麻風(fēng)病的臨床治療進(jìn)展.總結(jié)

1、麻風(fēng)病的 臨床治療 進(jìn)展四川省冕寧 縣疾病控制中心615600 關(guān)鍵詞 麻風(fēng)??；聯(lián)合化療；氨苯砜；免疫治療麻風(fēng)病是由麻風(fēng)分枝桿菌引起的一種慢性傳染病，主要侵犯包括皮膚和周圍神經(jīng)等部位。得到早期治療的麻風(fēng)病人可以沒有任何畸殘，若得不到及時(shí)治療可以導(dǎo)致嚴(yán)重的畸殘。1982 年世界衛(wèi)生組織(WHO) 推薦麻風(fēng)聯(lián)合化療(muhidrug therapy， MDT) 方案以來，麻風(fēng)病的治療取得了突飛猛進(jìn)的成績(jī)，可以達(dá)到滿意的療效。本文就近年麻風(fēng)的臨床治療進(jìn)展做一概述。1 麻風(fēng)病 MDT的藥物1.1氨苯砜 (diam inodimethyl sulfone， DDS)上世紀(jì)五六十年代,氨苯砜 (diam

2、inodimethylsulfone ，DDS) 是麻風(fēng)病標(biāo)準(zhǔn)化療藥物，廣泛用于多菌和少菌型麻風(fēng)病的治療。氨苯砜對(duì)麻風(fēng)桿菌主要為抑菌作用。氨苯砜治療的優(yōu)點(diǎn)是療效肯定， 服用簡(jiǎn)便，耐受良好和價(jià)格低廉，當(dāng)時(shí)是治療麻風(fēng)的首選藥物。缺點(diǎn)是療效慢，療程長(zhǎng)，需終身服用。但長(zhǎng)期DDS 單療在許多地區(qū)出現(xiàn)D D S 耐藥，導(dǎo)致治療失敗。有人用長(zhǎng)效的氨苯砜衍生物二乙酰氨苯砜對(duì)高危人群進(jìn)行預(yù)防性治療，獲得較好的效果。更多的抗麻風(fēng)菌藥物如利福平( rifamipin， RFP)和氯苯吩嗪 ( clofazimine,CFM， B663 )陸續(xù)用于治療麻風(fēng)病1 。1.2利福平( rifamipin，RFP)RFP是迄

3、今為止對(duì)麻風(fēng)桿菌最有效的殺菌性藥物之一。近來發(fā)現(xiàn)利福平的同類藥物利福噴丁 ( rifapentine， RPT) 對(duì)麻風(fēng)桿菌的殺菌活性比利福平強(qiáng)8 倍2。1.3 氯苯吩嗪 ( clofazimine, CFM， B663 )CFM是一種吩嗪染料，通過與分支桿菌的DNA結(jié)合抑制轉(zhuǎn)錄而產(chǎn)生抑制分支桿菌生長(zhǎng)的效果，對(duì)結(jié)核分支桿菌和牛分支桿菌的MIC為 0.1 0.33 g/ml 。一般起始劑量為200 300mg/d，當(dāng)組織飽和 （皮膚染色） 時(shí)減為 100mg/d。它的另外一個(gè)重要作用是與干擾素合用，可以恢復(fù)由結(jié)核分支桿菌25 片段引起的細(xì)胞吞噬和殺菌活性的抑制作用，從而成為吞噬細(xì)胞的激發(fā)劑，屬于

4、免疫治療的一部分3。具有抗麻風(fēng)桿菌和抗炎作用，對(duì)麻風(fēng)性結(jié)節(jié)性紅斑有治療和預(yù)防作用。CFM已作為多菌型麻風(fēng)標(biāo)準(zhǔn)聯(lián)合化療方案的藥物之一。然而每月1 次大劑量服用時(shí)，其潛在的胃腸道不良反應(yīng)令人關(guān)注。不良反應(yīng)有：皮膚色素沉著、魚鱗病樣改變、消化道反應(yīng)、眼變化等。1.4氧氟沙星 (Ofloxacin)有溫和的抗麻風(fēng)菌作用，其對(duì)麻風(fēng)桿菌作用機(jī)理未知,但通過對(duì)其他細(xì)菌研究結(jié)果顯示，其是通過抑制細(xì)菌DNA合成而起殺菌作用的。它的作用靶位有2 個(gè)，分別為D N A 旋轉(zhuǎn)酶及拓?fù)洚悩?gòu)酶，兩者均參與了DNA的復(fù)制。細(xì)菌對(duì)氧氟沙星的耐藥可由染色體和質(zhì)粒介導(dǎo)，由染色體介導(dǎo)的此類抗菌藥的耐藥機(jī)制有:作用靶位的改變、 細(xì)胞

