注射用水系統(tǒng)驗證風(fēng)險評估報告

1、注射用水系統(tǒng)質(zhì)量風(fēng)險評估廣東制藥有限公司目錄概述目的范圍風(fēng)險因素評分標(biāo)準(zhǔn)工藝流程圖風(fēng)險評估流程風(fēng)險評估程序風(fēng)險溝通風(fēng)險回顧質(zhì)量風(fēng)險評估申請表質(zhì)量風(fēng)險評估報告質(zhì)量風(fēng)險再評估報告質(zhì)量風(fēng)險管理記錄一、概述：根據(jù)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范2010年修訂第二章第十四條規(guī)定：應(yīng)當(dāng)根據(jù)科學(xué)知識及經(jīng)驗對質(zhì)量風(fēng)險進(jìn)行評估，以保證產(chǎn)品質(zhì)量。通過風(fēng)險評估確認(rèn)注射用水系統(tǒng)存在的潛在風(fēng)險，采取有效控制措施，消除安全隱患，對于每個風(fēng)險點的評估形成風(fēng)險評估報告，以文件形式歸檔保存。二、目的利用風(fēng)險管理方法和工具，對注射用水系統(tǒng)中存在的風(fēng)險進(jìn)行分析評估，最大可能的降低風(fēng)險因素，保證產(chǎn)品質(zhì)量。三、范圍注射用水系統(tǒng)中可能存在的風(fēng)險四、

2、風(fēng)險各因素評分標(biāo)準(zhǔn)如下：4.1風(fēng)險因素標(biāo)準(zhǔn)的評定4.1.1風(fēng)險評估方法：遵循FEMAJ術(shù)（失效模式效果分析）。4.1.2失敗模式效果分析（FMEA由三個因素組成：風(fēng)險的嚴(yán)重性（S）、風(fēng)險發(fā)生的可能性（P）、風(fēng)險的可測性（D）4.1.2.1嚴(yán)重性（S）:主要針對可能危害產(chǎn)品質(zhì)量數(shù)據(jù)完整性的影響。嚴(yán)重程度分為四級嚴(yán)重性（S）風(fēng)險系數(shù)風(fēng)險可能導(dǎo)致的結(jié)果關(guān)鍵4直接影響產(chǎn)品質(zhì)量要素或工藝與質(zhì)量數(shù)據(jù)的可靠性、完整，住或可跟蹤性。此風(fēng)險可導(dǎo)致產(chǎn)品不能使用；直接影響GMPM則，危害產(chǎn)品生產(chǎn)活動高3直接影響產(chǎn)品質(zhì)量要素或工藝與質(zhì)量數(shù)據(jù)的可靠性、完整性或可跟蹤性。此風(fēng)險可導(dǎo)致產(chǎn)品召回或退回；不符合GMPM則，可能

3、引起檢查或?qū)徲嬛挟a(chǎn)生偏差中2盡管不存在對產(chǎn)品或數(shù)據(jù)的相關(guān)影晌，但仍間接影晌產(chǎn)品質(zhì)量要素或工藝與質(zhì)量數(shù)據(jù)的可靠性、完整性或可跟蹤性；此風(fēng)險可能造成資源的浪費。低1盡管此類風(fēng)險不對產(chǎn)品或數(shù)據(jù)產(chǎn)生最終影響，但對產(chǎn)品質(zhì)量要素或工藝與質(zhì)量數(shù)據(jù)的可靠性、完整性或可跟蹤性仍產(chǎn)生較小影響4.1.2.2可能性（P）:測定風(fēng)險產(chǎn)生的可能性，為建立統(tǒng)一基線，建立以下等級:可能性（P）風(fēng)險系統(tǒng)風(fēng)險可能導(dǎo)致的結(jié)果極高4必然的問題，幾乎每次都發(fā)生高3反復(fù)出現(xiàn)的問題，通常會發(fā)生中2偶爾出現(xiàn)的問題，有時會發(fā)生低1發(fā)生可能性極低4.1.2.3可測性（D）:在潛在風(fēng)險造成危害前，檢測發(fā)現(xiàn)的可能性，定義如下：可測性（D）風(fēng)險系數(shù)風(fēng)

