《乙型肝炎治療的新進展》

1、北京友誼醫(yī)院賈繼東教授乙型肝炎治療的新進展第一講：關(guān)于乙型肝炎治療的新進展1、大家對于乙型肝炎治療的新進展很感興趣，請您談一談都有哪些新進展?其治療手段和臨床效果如何?賈繼東教授：對乙型肝炎的治療到現(xiàn)在為止還沒有突破性進展，國際公認的還是以干擾素類、核苷（酸）類似物為主。只是核苷（酸）類似物種類越來越多，療效更強，交叉耐藥性也基本上克服。目前可以做到有效抑制病毒、控制病情、延緩病毒復(fù)制，但是多不能清除病毒。徹底治愈，在絕大多數(shù)人來說是不可能的。2、請問目前對乙肝的免疫療法的理論基礎(chǔ)是什么？以及目前的療效如何？賈繼東教授：乙肝的免疫學(xué)比較復(fù)雜，總的來說天然免疫在感染早期起作用，獲得性免疫在后期的

2、感染控制中起作用。其機理研究得還不是很透徹，而且臨床上無法常規(guī)檢測針對HBV的特異性和非特異性免疫應(yīng)答指標，特別是細胞免疫。所以針對它的免疫方面的治療也多處于探索階段，如各種治療性疫苗，期待打破免疫耐受、促進病毒的清除等等。但是免疫療法目前還尚未真正應(yīng)用于臨床。3、乙型肝炎治療的新進展是針對表面抗原的轉(zhuǎn)陰，還是針對阻斷以及減少病毒所引起的肝炎?賈繼東教授：主要還是抑制病毒復(fù)制、減少炎性壞死，從而減少纖維化、肝硬化及肝癌的發(fā)生。表面抗原的轉(zhuǎn)陰是個別現(xiàn)象，是可遇而不可求的事件，尚不能作為一個普遍的目標。表面抗原轉(zhuǎn)陰在絕大多數(shù)人是不可能出現(xiàn)第二講：關(guān)于乙型肝炎的藥物治療1、近年有研究證實，同一個乙肝

3、患者感染的病毒不是一種，而是一群，即一個種群（并提出了“準種”概念）。這樣從理論上講，單獨用1-2種抗病毒藥物療效是有限的，病毒還會很快變異。這就需要一個綜合持續(xù)有效的治療方案，直到康復(fù)。這就要求抗乙肝核苷類藥物的療程要把握好，但從實際情況來看核苷(酸)類似物如拉米夫定等使用后，許多病人需要長期甚至終身服用，小部分病人可以停藥。請問您對這方面有什么新的認識？另外您能方便介紹一下核酶在這方面的應(yīng)用嗎？國外是否有新藥品上市？賈繼東教授：看來一種或幾種藥物并不能完全解決HBV的問題，期望有更多作用更強、耐藥性更低的核苷(酸)類似物上市，并能克服交叉耐藥性。核酶還沒有進行臨床應(yīng)用，只是實驗研究階段?？?/p>

4、學(xué)發(fā)展總是有階段性和時代局限性，短期內(nèi)無法突破。我們應(yīng)該致力于合理、規(guī)范地運用現(xiàn)有的藥物和療法，而不應(yīng)該整天將全部希望都寄托在奇跡發(fā)生。2、抗病毒治療藥物大多進口，作為肝炎大國的我們一直購買或仿制別國藥物治病，而且在基層醫(yī)院，面對較多的乙肝病人，感覺拉米夫定服用時間長，花費高，很多病人經(jīng)濟條件不允許，而且乙肝病毒可能有變異，請問在治療乙肝方面國產(chǎn)藥物有沒有研制的進展？是否開發(fā)出費用效益比高的藥物或治療方案。賈繼東教授：據(jù)我所知，國內(nèi)的研究也很多。但真正經(jīng)嚴格的臨床試驗證明有效、并得到國內(nèi)外學(xué)術(shù)界公認的原創(chuàng)性抗乙肝病毒藥物還沒有。雖然很不幸，但這是現(xiàn)實。3、我們最基層的鄉(xiāng)鎮(zhèn)級衛(wèi)生院，不能開展肝活

