二甲雙胍臨床應(yīng)用專家共識(shí)

1、二甲雙胍臨床應(yīng)用專家共識(shí)（2016年版）摘要自2014年版二甲雙胍臨床應(yīng)用專家共識(shí)發(fā)布以來，該共識(shí)已成為臨床醫(yī)生正確認(rèn)識(shí)、合理使用二甲雙胍的重要學(xué)術(shù)參考文獻(xiàn)。近兩年來，針對(duì)二甲雙胍的研究涌現(xiàn)出了一些新的臨床證據(jù)，如2016年發(fā)表的中國(guó)最新二甲雙胍聯(lián)合二肽基肽酶-4（DDP-4）抑制劑臨床研究顯示，無論單藥還是聯(lián)合治療，二甲雙胍均能有效降低HbA1C；2015年ADA/EASD立場(chǎng)聲明，建議放寬二甲雙胍用于中度腎功能不全T2DM 患者的限制；歐洲版說明書已刪除慢性心力衰竭的禁忌證；2015年，中國(guó)研究顯示，短期胰島素強(qiáng)化治療后，以二甲雙胍為基礎(chǔ)的口服降糖藥治療能有效改善R、更好地控制體重及成本效

2、益比更佳等。因此，內(nèi)分泌臨床專家、藥學(xué)專家對(duì)2014年版二甲雙胍臨床應(yīng)用專家共識(shí)進(jìn)行了更新。【關(guān)鍵詞】二甲雙胍；共識(shí)；臨床應(yīng)用二甲雙胍應(yīng)用于臨床已有50多年的歷史，是目前全球應(yīng)用最廣泛的口服降糖藥之一。近年來，雖然有多個(gè)新型降糖藥物上市，但二甲雙胍仍是全球使用量迅速增加的經(jīng)典口服降糖藥物。二甲雙胍有良好的單藥聯(lián)合治療的療效和安全性證據(jù)、良好的衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)效益證據(jù)，以及心血管并發(fā)癥預(yù)防等方面明確的臨床證據(jù)。因此，該藥已經(jīng)成為全球控制糖尿病的核心藥物。二甲雙胍在我國(guó)已經(jīng)有20多年的臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)。1995年，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）正式批準(zhǔn)二甲雙胍用于治療T2DM。2004年，歐盟正式批準(zhǔn)二甲

3、雙胍用于治療10歲及以上患兒T2DM。國(guó)內(nèi)外主要糖尿病指南均建議，無論對(duì)于超重還是體重正常的T2DM患者，除非存在禁忌證或無法耐受，否則都應(yīng)從一開始就使用二甲雙胍治療，且聯(lián)合治療的方案中都應(yīng)包括二甲雙胍，這體現(xiàn)了該藥在糖尿病治療中的重要地位。自2014年版二甲雙胍臨床應(yīng)用專家共識(shí)發(fā)布以來，該共識(shí)已成為臨床醫(yī)生正確認(rèn)識(shí)、合理使用二甲雙胍的重要學(xué)術(shù)參考文獻(xiàn)。近兩年，針對(duì)二甲雙胍的研究涌現(xiàn)出了一些新的臨床證據(jù)。為此，內(nèi)分泌臨床專家、藥學(xué)專家對(duì)2014年版二甲雙胍臨床應(yīng)用專家共識(shí)進(jìn)行更新。推薦意見、循證醫(yī)學(xué)證據(jù)分級(jí)、常見縮略語見表13。一、臨床地位與使用時(shí)機(jī)二甲雙胍被推薦為治療T2DM的一線首選和全程

