白。Tau蛋白存在6種同源異構(gòu)體，源于mRNA 選擇性剪切造成。PHF的tau蛋白磷酸化程度高于正常的幾倍。阿爾茨海默病患者的tau 蛋白除了高度磷酸化外，還被異常糖化和糖基化。這些因素使得PHF纏繞螺旋在一起。三、影響AD發(fā)病的其他因素1、遺傳因素研究發(fā)現(xiàn)家族中患有阿爾茨海默病的，子孫患病的幾率大大增高。部分AD病例呈遺 傳性，屬常染色體顯性遺傳。目前已知道4個(gè)遺傳位點(diǎn)，在第1、14、19、21號(hào)染色體 ±oAB的前體蛋白基因突變導(dǎo)致患病是家族性阿爾茨海默病的一大原因。APP的基因在 21號(hào)染色體上，基因突變的致病機(jī)制尚不明確。這些突變利于AB產(chǎn)生，有人認(rèn)為突變使 m

8、RNA不穩(wěn)定，破壞了翻譯調(diào)節(jié)機(jī)制，進(jìn)而使AB過(guò)量。2、炎癥作用在老年斑內(nèi)，除了 AB蛋白外，還可以找到40多種特異蛋白，其中大多種是與炎癥 有關(guān)的蛋白質(zhì)。有人提出炎癥反應(yīng)如果超過(guò)一定的程度，將對(duì)神經(jīng)細(xì)胞產(chǎn)生毒性，形成毒 性循環(huán)。以前，阿爾茨海默病的膽堿能說(shuō)一直占著重要地位，特別是Meynort基底核等一些前 腦底部細(xì)胞群向大腦皮質(zhì)與海馬投射的膽堿能系統(tǒng)。前腦底部病變能降低大腦皮質(zhì)層的乙 堿膽堿，引起記憶障礙。3、鋁中毒流行病學(xué)研究顯示，飲用水中鋁含量的高低與癡呆死亡率呈正相關(guān)。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn) AD患者腦組織中的鋁水平較高，鋁可導(dǎo)致腦組織NFT和老年斑的形成。展望：目前在臨床上，阿爾茲海默病很難治

9、愈，常見(jiàn)藥物包括膽堿能藥物、改善腦循環(huán)或腦 代謝的藥物、神經(jīng)保護(hù)藥物、抗氧化劑、中藥等。國(guó)內(nèi)外的相關(guān)研究正處于探索積累階段。對(duì)阿爾茲海默病的治療是很艱難而富有挑戰(zhàn)性的課題，科技匚作者正不斷努力，以求 最早解決這一難題。參考文獻(xiàn)：1宋昕,洪羽蓉，胡秋瑩.阿爾茲海默病發(fā)病原因及機(jī)制的研究進(jìn)展J.臨床和實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué) 雜志,2015, (10) : 871-873.2李潤(rùn)輝.阿爾茲海默病的研究現(xiàn)狀JL沈陽(yáng)醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào),2013, (03):129-133.3張若辰，許艷萍.阿爾茲海默病相關(guān)機(jī)制研究進(jìn)展J.中國(guó)醫(yī)學(xué)工程，2014, (07) : 191+193.4孫磊，楊瑩，竇彩艷.阿爾茲海默病治療的研究進(jìn)展J.醫(yī)學(xué)信息(中旬 刊)，2010, (07) : 1969-1970.5劉沖.阿爾茲海默病相關(guān)蛋白AB抑制劑的合成與評(píng)價(jià)D.清華大學(xué),2010.6閆蓉,常翔，楊從,蘇如玉，侯雪芹,張磊,張春霞,方淑環(huán),陳云波,王奇.阿爾茲海默病P 淀粉樣蛋白形成和沉積的發(fā)病機(jī)制及中醫(yī)藥干預(yù)的可能途徑J.中藥新藥與臨床藥 理，2013, (06) : 629-632.7程書(shū)珍，蘇安英，高麗萍，柴