5、檢及HBV-DNA等檢查，那么如何確定一個乙肝病毒攜帶者是否需要抗病毒治療？賈繼東教授：肝活檢不一定每個病人都做，但是HBVDNA檢測對于確定是否開始治療及監(jiān)測療效和耐藥性還是需要的。如果E抗原是陽性，其HBV DNA大多數(shù)應(yīng)該是陽性的，如果轉(zhuǎn)氨酶高，應(yīng)該開始治療。如果病人E抗原是陰性但轉(zhuǎn)氨酶高，檢測HBV DNA陽性，則轉(zhuǎn)氨酶高應(yīng)該是病毒引起的，應(yīng)該開始治療；如果HBV DNA陰性，則轉(zhuǎn)氨酶升高可能是其他原因引起。基層醫(yī)院無法檢測，可以去更高一級醫(yī)院進行檢測，然后回來進行治療和隨訪。4、在評價慢性乙型肝炎抗病毒治療效果的指標方面，我們一直使用HBVDNA以及HBeAg血清轉(zhuǎn)換，最近幾年乙肝兩

6、對半定量開始應(yīng)用于乙肝治療的療效評價，但我一直查不到關(guān)于HBVDNA以及HBVMs在外周血中被消除的途徑和方式，因此難以弄清楚HBsAg、HBeAg定量檢測的臨床價值，請賈教授解釋一下這個問題，謝謝！賈繼東教授：HBeAg定量檢測還沒有標準化，目前也沒有商品化的定量試劑，僅限于研究用。它的臨床價值可能在于預(yù)測HBeAg消失和血清轉(zhuǎn)換，定量檢測與病毒水平有一定的相關(guān)性，但目前還是以HBVDNA測定為準。5、我們現(xiàn)在都處于基因時代，基因治療現(xiàn)在是熱門，如RNA干擾技術(shù)，不知它對乙型肝炎的治療價值怎樣？賈繼東教授：基因治療從概念上講是可行的，但有許多實際上的困難。如何保證安全性、長期有效，如何導(dǎo)入人

7、體肝細胞內(nèi)，而又不引起別的損害等都是尚未解決的問題?；蛑委煬F(xiàn)在處于研究階段，在體外或小動物身上做實驗，但尚未在人體證明其療效。臨床醫(yī)生應(yīng)該關(guān)注和期待這一領(lǐng)域里的進展，但更應(yīng)該關(guān)注的還是合理、規(guī)范運用現(xiàn)有的藥物和方法的，所以我們不能把它作為一個直接目標。 苦參素6、乙肝抗病毒治療藥物方面，苦參素臨床報道資料較多，其中也有一些較大的隨機對照資料，一些醫(yī)生臨床應(yīng)用多年的體會是苦參素對乙肝的治療價值并不比干擾素差。但是許多專家一談到乙肝抗病毒治療，總是核苷類藥物、干擾素類藥物，對苦參素卻避而不談，或總是以缺少循證醫(yī)學(xué)證據(jù)而予以回避。請賈教授談?wù)効鄥⑺卦诳共《局委熤械牡匚蝗绾?？以及您對苦參素有何看法?/p>

8、 賈繼東教授：我們并不是刻意地回避某個藥物，而關(guān)注的是從循證醫(yī)學(xué)的角度來說療效證據(jù)是否充分。如果單從科學(xué)的角度來講，要證明一個藥物的療效并不難，只要真正按照GCP的原則開展設(shè)計良好的隨機對照臨床試驗就行了。我們應(yīng)該借鑒國際臨床研究的規(guī)范性和嚴格性，當然這需要以充足的研究經(jīng)費和高水準臨床研究人員的辛勤工作為前提。治療性疫苗7、前不久關(guān)于乙肝治療性疫苗的問題被吵得沸沸揚揚，請問賈教授介紹一下國際和國內(nèi)治療型疫苗最新的研究結(jié)果。這種治療方式能否廣泛應(yīng)用于臨床，它的前景如何？治療性疫苗聯(lián)合現(xiàn)有的抗病毒藥物，能否大大提高乙肝的治愈率？它是否能成為乙肝的終結(jié)者？還是它只是臨床醫(yī)師用于乙肝治療的一種可有可無