4、險可能導(dǎo)致的結(jié)果極低4/、可能檢測到低3問題有時能檢測到，但更傾向于檢測不到或通過周期性手動控制可檢測到錯誤中2出了問題有方向能檢測到，發(fā)生的時候很有可能檢測到或通過應(yīng)用于每批的常規(guī)手動控制或分析檢測到錯誤高1只要出了問題就能檢測到或自動控制裝置到位，監(jiān)測錯誤或錯誤明顯4.2風(fēng)險級別評判標(biāo)準(zhǔn)4.2.1風(fēng)險優(yōu)先系數(shù)（RPN計算公式RPN晉重性（S）X可能性（P）X可測性（D）4.2.2風(fēng)險控制實施標(biāo)準(zhǔn)風(fēng)險優(yōu)先系數(shù)RPN風(fēng)險水平描述RPN>16或嚴(yán)重程度=4高風(fēng)險水平此為不可接受風(fēng)險。必須盡快米用控制措施，通過提高可檢測性及降低風(fēng)險產(chǎn)生的可能性來降低最終風(fēng)險水平。驗證應(yīng)先集中于確認(rèn)已采用控制

5、措施且持續(xù)執(zhí)行由嚴(yán)重程度為4,導(dǎo)致的高風(fēng)險水平，必須將其降低至RPNR大等于8。80RPNC16中等風(fēng)險水平此風(fēng)險要求米用控制措施，通過提高可檢測性及（或）降低風(fēng)險產(chǎn)生的可能性來降低最終風(fēng)險水平。所采用措施可以是規(guī)程或技術(shù)措施，但也應(yīng)經(jīng)過驗證或確認(rèn)。RPNC7低風(fēng)險水平此風(fēng)險水平為可接受，無需采用額外的控制措施五、注射用水工藝流程圖六、風(fēng)險評估流程6.1根據(jù)影響程度評估生產(chǎn)過程中各生產(chǎn)要素的風(fēng)險點6.2篩選生產(chǎn)過程中影響質(zhì)量的因素，尋找存在的危害源6.3對6.2中篩選出的影響質(zhì)量的危害源進(jìn)行風(fēng)險分析評估6.4將評估的結(jié)果匯總七、風(fēng)險評估方法質(zhì)量風(fēng)險的評估按質(zhì)量風(fēng)險評估表的形式報告八、風(fēng)險溝通8

6、.1將識別的結(jié)果通過文件的形式固定下來，并得到質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人的批準(zhǔn)。8.2將得到經(jīng)過批準(zhǔn)的文件對包括一線操作人員在內(nèi)的全體人員進(jìn)行培訓(xùn)和考核，使其掌握生產(chǎn)過程中需要控制的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。質(zhì)量監(jiān)督人員對生產(chǎn)過程中的風(fēng)險的控制情況進(jìn)行監(jiān)督，發(fā)現(xiàn)偏差進(jìn)行及時記錄和處理，以排除風(fēng)險對產(chǎn)品質(zhì)量造成的影響。8.3在生產(chǎn)過程中注意收集，整理，拓展可能的質(zhì)量風(fēng)險，為風(fēng)險的控制改進(jìn)提供支持。九、風(fēng)險回顧9.1每年在年度回顧中對質(zhì)量風(fēng)險進(jìn)行回顧。9.2根據(jù)需要，每年對評價風(fēng)險因素的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行修訂。確定重大質(zhì)量風(fēng)險的劃分標(biāo)準(zhǔn)以進(jìn)行逐步消除或減少本公司的質(zhì)量風(fēng)險，不斷改進(jìn)質(zhì)量體系管理業(yè)績。廣東制藥有限公司質(zhì)量風(fēng)險評估申請表表

