臨床試驗方案撰寫要點

1、精選文檔臨床試驗方案（protocol）是指導參與臨床試驗所有研究者如何啟動和實施臨床試驗的研究計劃書，也是試驗結(jié)束后進行資料統(tǒng)計分析的重要依據(jù)，所以，臨床試驗方案常常是申報新藥的正式文件之一，同時也決定了一項新藥臨床試驗能否取得成功的關(guān)鍵。我國國家食品藥品監(jiān)督管理局頒布的藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范（GCP）中，已對試驗方案的內(nèi)容作了明確的規(guī)定。這里著重對新藥期臨床試驗中，主要研究者如何利用新藥申辦者所提供的“供臨床醫(yī)師參閱的藥理、毒理研究結(jié)論及有關(guān)文獻的綜述”和國內(nèi)外有關(guān)該藥臨床研究現(xiàn)狀的參考文獻，在遵循GCP原則地基礎(chǔ)上科學、周密地制定本項臨床試驗方案方面提出一些建議。1 方案首頁的設(shè)計設(shè)計

2、臨床試驗方案的首頁，目的是讓研究者對本次臨床試驗有一個初步的印象。所以在方案首頁上方除寫有“XX藥期臨床試驗方案”外，其下方有該項研究的題目，題目能體現(xiàn)該臨床試驗的試驗藥和對照藥名稱、治療病癥、設(shè)計類型和研究目的，如“XX藥與XX藥對照治（病癥）評價其有效性和安全性的隨機、雙盲、多中心臨床研究”。此外，首頁上還應有申辦者試驗方案編號（或國家食品藥品監(jiān)督管理局批準臨床試驗的批準文號）、申辦者單位名稱、本次臨床研究的負責單位、試驗方案的設(shè)計者、以及方案制定和修正時間。如果是多中心研究，還可增加一頁列出參加臨床試驗的醫(yī)院名稱、各中心主要研究者和本次臨床研究的監(jiān)查員。 2 方案摘要的內(nèi)容為了

3、方便研究者對方案的快速了解，建議設(shè)立試驗方案摘要頁，內(nèi)容有試驗藥物名稱、研究題目、試驗目的、有效性評價指標（包括主、次要指標）、安全性評價指標、受試者數(shù)量、給藥方案和試驗進度安排等。 3 研究背景資料（前言） 扼要地敘述研究藥物的研制背景、藥物的組方、適應病癥、臨床前藥理和毒理簡況、國內(nèi)外臨床研究現(xiàn)狀、已知對人體的可能的藥物不良反應、危險性和受益情況。 4 試驗目的 期臨床試驗往往具有一定的試驗目標，通過臨床試驗來驗證某一事先提出的假設(shè)，常常是有對照的驗證性臨床試驗，其次通過本次試驗還可得到一些探索性的結(jié)論，所以應該明確本次臨床試驗的主要目的和次要目的分

4、別是什么？因此，在試驗目的中，應明確提出能說明主要目的的主要指標，以及還能說明其它目的的次要指標。主要指標應選擇易于量化、客觀性強的指標，并在相關(guān)研究領(lǐng)域已有公認的準則和標準。主要指標數(shù)量應嚴加控制。次要指標是指與試驗主要目的有關(guān)的附加支持指標，也可以是與試驗次要目的有關(guān)的指標，在設(shè)計時也需明確說明與定義。如果從與試驗目的有關(guān)的多個指標中難以確定單一的主要指標時，可以將多個指標組臺起來構(gòu)成一個復臺指標，作為主要研究指標。如臨床上常采用的量表就是由多個指標組成的，其總分就是一種復臺指標。有時臨床上需將客觀指標和研究者對病人病情及其改變總印象綜合起來，設(shè)定療效綜臺指標（全局評價指標）。此時該類指標