5、膜的主動(dòng)泵出機(jī)制和外膜孔蛋白缺失造成外膜通透性降低，已證實(shí)麻風(fēng)桿菌GyrA 基因錯(cuò)義突變導(dǎo)致產(chǎn)生耐氧氟沙星麻風(fēng)菌4 。1.5甲紅霉素 (clarithromycin , CLARI)屬于大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，在小鼠和人體內(nèi)對(duì)麻風(fēng)菌有顯著的殺菌作用。500mg / d 口服 ,在治療 28d 和 56d 可分別殺死患者體內(nèi)99%、99.9 %的麻風(fēng)菌。其殺菌作用認(rèn)為與紅霉素相似, 抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成相結(jié)合的核糖, 抑制肽酰轉(zhuǎn)移酶的活性 , 影響肽鏈從受位移位至供位的過程 , 阻止肽鏈延長(zhǎng) , 從而抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成。推測(cè)甲紅霉素的耐藥似乎與23SrRNA基因的錯(cuò)義突變相關(guān)， 而也有研究發(fā)現(xiàn)麻風(fēng)菌耐

6、甲紅霉素菌株與23SrRNA 基因突變不相關(guān) 5。1.6米諾環(huán)素 ( minocycline )屬于四環(huán)素族抗生素, 有顯著的殺滅麻風(fēng)菌的作用。其對(duì)麻風(fēng)菌的殺菌作用比甲紅霉素強(qiáng)，但比RFP和氧氟沙星低 , 標(biāo)準(zhǔn)劑量是100mg/ d 。四環(huán)素類藥物抑菌的主要機(jī)制是通過與核糖體30S 亞基結(jié)合， 從而抑制氨基酰2tRNA 與核蛋白體結(jié)合 , 阻斷蛋白質(zhì)的合成 6 。對(duì)四環(huán)素耐藥的微生物大都產(chǎn)生一種核蛋白體保護(hù)蛋白，這種蛋白能與核蛋白體相互作用使其不受四環(huán)素的作用，從而使微生物蛋白質(zhì)合成不受影響, tetM 基因則是這種核蛋白體保護(hù)蛋白的編碼基因。2 麻風(fēng)的聯(lián)合化療2.1 WHO 推薦的麻風(fēng)病聯(lián)合

7、化療方案多菌型方案：利福平600mg每月1次，監(jiān)服；氨苯砜100mg d，自服；B6633600mg每月1次，監(jiān)服和5 0 mg d，自服；療程24個(gè)月 7 。少菌型方案：利福平 600mg 每月 1 次， 監(jiān)服；氨苯砜 100mg d，自服；療程 6個(gè)月。單皮損少菌型方案：由利福平600mg、 氧氟沙星400mg 和米諾環(huán)素100mg3種藥物組成，僅服用1 次，適用于單皮損少菌型麻風(fēng)比例較高的國(guó)家8 。2.2聯(lián)合化療的療效多菌型麻風(fēng)：聯(lián)合化療方案能迅速終止傳染和防止耐藥的發(fā)生。多菌型麻風(fēng)用聯(lián)合化療治療，細(xì)菌指數(shù)( BI) 每年平均下降 0.62 。用現(xiàn)有抗麻風(fēng)藥物無論單療還是聯(lián)合化療，均不能