7、格編號：GWZ-SOR-ZL-C112-00編碼:風(fēng)險項目名稱（確定問題）多效蒸儲水機(jī)變更風(fēng)險評估申請人：時間:工程設(shè)備類風(fēng)險管理小組:組長：成員：、存在的危險源（填寫以下內(nèi)容或參見單獨報告）（詳見附件1）四、風(fēng)險發(fā)生后的危害（詳見附件1）五、目前的控制方式（詳見附件1）計劃計劃開始時間：2013年6月7日計劃完成時間：2013年6月10日小組組長簽名：時間：批準(zhǔn)：批準(zhǔn)者：時間：附件1:序號步驟存在危害源風(fēng)險發(fā)生后的危害目前的控制方式1.材質(zhì)材質(zhì)不適于注射用水材質(zhì)相互作用或材質(zhì)有利于微生物活動而導(dǎo)致的水污染使用316L低碳不銹鋼2.管道設(shè)計管道中存在盲管生物膜滋生導(dǎo)致的水污染按GM和設(shè)計要求進(jìn)

8、行安裝3.管道設(shè)計水與非控制環(huán)境接觸顆?；蛭⑸镆鸬乃廴久芊夤蘅?、安裝呼吸器并定期檢測完整性4.工2設(shè)計流量不足生物膜滋生導(dǎo)致的水污染安裝流量計和壓力#5.工2設(shè)計水溫不當(dāng)生物膜滋生導(dǎo)致的水污染溫度計在線控制系統(tǒng)監(jiān)測溫度6.火菌滅菌工2/、當(dāng)火菌溫度不當(dāng)1、滅菌效率低；2、微生物污染水1、消毒規(guī)程2、規(guī)程規(guī)定取樣方案7.貯存貯存時間過長微生物引起的水污染制定循環(huán)貯存規(guī)程8.循環(huán)循環(huán)溫度達(dá)不到要求微生物引起的水污染按規(guī)定循環(huán)、監(jiān)測、記錄9.操作人員操作不當(dāng)設(shè)備無法正常運行或水質(zhì)不符合標(biāo)準(zhǔn)1、檢查SOP2、人員培訓(xùn)10.水質(zhì)存在顆粒注射用水質(zhì)量不合格檢查過濾器完整性11.水質(zhì)化學(xué)污染注射用水質(zhì)

9、量不合格1、周期性取樣2、在線監(jiān)測（電導(dǎo)率、溫度）12.水質(zhì)微生物污染注射用水質(zhì)量不合格1、周期性取樣2、在線監(jiān)測（TOC*附件2:質(zhì)量風(fēng)險評估匯總表廣東制藥有限公司質(zhì)量風(fēng)險評估報告表格編號：GWZ-SOR-ZL-C137-00編碼:風(fēng)險項目多效蒸儲水機(jī)變更風(fēng)險評估風(fēng)險等級見附件2項目啟動時間2013-06-7結(jié)束時間2013-6-8風(fēng)險小組工程設(shè)備類風(fēng)險小組組長風(fēng)險小組組員批準(zhǔn)批準(zhǔn)人批準(zhǔn)日期報告內(nèi)容：一、風(fēng)險識別、風(fēng)險分析與評估（匯總或附上FME吩析表）見附件2:風(fēng)險評估匯總表二、風(fēng)險評估結(jié)論這次評估共列舉風(fēng)險12項目，其中高風(fēng)險10項目，屬危害嚴(yán)重性S4,中等等級風(fēng)險0項，低等等級風(fēng)險2項

10、，通過對上述風(fēng)險項的分析與評估，對于低等級風(fēng)險暫時予以忽略。將存在高（S4）中等等級風(fēng)險的工序，作為關(guān)鍵因素，通過各負(fù)責(zé)部門進(jìn)行分項的風(fēng)險評估，確認(rèn)應(yīng)采取的具體措施，根據(jù)驗證結(jié)果修訂相關(guān)工藝規(guī)程和標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程并針對這些關(guān)鍵因素，加強操作人員培訓(xùn)和現(xiàn)場監(jiān)控等控制手段，對于高等級風(fēng)險應(yīng)特別注意，必要時制定專門的管理制度。編R步驟風(fēng)險識別風(fēng)險分析風(fēng)險評價存在危害源風(fēng)險發(fā)生后的危害S風(fēng)險產(chǎn)生的原因P目前控制措施DRPN風(fēng)險水平1材質(zhì)材質(zhì)/、適于注射用水材質(zhì)有利于微生物活動而導(dǎo)致的水污染4制備及配送系統(tǒng)設(shè)計不當(dāng)1使用316L低碳不銹鋼14高2管道設(shè)計管道中存在盲管生物膜滋生導(dǎo)致的水污染4制備及配送系統(tǒng)設(shè)