5、往往有一定的主觀成份，作為主要指標時應慎重。5 試驗總體設(shè)計 由于試驗設(shè)計的具體內(nèi)容將貫穿于試驗方案的各個方面，所以，此處的試驗設(shè)計只需明確該設(shè)計方案的類型（平行組設(shè)計 交叉設(shè)計、析因設(shè)計、成組序貫設(shè)計等），隨機化分組方祛（完全隨機化分組、分層隨機分組組、配對或配伍隨機分組等）、盲法的形式（單盲、雙盲）、是多中心還是單一中心試驗。另外，需簡述有所治療的病癥、各組受試者例數(shù)、療程、給藥途經(jīng)及方法等。 6 受試者地選擇和中途撤出1) 入選標準 用清單的方式列出擬參加人選本次臨床試驗合格受試者的標準，包括疾病的診斷標準（盡可能有定量檢驗指標的上、下限），人選前患者相關(guān)的

6、病史、病程和治療情況要求；其它相關(guān)的標準，如年齡、性別等。應注意的是，為了保障受試者的合法權(quán)益，知情簽署患者知情同意書亦應作為人選的標準之一。 2) 排除標準 列出影響研究藥物療效和安全性評估的情況，如與入選標準相反的其它治療、合并疾病和妊娠等，容易造成失訪的情況，如受試者工作環(huán)境變動等。 3) 中途撤出標準 如果研究者從醫(yī)學角度考慮受試驗者有必要中止試驗，或患者自已要求停止試驗，受試者均可以中途撤出。所以制訂撤出標準要從研究者和受試者兩方面考慮。7 治療方案1) 研究藥物地名稱和規(guī)格 分別敘述試驗藥和對照藥的名稱（商品名和化學名，成份組成）、劑量規(guī)格、外觀、生產(chǎn)

7、單位和批號。如果對照藥是安慰劑，應符合安慰劑制備要求，所有試驗藥品均應有藥 檢部門的檢驗報告。 2) 藥品包裝 藥品包裝的材料（瓶裝或塑鋁卡包裝），每個包裝中所含藥品的數(shù)量，如果采用雙盲雙模擬技術(shù)，還應交代其兩組藥物的組成，每個藥品包裝上所附有標簽的內(nèi)容應包括藥物編號、藥物名稱、數(shù)量、服法、貯存余件，并寫上“僅供臨床研究用”和藥物供應單位 3) 藥品地隨機編盲 藥品的隨機編盲是新藥臨床試驗的一個重要環(huán)節(jié)，一般先由生物統(tǒng)計學專業(yè)人員用統(tǒng)計軟件模擬產(chǎn)生隨機數(shù)字和相應的藥品編碼，然后按此編碼將試驗藥和對照藥進行分配包裝，并準備相應編碼的應急信件，隨機數(shù)的產(chǎn)生具有重現(xiàn)性。最后將產(chǎn)生

8、隨機數(shù)的計算機程序和藥品編碼作為盲底保存。 4) 藥品分配 符臺人選條件的患者將按比例隨機分人試驗組和對照組，試驗期間觀察醫(yī)生應按每位患者就診先后順序和藥品編號發(fā)放藥品，該藥品編號將在整個試驗過程中保持不變。每次患者就診只能得到足夠一個治療階段服用的藥品，此處應交代每個階段患者將獲藥品的數(shù)量，每次隨訪發(fā)藥時，觀察醫(yī)生應及時填寫藥品發(fā)放登記表。 5) 服藥方法 即給藥途徑、劑量、給藥次數(shù)、療程。 6) 藥品清點 每次隨訪時，觀察醫(yī)生詳實記錄患者接受、服用和歸還的藥品數(shù)量，用以判斷受試者眼藥的依從性如何，必要時應列出計算依從性的公式。 7) 藥品保存 研究用

9、藥由研究單位統(tǒng)一保存，分批分次發(fā)放給受試者。應有藥品保管的溫度、環(huán)境要求等。 8) 合并用藥 明確該項臨床試驗中可以使用的藥品和禁忌使用的藥品名稱。8 臨床試驗步驟 確定研究周期和研究活動安排，可以幫助參加臨床試驗的研究者做到心中有數(shù)，有計劃、有步驟地安排臨床試驗工作。一般臨床試驗的研究周期分為洗脫篩選期、入選治療期合最后一次給藥結(jié)束后的隨訪期。不同臨床試驗各階段長短不一，各階段所安排的研究活動內(nèi)容也不同，所以，在設(shè)計方案中能具體地列出不同階段（如根據(jù)患者就診時間），觀察醫(yī)生所需填寫CRF的內(nèi)容、必要的檢查、藥品發(fā)放等活動安排。對隨訪時間的誤差也需作出規(guī)定。建議附有臨床試驗