9、的選擇而已？請您給予比較客觀的評價。賈繼東教授：治療性疫苗是未來發(fā)展方向，目前正處于研究階段，國內(nèi)已有2期、3期臨床試驗在進行。我個人未參與這些工作，所以無法給出具體評價。但我個人認為，它們可能會起到一定的治療作用，但不能期望它們象預(yù)防性疫苗那樣有效。8、國內(nèi)某公司因為經(jīng)濟利益大肆宣傳某種治療性疫苗，作為一個良好的職業(yè)操守的醫(yī)務(wù)人員，賈教授對此有什么看法嗎？賈繼東教授：治療性疫苗值得關(guān)注，值得期待。但是作為一名臨床醫(yī)生，我們應(yīng)該尊重科學(xué)、實事求是、依法行醫(yī)。從理論上證明有效的東西，在實際臨床應(yīng)用中并不一定有效。對于未經(jīng)嚴格臨床研究證實有效、未經(jīng)國家食品藥品監(jiān)督管理局批準的藥物或療法，我們不能盲

10、目跟風。第三講：關(guān)于乙型肝炎的母嬰傳播1、目前對于經(jīng)胎盤傳播的乙型肝炎病毒的阻斷有何進展，其效果如何?賈繼東教授：母嬰傳播中，圍產(chǎn)期傳播比較多，也就是出生過程中和出生以后傳播比較多，很少一部分是真正的現(xiàn)宮內(nèi)傳播?，F(xiàn)在的預(yù)防方法很有效，即出生后立即注射乙肝疫苗，劑量比正常新生兒大一倍，同時注射乙肝免疫球蛋白，95%都可以阻斷。至于有些地方報道胎內(nèi)、宮內(nèi)傳播率很高，是因為定義不統(tǒng)一。有人在嬰兒出生以后以新生兒臍帶血作為檢測HBsAg陽性或以出生后新生兒血中HBsAg陽性就認定為宮內(nèi)感染。正確的方法是，出生后立即抽血，若表面抗原陽性，而且半歲或一歲以后仍為陽性，才能診斷為宮內(nèi)傳播。國內(nèi)外的研究表明，

11、表面抗原在新生兒體內(nèi)可以消失，不一定表示都被感染了。國內(nèi)報道宮內(nèi)感染率特別高，可能與概念不準確、檢測的方法不統(tǒng)一有關(guān)。2、關(guān)于母嬰傳播的阻斷，舊方案是妊娠后期（7、8、9）孕婦進行HBIG注射，然而現(xiàn)在有人對HBsAg陽性的孕婦，反對于妊娠后3個月進行HBIG注射。您如何看待這個問題？如果不進行HBIG注射，新生兒HBIG注射應(yīng)如何進行？ 賈繼東教授：國內(nèi)外權(quán)威學(xué)術(shù)團體或組織（包括世界衛(wèi)生組織、美國CDC和中華醫(yī)學(xué)會的相關(guān)專科分會）從未推薦過給孕婦注射乙肝免疫球蛋白（HBIG）來預(yù)防母嬰HBV傳播，而所謂方案也只是一些地方的一些醫(yī)院的做法而已。目前國內(nèi)外的文獻中關(guān)于這種方法預(yù)防母嬰HBV傳播的

12、理論和臨床效果證據(jù)不足，因而慢性乙型肝炎防治指南只推薦出生后立即給新生兒注射乙肝疫苗（10微克）、同時另一部位注射HBIG 200單位；一個月及6個月時再注射兩次乙肝疫苗。這種推薦方案的效果可到達9095。、注射免疫球蛋白后乙肝表面抗原仍然陽性的嬰兒，該如何進一步治療才能清除其病毒。賈繼東教授：應(yīng)該在一歲左右檢測HBsAg仍陽性才能確定為預(yù)防失敗，這時已無有效療效可以清除病毒。應(yīng)該說明的是，任何方案和療法均不能100阻斷母嬰HBV傳播。、孕婦妊娠早期或末期發(fā)生急性乙型肝炎應(yīng)該采取何種治療措施？賈繼東教授：妊娠早期的治療比較困難，孕婦應(yīng)用任何藥都存在風險，都有可能對胚胎發(fā)育都會產(chǎn)生影響，此時沒有