4、用藥：二甲雙胍有T2DM 可靠的短期和長(zhǎng)期降糖療效，單獨(dú)使用能有效降低T2DM患者的FPG、PPG，可使HbA1C下降1.02.0（去除安慰劑效應(yīng)后），可使中國(guó)新診斷T2DM 患者的HbA1C降低1.8（可能含安慰劑效應(yīng)），且不受體重影響。在相似的基線HbA1C條件下，最佳有效劑量（200 /）的二甲雙胍的降糖療效強(qiáng)于其他口服降糖藥。數(shù)據(jù)分析顯示，二甲雙胍單藥治療療效不佳的患者，聯(lián)合其他口服降糖藥可進(jìn)一步獲得明顯的血糖改善（級(jí)）。與以其他口服降糖藥物作為一線藥物治療的患者相比，以二甲雙胍作為一線治療的患者加用第二種口服降糖藥或需要聯(lián)合胰島素治療的時(shí)間最晚，今后需調(diào)整治療方案的可能性也最低。二甲

5、雙胍聯(lián)合胰島素可進(jìn)一步降低HbA1C，減少胰島素用量、體重增加和低血糖風(fēng)險(xiǎn)。另外，二甲雙胍具有心血管保護(hù)作用。二甲雙胍的長(zhǎng)期治療與新診斷T2DM 患者及已經(jīng)發(fā)生心血管疾病的T2DM 患者的心血管疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)下降相關(guān)（級(jí)）。二甲雙胍具有良好的安全性和耐受性，低血糖發(fā)生率低，其胃腸道反應(yīng)多為一過性，不導(dǎo)致腎臟損害，長(zhǎng)期使用不增加高乳酸血癥或乳酸酸中毒風(fēng)險(xiǎn)。與其他降糖藥物相比，二甲雙胍具有良好的成本效益比（級(jí)）。如無禁忌證，二甲雙胍是治療T2DM 的首選藥物和聯(lián)合治療方案中的基礎(chǔ)治療藥物，且應(yīng)一直保留在糖尿病治療方案中。二甲雙胍是否只是超重肥胖T2DM 患者的首選用藥：回顧性和前瞻性臨床研究結(jié)果均顯

6、示，二甲雙胍在正常體重超重肥胖T2DM 患者中的療效相當(dāng)（級(jí)）。因此，體重不是能否使用二甲雙胍治療的決定因素。無論對(duì)于超重肥胖或體重正常的患者，國(guó)內(nèi)外主要糖尿病指南均推薦二甲雙胍為治療T2DM 的首選用藥。二甲雙胍能否預(yù)防糖尿?。憾纂p胍是第一個(gè)被證明能預(yù)防糖尿病或延緩糖尿病發(fā)生的藥物。能有效地降低糖尿病前期人群發(fā)生T2DM 的風(fēng)險(xiǎn)，且具有良好的耐受性和長(zhǎng)期的有效性。但在我國(guó)預(yù)防糖尿病尚不是二甲雙胍的適應(yīng)證。DPP是一項(xiàng)糖尿病預(yù)防計(jì)劃的隨機(jī)對(duì)照研究，該研究結(jié)果顯示，強(qiáng)化生活方式干預(yù)和二甲雙胍（850，次）治療，年內(nèi)T2DM 的發(fā)生率分別降低58和31 （級(jí)）。DPP隨訪研究顯示，以安慰劑為對(duì)照

7、，二甲雙胍可降低IGT人群糖尿病發(fā)生率約13 （ 級(jí)）。DPPDPPOS結(jié)果顯示，與強(qiáng)化生活方式干預(yù)相比，二甲雙胍能減少糖尿病前期發(fā)展為糖尿病的發(fā)生率，減少患者體重增加，且10年內(nèi)花費(fèi)更低（級(jí)）。印度IDPP研究顯示，二甲雙胍單獨(dú)或與強(qiáng)化生活方式干預(yù)聯(lián)合應(yīng)用均能降低糖尿病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，分別為26.4和28.2 （級(jí)）。2012年IDF全球T2DM指南推薦，預(yù)防糖尿病最好起始生活方式干預(yù)；對(duì)于IGF、年齡60歲的肥胖人群，可給予二甲雙胍干預(yù)。建議糖尿病前期人群應(yīng)起始生活方式干預(yù)，對(duì)生活方式不能有效控制血糖的患者，給予二甲雙胍可有效預(yù)防糖尿病。接受二甲雙胍干預(yù)的患者應(yīng)限于有預(yù)防糖尿病意愿、有很好的治