11、計不當(dāng)2按GMP設(shè)計要求進(jìn)行安裝18高3管道設(shè)計水與非控制環(huán)境接觸顆?；蛭⑸镆鸬乃廴?制備及配送系統(tǒng)設(shè)計不當(dāng)1密封罐口、安裝呼吸器并定期檢測完整性14高4工2設(shè)計流量不足生物膜滋生導(dǎo)致的水污染3制備及配送系統(tǒng)設(shè)計不當(dāng)工藝參數(shù)不當(dāng)1安裝流量計和壓力#13低5工2設(shè)計水溫不當(dāng)生物膜滋生導(dǎo)致的水污染4制備及配送系統(tǒng)設(shè)計不當(dāng)工藝參數(shù)不當(dāng)1溫度計在線控制系統(tǒng)監(jiān)測溫度14高6火菌滅菌工2/、當(dāng)滅菌溫度不當(dāng)火菌不徹底導(dǎo)致微生物污染4火菌工藝設(shè)計不當(dāng)工藝參數(shù)不當(dāng)11、消毒規(guī)程2、規(guī)程規(guī)定取樣方案13高7貯存貯存時間過長微生物引起的水污染4未按規(guī)定貯存1制定循環(huán)貯存規(guī)程14高8循環(huán)循環(huán)溫度達(dá)不到要求微生物

12、引起的水污染4設(shè)計的控制系統(tǒng)不當(dāng)1按規(guī)定循環(huán)、監(jiān)測、記錄14高9操作人員操作不當(dāng)設(shè)備無法正常運行或水質(zhì)不符合標(biāo)準(zhǔn)3未制訂操作SO豉人員未按SO臊作11、檢查SOP2、人員培訓(xùn)26低10水質(zhì)存在顆粒注射用水質(zhì)量不合格4過濾器損壞2檢查過濾器完整性18高11水質(zhì)化學(xué)污染注射用水質(zhì)量不合格4系統(tǒng)污染11、周期性取樣2、在線監(jiān)測（電導(dǎo)率、溫度）14高12水質(zhì)微生物污染注射用水質(zhì)量不合格4系統(tǒng)污染11、周期性取樣2、在線監(jiān)測（TOC14高三、擬定采用的控制方式及實施計劃序號步驟存在危害源擬定米用的控制方式1材質(zhì)材質(zhì)不適于注射用水確認(rèn)與水接觸組件適當(dāng)物料的使用2管道設(shè)計管道中存在盲管1、確認(rèn)制備及回路中不

13、存在夕匕體積2、確認(rèn)排水系統(tǒng)的安裝及管道坡度3管道設(shè)計水與非控制環(huán)境接觸確認(rèn)每個儲罐的通氣閥均裝有過濾器4工2設(shè)計水溫不當(dāng)1、確認(rèn)關(guān)鍵儀表的校準(zhǔn)（IQ）2、確認(rèn)控制系統(tǒng)運行（OQ5火菌滅菌，2/、當(dāng)滅菌溫度小當(dāng)確認(rèn)火菌效果（OQ6貯存貯存時間過長制定循環(huán)貯存規(guī)程7循環(huán)循環(huán)溫度達(dá)不到要求確認(rèn)循環(huán)溫度（OQ8水質(zhì)存在顆粒檢查過濾器完整性9水質(zhì)化學(xué)污染1、周期性取樣2、在線監(jiān)測（電導(dǎo)率、溫度）10水質(zhì)微生物污染1、周期性取樣2、在線監(jiān)測（TOC具體采用的控制方式見：質(zhì)量風(fēng)險管理記錄廣東制藥有限公司質(zhì)量風(fēng)險管理記錄表格編號：GWZ-SOR-ZL-C139-00編碼:風(fēng)險項目：注射用水系統(tǒng)風(fēng)險評估實施計