8、改變多菌型麻風(fēng)細(xì)菌指數(shù)的下降速率， 這是由于多菌型患者固有的免疫缺陷所致。 然而多菌型麻風(fēng)用世界衛(wèi)生組織 2 年固定療程的 MDT 方案治療， 由于利福平的強(qiáng)效殺菌作用， 在停止 MDT后，細(xì)菌指數(shù)還會(huì)繼續(xù)下降，直至陰轉(zhuǎn) 9 。故一般認(rèn)為多菌型麻風(fēng)無需采用MDT連續(xù)治療到皮膚查菌陰性。有人 10 對(duì) 158 例多菌型病人 MIYF 2 年后， 59.5的病例皮損全部消退。余40.5 的病人皮損轉(zhuǎn)為不活動(dòng)。BI 3 的 42 例轉(zhuǎn)為陰性，其余的病人BI 也逐漸下降。 MDT的復(fù)發(fā)率比 DDS單療低得多，一般在1 以下。但也有高的報(bào)告，有人11 報(bào)告 BI > 2.71的患者完成 2 年聯(lián)合

9、化療后隨訪12 年 , 復(fù)發(fā)率為 13 . 多菌型麻風(fēng)用聯(lián)合化療治療2 年的復(fù)發(fā)危險(xiǎn)與療前的菌量有關(guān)，BI 愈高復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)愈大。有人 12 把固定 2年的 MDT和治療至細(xì)菌陰性的 MDT對(duì)比，結(jié)果前者的復(fù)發(fā)率為2.04 人年，后者的復(fù)發(fā)率為1.01人年。復(fù)發(fā)率的差異主要表現(xiàn)在停止MDT4年以后。同時(shí)發(fā)現(xiàn)， BI 4 病人的復(fù)發(fā)率 4.29 人年，比 BI< 4 的病人 1.27 人年高得多 (P<0.01) ，因此建議高BI 的病人 MDT至細(xì)菌陰性 13 。少菌型麻風(fēng)：由于少菌型患者機(jī)體有一定的免疫力， 停止治療后， 活動(dòng)性皮損會(huì)繼續(xù)逐漸消退。 報(bào)告 14 ，對(duì) 2892 例少

10、菌型患者于 MDT后平均隨訪 10 年，復(fù)發(fā)率為 1.9 。2.3 世界衛(wèi)生組織推薦用于特殊情況的聯(lián)合化療方案因變態(tài)反應(yīng)或肝病不能服用利福平或?qū)Ｆ侥退幍亩嗑吐轱L(fēng) 15 ： B663 d 加氧氟沙星 400mg d、米諾環(huán)素 100mg d、克拉霉素 500mg d 中的兩種，治療50mg 6 個(gè)月，繼之以 B663 50m g d 加米諾環(huán)素100mg d 或氧氟沙星400mg d，再治療18 個(gè)月。因皮膚色素沉著而完全不能接受B663 治療的多菌型麻風(fēng)：以氧氟沙星400mg d或米諾環(huán)素100 mg d 替代聯(lián)合化療方案中的B663； 鑒于 B663 對(duì) 型麻風(fēng)反應(yīng)有預(yù)防和治療作用，應(yīng)

11、盡量說服患者接受B663 治療 16 。對(duì)氨苯砜治療有嚴(yán)重毒性作用者：應(yīng)立即停止氨苯砜治療。多菌型麻風(fēng)用多菌型方案中的利福平和B663 兩種藥物治療即可，可以不服氨苯砜，亦無需加用其它藥物；少菌型麻風(fēng)其菌荷在 106 以下，對(duì)任一抗麻風(fēng)藥物治療均不會(huì)產(chǎn)生耐藥 17 性。如果少菌型患者對(duì)氨苯砜治療有嚴(yán)重不良反應(yīng)，可以 B663 代替，劑量同多菌型方案，療期為 6 個(gè)月，也可單用利福平治療。3 麻風(fēng)的免疫治療麻風(fēng)免疫治療的臨床實(shí)驗(yàn)始于上世紀(jì) 五十年代。由于有相當(dāng)一部分病人 ( 瘤型 ) 對(duì)麻風(fēng)桿菌有特異性免疫缺陷， 使得藥物治療瘤型麻風(fēng)效果不夠理想，易復(fù)發(fā)。因此，通過免疫治療提高機(jī)體抵抗力，殺滅殘