10、工作流程圖來說明不同時期諸如采集基本情況、有效性觀察、安全性觀察和其它工作等研究活動的安排。 9 不良事件的觀察1) 試驗藥物常見的不良事件 根據(jù)申辦者提供的資料，列舉該試驗藥品在國內(nèi)外臨床研究中出現(xiàn)不良事件的種類合比率。 2) 不良事件的記錄 在設(shè)計方案中對不良事件應作出明確的定義。并要求研究者如實填寫不良事件記錄表，記錄不良事件的發(fā)生時間、嚴重程度、持續(xù)時間、采取的措施和轉(zhuǎn)歸。并說明不良事件嚴重程度的判斷標準，判斷不良事件與試驗藥物關(guān)系的5級分類標準（肯定有關(guān)、可能有關(guān)、可能無關(guān)、無關(guān)和無法判定）。 3) 嚴重不良事件的處理 發(fā)生在臨床試驗期間的任何嚴重不良事

11、件，必須在24小時內(nèi)報告研究單位的主要研究者、臨床研究負責單位的主要研究者和藥品臨床研究基地倫理委應會、申辦單位等。并有以上單位聯(lián)系人和聯(lián)系電話、傳真等內(nèi)容。 4) 應急信封的拆閱與處理 隨藥品下發(fā)的應急信件只有在該名患者發(fā)生嚴重不良事件，需立即查明所服藥品的種類時，由研究單位的主要研究者拆閱，即稱為緊急揭盲，一旦揭盲，該患者將被中止試驗，并作為脫落病例處理，同時將處理結(jié)果通知臨床監(jiān)查員。研究人員還應在CRF中詳細記錄揭盲的理由、日期并簽字。 5) 隨訪未緩解的不良事件 所有不良事件都應當追蹤，直到得到妥善解決或病情穩(wěn)定。10 病例中途撤出（脫落）1) 脫落的定義 所有填寫

12、了知情同意書并篩選合格進人試驗的患者，均有權(quán)利隨時退出臨床試驗，無論何時何因退出，只要沒有完成方案所規(guī)定觀察周期的受試者，稱為脫落病例。 2) 脫落病例的處理 當患者脫落后，研究者應盡可能與患者聯(lián)系，完成所能完成的評估項目，并填寫試驗結(jié)論表，盡可能記錄最后一次服藥時間。對因不良反應而脫落者，經(jīng)隨訪最后判斷與試驗藥物有關(guān)者，應必須記錄在CRF中，并通知申辦者。 3) 脫落的原因 對于任何脫落病例，研究者必須在CRF表中填寫脫落的原因，一般情況下有6種，即不良事件、缺乏療效、違背試驗方案（包括依從性差）、失訪（包括受試者自行退出）、被申辦者中止和其他。 11 臨床試驗

13、的評估1) 臨床有效評估 包括主要療效指標和次要療效指標。 2) 臨床安全性評估 包括實驗室檢查的異常標準和不良事件的評估。12 統(tǒng)計分析1) 樣本含量估計 樣本含量應根據(jù)試驗的主要目標來確定。樣本含量的確定與以下因素有關(guān)，即：主要指標的性質(zhì)（定量指標或定性指標）、研究總體參數(shù)的估計值（由文獻或預試驗得到）。臨床上認為有意義的差值、檢驗統(tǒng)計量、檢驗假設(shè)、型和型錯誤概率等。當根據(jù)統(tǒng)計公式估算的樣本含量低于新藥審批辦法中所要求的樣本含量時，以新藥審批辦法為準。確定樣本方案的依據(jù)應在此闡明。 2) 統(tǒng)計分析數(shù)據(jù)的選擇 意向性分析（ITT，intentiontotreat