14、劃在舁廳P具體措施完成時間責(zé)任部門責(zé)任人01*風(fēng)險評估進(jìn)行注射用水風(fēng)險評估，確定確認(rèn)驗證的程度和范圍。質(zhì)量管理部02*制訂URS制訂多效蒸儲水機(jī)的URS設(shè)備部03*設(shè)計確認(rèn)設(shè)備部04*確認(rèn)安裝確認(rèn)、運行確認(rèn)、性能確認(rèn)設(shè)備部05*文件制訂SO吸相關(guān)配套義件的制訂設(shè)備部06*培訓(xùn)1.SOP及相關(guān)配套文件的培訓(xùn)12.崗位實操培訓(xùn)行政部落實計劃跟蹤記錄在舁廳P完成情況責(zé)任人確認(rèn)日期01上述01項按計劃完成，符合要求02上述02項按計劃完成，符合要求03上述03項按計劃完成，符合要求04上述04項按計劃完成，符合要求05上述05項按計劃完成，符合要求06上述06項按計劃完成，符合要求QA/日期:風(fēng)險管理

15、小組組長/日期：QA主管/日期：廣東制藥有限公司質(zhì)量風(fēng)險再評估報告表格編號：GWZ-SOR-ZL-C138-00編碼：風(fēng)險項目多效蒸儲水機(jī)變更風(fēng)險評估風(fēng)險原等級見附件3控制實施后風(fēng)險等級見附件3控制實施計劃啟動時間2013-06-22結(jié)束時間2013-9-26風(fēng)險小組工程設(shè)備類風(fēng)險小組組長風(fēng)險小組組員結(jié)論風(fēng)險水平均處于可接受狀態(tài)。批準(zhǔn)批準(zhǔn)人批準(zhǔn)日期報告內(nèi)容：一、控制方式實施后的風(fēng)險結(jié)果風(fēng)險再分析及評估(附上FEMA匚總表)：序號步驟存在的危害源嚴(yán)重性(S)可能性(P)可檢測性(D)風(fēng)險等級(RPN狀態(tài)1材質(zhì)材質(zhì)不適于注射用水4114可接受2管道設(shè)計管道中存在盲管4214可接受3管道設(shè)計水與非控

16、制環(huán)境接觸4114可接受4工藝設(shè)計水溫不當(dāng)4114可接受5滅菌滅菌，2/、當(dāng)滅菌溫度小當(dāng)4114可接受6貯存貯存時間過長4114可接受7循環(huán)循環(huán)溫度達(dá)不到要求4114可接受8水質(zhì)存在顆粒4214可接受9水質(zhì)化學(xué)污染4114可接受10水質(zhì)微生物污染4114可接受二、實施結(jié)論通過對多效蒸儲水機(jī)變更過程各個風(fēng)險點的調(diào)查、分析、與評估，共查找列舉了可能風(fēng)險項目12項，分析評估，分析評估中等風(fēng)險0項，高等風(fēng)險項目10項，其余2項低等風(fēng)險暫時予以忽略，針對10項高等風(fēng)險項目，風(fēng)險管理小組逐一制訂了控制措施，配套文件與規(guī)程已經(jīng)修訂，初步評估相應(yīng)的控制措施將能夠有效降低或控制多效蒸儲水機(jī)變更過程的質(zhì)量風(fēng)險。使用新的多效蒸儲水機(jī)后，設(shè)備性能較改造前提高，但增加了自動控制和在線監(jiān)控設(shè)備，使風(fēng)險可發(fā)現(xiàn)性提高，風(fēng)險水平均處于可接受狀態(tài)。三、實施風(fēng)險控制方式前后的風(fēng)險對比(匯總或附上FME吩析表)見附件3:風(fēng)險對比見風(fēng)險評估匯總表*附件3:風(fēng)險控制前后評估匯總表序號步驟存在的危害源風(fēng)險控制前風(fēng)險控制后SPDRPN風(fēng)險水平SPDRPN狀態(tài)是否引進(jìn)新風(fēng)險1材質(zhì)材質(zhì)/、適于注射用水4114高