12、留活菌，對(duì)麻風(fēng)病的治療來說具有特殊的意義。3.1 卡介苗 ( BCG)BCG 可通過刺激T、B 細(xì)胞增殖，活化和增強(qiáng)巨噬細(xì)胞吞噬能力，促進(jìn)IL-1、IL-2和腫瘤壞死因子等細(xì)胞因子的產(chǎn)生和釋放，并增強(qiáng)NK 細(xì)胞殺傷活性，從而非特異地增強(qiáng)機(jī)體免疫功能。實(shí)驗(yàn)研究顯示18 ，重組 BCG能刺激機(jī)體產(chǎn)生IL-18 ，增強(qiáng)免疫調(diào)節(jié)功能，由巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的IL-18有助于 Thl 細(xì)胞分化，它和 IL-12一起在抗細(xì)胞內(nèi)感染的細(xì)胞免疫中起關(guān)鍵性作用，且與干擾素起協(xié)調(diào)作用。有人19 把36 個(gè)高菌荷病人分為 3 組： 1 組 MDT+BCG0.1mg每 6 個(gè)月 1 次，2 組 MDT+w疫苗每6個(gè)月 1次，

13、3 組 MDT+安慰劑對(duì)照， 3 組病人均治療至細(xì)菌陰性，結(jié)果細(xì)菌陰轉(zhuǎn)時(shí)間分別是3.5 年、 3 年、 5 年，疫苗組均無不 良反應(yīng)。等亦獲得類似的結(jié)果，他把 60 個(gè)多菌型病人隨機(jī)分為3 組， A 組用 MDT+ BCG， B 組用 MDT+w疫苗， C組用 MDT+鹽水對(duì)照。結(jié)果A 組和 B 組臨床改善均比 C 組明顯。每年 BI 下降 A 組為 2.4O， B組為 2.05 ， C 組則為 0.85。3.2 DNA 疫苗DNA疫苗近年研究較多，但僅限于動(dòng)物試驗(yàn)。在這方面，有人20 把麻風(fēng)桿菌和鳥分枝桿3Pjw4303，制備 DNA疫苗菌( Mav) 編碼 35× 10 蛋白基因

14、克隆人含巨細(xì)胞病毒啟動(dòng)子的質(zhì)粒Mav35和 DNA-ML35，用 C57BL 6 (H-2) b 鼠和遠(yuǎn)系繁殖瑞士白化鼠來測(cè)定疫苗的免疫性，結(jié)果顯示，接種 DNA-ML35疫苗后，針對(duì)相應(yīng)疫苗 T 細(xì)胞和干擾素增加；接種麻風(fēng)桿菌7 個(gè)月后，鼠墊活菌量減少，其保護(hù)作用和BCG相當(dāng)。另外發(fā)現(xiàn) 21 DNA-Mav35和含 IL-12基因的質(zhì)粒共用，比 DNA-Mav35單用更能刺激有關(guān)淋巴細(xì)胞亞群和干擾素產(chǎn)生，加快Mav 的清除，由于 DNA-Mav35與 DNA-ML35存在 95同源， 預(yù)示著 DNA-ML35和含 IL-12基因的質(zhì)粒共用，對(duì)麻風(fēng)桿菌更有保護(hù)作用22 。3.3免疫調(diào)節(jié)劑鋅作為

15、免疫調(diào)節(jié)劑常用于臨床，在麻風(fēng)治療中也有報(bào)告。鋅的缺乏會(huì)引起免疫功能早熟，使占優(yōu)勢(shì)的Thl細(xì)胞分化轉(zhuǎn)向Th2 細(xì)胞分 23 化。其它作為免疫治療的物還有RACA854、秋水仙堿、左旋咪唑等藥經(jīng)過長(zhǎng)期的臨床實(shí)踐與研究， 麻風(fēng)病已由單一的氨苯砜治療， 發(fā)展到有多種藥物可供選擇的聯(lián)合化療。 聯(lián)合化療可減少耐藥的產(chǎn)生， 降低復(fù)發(fā)率，使麻風(fēng)病可以治愈。高菌荷病人結(jié)合免疫治療，能提高療效，但大面積推廣應(yīng)用于臨床尚在研究階段。參考文獻(xiàn)1 尤衛(wèi)平 , 譚又吉 , 王景權(quán) , 等 . 59 例麻風(fēng)下肢潰瘍患者臨床及細(xì)菌感染情況分析J.中國(guó)麻風(fēng)皮膚病雜志, 2007, 23(7): 595-596.2 賀彥瑾 ,

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