14、）：對所有經(jīng)過隨機化分組、分配了隨機號的全部病例，成為愿意治療人群。統(tǒng)計分析時將其中未能觀察到全部治療過程的病例資料，用最后一次觀察數(shù)據(jù)結(jié)轉(zhuǎn)到試驗最終結(jié)果，對療效和不良事件發(fā)生率進行意向性分析。 符合方案數(shù)據(jù)分析（PP：PerProtocol Population）：所有符合試驗方案、依從性好（服用試驗用藥數(shù)量在80%-120%）、試驗期間未服禁止用藥、完成CRF規(guī)定填寫內(nèi)容的病例，對其療效進行統(tǒng)計分析。 3) 統(tǒng)計分析計劃 統(tǒng)計分析方法應根據(jù)研究目的、研究設(shè)計方案和觀察資料的性質(zhì)等特點加以選擇，應明確統(tǒng)計檢驗的單雙側(cè)性、統(tǒng)計學意義的顯著性水平、不同性質(zhì)資料的統(tǒng)計描述和假設(shè)

15、檢驗方法，以及將采用的統(tǒng)計分析軟件名稱等。主要分析內(nèi)容應包括病例脫落分析、基線值的同質(zhì)性分析、有效性分析和安全性分析這幾個方面。 13 試驗的質(zhì)量控制和保證 臨床試驗過程中將由臨床監(jiān)查員定期進行研究醫(yī)院現(xiàn)場監(jiān)查訪問，以保證研究方案的所有內(nèi)容都得到嚴格遵守，并對原始資料進行檢查以確保與CRF上的內(nèi)容一致。設(shè)計方案中應包括有具體的質(zhì)量控制措施。如多中心臨床試驗中，參加人員應統(tǒng)一培訓，當主要指標可能受主觀影響時，需進行一致性檢驗，當各中心實驗室的檢驗結(jié)果有較大差異或正常參考值范圍不同時應采取一些有效措施進行校正，如統(tǒng)一由中心實驗室檢驗，或進行檢驗方法和步驟的統(tǒng)一培訓、一致性測定等

16、。 14 倫理學要求 臨床試驗必須遵循赫爾辛基宣言（2000年版）用中國有關(guān)臨床試驗研究規(guī)范、法規(guī)進行。在試驗開始之前，由臨床研究負責單位的倫理委員會批準該試驗方案后方可實施臨床試驗。每一位患者人選本研究前，研究醫(yī)師有責任以書面文字形式，向其或其指定代表完整、全面地介紹本研究的目的、程序和可能的風險。應讓患者知道他們有權(quán)隨時退出本研究。人選前須給每位患者一份書面患者知情同意書（以附錄形式包括于方案中），研究醫(yī)師有責任在每位患者進人研究之前獲得知情同意，知情同意中應作為臨床試驗文檔保留備查。 15 數(shù)據(jù)管理 如果設(shè)計的CRF是一式三份（無碳復寫），則應將CRF的第一頁將送交參加本臨床試驗的數(shù)據(jù)管理人員統(tǒng)一建立數(shù)據(jù)庫。每個試驗中心應在完成至少5份CRF后，通過臨床監(jiān)查員及時送交數(shù)據(jù)管理員，以便建立相應的數(shù)據(jù)庫，所有數(shù)據(jù)將采用計算機軟件編制數(shù)據(jù)錄人程序進行雙份錄人。在此期間，將有疑問表通過臨床監(jiān)查員轉(zhuǎn)交研究者進行數(shù)據(jù)審核，研究者應盡快回答并返回。在盲態(tài)審核并認為所建立的數(shù)據(jù)庫正確后，將由主要研究者、申辦者、統(tǒng)計分析人員和藥品監(jiān)督管理人員對數(shù)據(jù)進行鎖定。鎖定后的數(shù)據(jù)文件不允許再作變動。數(shù)據(jù)庫將交統(tǒng)計分析人員按統(tǒng)計計劃書要求進行