13、很好的辦法；妊娠晚期，胎兒發(fā)育已比較成熟，如果乙肝比較嚴重，除一般治療之外，在權(quán)衡利弊和知情同意的基礎(chǔ)上可給予抗病毒治療。根據(jù)國外的經(jīng)驗，拉米夫定、替米夫定對孕婦的安全性相對比較高，盡管也不推薦常規(guī)應(yīng)用于孕婦。第四講：關(guān)于乙型肝炎的臨床指南1、中國新近有慢性肝炎指南出臺，將抗病毒治療提高到很高的地位。想問一下：肝硬化失代償期病人抗病毒治療指征如何把握？治療的費用效益比如何？賈繼東教授：只要病人的病毒復(fù)制比較活躍，不管其轉(zhuǎn)氨酶水平，均應(yīng)給予抗病毒治療；當然其前提是病人的預(yù)期生存要超過半年以上，因為從開始服用核苷（酸）類似物到真正肝臟功能改善需要36個月的時間。應(yīng)該說明的是，抗病毒治療的目的是改善

14、肝功能，延緩肝移植的需求，但在不做肝移植的情況下，并不能改變終末期肝硬化的遠期預(yù)后。2、中國的指南和其他國家如歐美、日本的指南有何不同之處？賈繼東教授：指南的總原則都是一樣的，各國國情不同，側(cè)重點不同。例如，針對中國的國情，中國指南強調(diào)預(yù)防，寫得很詳細，美國的2007指南更新在這一點借鑒了中國的指南。3、在中國慢性乙肝防治指南里，大三陽，轉(zhuǎn)氨酶大于2倍，HBVDNA大于10的5次方，要求抗病毒治療。但亞太和美國治療意見是，當ALT200U時，一般先觀察幾個月。我考慮為，當ALT很高時，肝細胞大量壞死，細胞里面的病毒可能一下子會釋放至血液中，這時所測的DNA并不是正常肝細胞內(nèi)病毒復(fù)制分泌出來的。

15、在不抗病毒治療的情況下，幾天后也會自然轉(zhuǎn)陰，不知我的看法是否正確？賈繼東教授：這種看法不準確。美國指南建議，當ALT200 UL時，一般先觀察幾個月，是因為轉(zhuǎn)氨酶越高，發(fā)生自發(fā)性HBeAg血清轉(zhuǎn)換的機會越高，為了避免不必要的治療，所以先觀察幾個月。而中國自發(fā)性HBeAg血清轉(zhuǎn)換率比較低，所以這樣做的意義不大。這與肝炎病毒基因型有關(guān)，歐美國家A型多一些，中國的多為C型和B型。 第五講：關(guān)于乙肝病毒變異和耐藥性1、目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的比較重要的變異有以下幾種：一是可以造成乙肝疫苗接種失敗的變異，二是可以導(dǎo)致“小三陽”慢性乙肝的變異，三是可以對抗病毒治療產(chǎn)生耐藥的變異，后者主要發(fā)生在藥物與病毒結(jié)合的位置，

16、當病毒基因發(fā)生變異時，這些結(jié)合位點的空間結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，藥物與病毒的結(jié)合能力下降，因而導(dǎo)致病毒耐藥。總的來說，這些變異都是不利的變異。我想問一下，有沒有有利的變異？比如病毒變異之后，對人體的致病性減低？是否有這方面的研究？賈繼東教授：有利的變異現(xiàn)在還沒有發(fā)現(xiàn)，只能說有些病毒變異以后，病毒復(fù)制能力減弱。病毒變異后，有的致病性提高了，有的致病性降低了。2、目前關(guān)于耐藥的概念，有三種：1）基因型耐藥（Genotypic resistance） 指乙肝病毒基因（通常位于P基因）出現(xiàn)某種特定的突變，這些突變點已通過體內(nèi)外實驗證實與耐藥密切相關(guān)。2）病毒耐藥 （Virological resistance）

17、 出現(xiàn)某種特定的關(guān)鍵耐藥突變，同時有病毒定量反跳大于一個log10, 或治療中HBV DNA從無下降到4 log10拷貝/毫升以下。3）表型耐藥（Phenotypic resistance）和臨床耐藥（Clinical resistance） 表型耐藥有二種不同的含義，藥理學(xué)或病毒學(xué)定義指在體外藥敏檢測系統(tǒng)中，病毒毒株對藥物的敏感性明顯下降，通過用IC50來表示，可通過細胞培養(yǎng)系統(tǒng)、動物模型等方法來檢測。表型耐藥的另一種含義，即指臨床耐藥，出現(xiàn)某種特定的關(guān)鍵耐藥突變，同時有病毒耐藥和ALT反跳?！安《咀儺惲耍幢啬退?；但如果耐藥了，一定發(fā)生變異”這樣的觀點是否正確？還有一個觀點，就是如果沒有耐

18、藥和變異，任何有效的抗病毒藥物，假以時日，終會有耗竭體內(nèi)病毒的一天，不知道這個觀點對不對？我們目前有沒有辦法提前預(yù)測變異和耐藥的問題？或者有沒有這樣的研究？賈繼東教授：這個觀點基本正確。不是所有病毒變異都會引起耐藥，若病毒變異與耐藥有關(guān)，最初并不顯示，時間長了，才會顯示出耐藥。但耐藥的原因有很多，不一定都是變異所致。嚴格來說是如果發(fā)生耐藥，很可能是發(fā)生了變異?！叭绻麤]有耐藥和變異，任何有效的抗病毒藥物，假以時日，終會有耗竭體內(nèi)病毒的一天，不知道這個觀點對不對？”這個觀點只是一種假設(shè)，耐藥還是會發(fā)生的。目前，我們還沒有很好的臨床上常規(guī)應(yīng)用的方法檢測基因型水平的變異和耐藥。3、目前不論應(yīng)用哪一類抗

19、乙肝病毒藥，都會不可避免地面臨病毒變異的問題，許多沒有發(fā)生YMDD變異的病人應(yīng)用賀普丁，只要堅持服藥，可以取得不錯的效果，但不論你如何堅持治療，病毒變異還是有很大的可能，即使應(yīng)用新的抗病毒藥物如博路定等雖可以取得不錯的效果，但已經(jīng)花費了巨大的人力物力，我想問最近幾年又沒有對YMDD變異進行新的研究？有沒有新的成果？目前臨床上有沒有新的防治方法？另外就是目前臨床常用的抗病毒藥對這種變異分別有什么樣的效果？賈繼東教授：如果對拉米夫定或替米夫定發(fā)生耐藥變異，可加用阿德福韋；如果選用恩替卡韋，則應(yīng)停用拉米夫定或替米夫定.首次用阿德福韋，發(fā)生變異的話，可換用恩替卡韋。如果恩替卡韋耐藥，且以前沒用過阿德福

20、韋，可以換用阿德福韋。如果四種藥物都耐藥，可改用替諾福韋，非常有效，基本上沒有交叉耐藥。這是治療艾滋病的藥物，在國外是適應(yīng)癥外用藥。但是在中國沒有相應(yīng)的法規(guī)，應(yīng)用時應(yīng)注意，避免引起醫(yī)療糾紛。第六講：關(guān)于中藥治療乙肝1、以五味子為提取原料的藥物治療乙肝是否被認可？ 賈繼東教授：保肝降酶的藥物的確很多，但抗乙肝病毒效果沒有得到真正的肯定。2、能否談?wù)勚形麽t(yī)結(jié)合治療乙肝的一些進展及前景？賈繼東教授：我不是這方面的專家，但個人認為可能在保肝降酶、減輕黃疸或改善癥狀方面有一定效果。 第七講：關(guān)于乙肝患者的心理問題1、大多數(shù)感染?？漆t(yī)生過于重視軀體，而忽視疾病導(dǎo)致的心理問題。但是，后者往往顯得更為突出和嚴重。請問心理干預(yù)對慢性乙型肝炎治療是否有效果？醫(yī)生治療時是不是應(yīng)該注重軀體與心理的結(jié)合呢？您是否主張肝病專科醫(yī)生和心理醫(yī)生對乙肝患者進行聯(lián)合治療？或者協(xié)同辦一些公益性的講座？賈繼東教授：我非常同意這兩個觀點和建議，乙肝患者的心理壓力很大，焦慮、抑郁的發(fā)生率很高，心理醫(yī)生的干預(yù)是一個重要方面。醫(yī)生和社會應(yīng)該正確認識乙肝患者、善待乙肝患者，這有助于減輕他