8、療依從性并有條件按照醫(yī)囑定期接受糖代謝評(píng)估的糖尿病前期個(gè)體。二、作用機(jī)制二甲雙胍改善高血糖主要機(jī)制包括：（）作用于肝臟，抑制糖異生，減少肝糖輸出；（）作用于外周組織（肌肉、脂肪），改善肌肉糖原合成，降低FFA，提高IS，增加對(duì)葡萄糖的攝取和利用；（）作用于腸道，抑制腸壁細(xì)胞攝取葡萄糖，提高GLP-1水平。三、劑量與臨床療效二甲雙胍的最小、最大及最佳使用劑量：臨床研究顯示，在500-2000 mgd的劑量范圍內(nèi)，二甲雙胍的降糖效果與劑量呈正相關(guān)。500 mgd二甲雙胍可降低HbA1C0.6（減去安慰劑效應(yīng)后，以下同），2000 mgd可降低HbA1C2.0，且與1000 mg或1500 mg比較

9、，胃腸道反應(yīng)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。UKPDS研究中，二甲雙胍強(qiáng)化治療劑量中位數(shù)達(dá)到2550 mg，緩釋劑型推薦最大用量為2000 mgd，普通片推薦成人可用的最大劑量為2550 mgd。綜上所述，二甲雙胍起效的最小推薦劑量為500 mgd，成人可用的最大劑量為2550 mgd，最佳有效劑量為2000 mgd。二甲雙胍使用時(shí)的劑量調(diào)整：劑量調(diào)整原則為“小劑量起始，逐漸加量”。開始時(shí)服用2000 mgd或1000 mgd，周后加量至最大有效劑量2000 mgd或最大耐受劑量。二甲雙胍可在進(jìn)餐時(shí)或餐后立即服用，緩釋劑型次d，晚餐時(shí)或餐后立即服用?？紤]藥物的臨床療效及患者依從性，可采用簡(jiǎn)化的劑量方案，建議

10、起始500 mg，次，如無明顯胃腸道不良反應(yīng)，隨后可逐步增加至1000 mg，次。二甲雙胍的血漿半衰期為5.1 h，但其同時(shí)分布于紅細(xì)胞儲(chǔ)藏室，使得全血消除半衰期達(dá)17.6 h。二甲雙胍1000 mg，次，可維持24 h有效血藥濃度?？筛鶕?jù)患者狀況個(gè)體化治療，通常劑量1500-2000 mgd，分次服用。注意老年人群及肝腎功能不全的患者需調(diào)整劑量，具體方法詳見“二甲雙胍在特殊人群的使用”。二甲雙胍的劑型：目前，國(guó)內(nèi)外主要有單一成分的二甲雙胍普通片（250 mg片、500 mg片或850 mg片）、二甲雙胍緩釋片或膠囊（500 mg片或500 mg膠囊）、二甲雙胍腸溶片或膠囊（250 mg片或2

11、50 mg膠囊）、二甲雙胍粉劑，以及與其他口服降糖藥，如磺脲類藥物或DPP-4抑制劑組成的復(fù)方制劑。不同劑型二甲雙胍療效的區(qū)別：（）各種劑型的主要區(qū)別在于給藥后制劑中藥物的溶出釋放行為不同，普通片劑在胃內(nèi)崩解釋放；腸溶片從胃排空到腸道后崩解釋放；緩釋片和緩釋膠囊在胃腸道內(nèi)緩慢地溶出、釋放；腸溶膠囊在腸道內(nèi)溶出、釋放。（）普通片劑在胃內(nèi)的溶出速度較快，腸溶片和腸溶膠囊次之，緩釋片再次之。因而每種制劑給藥后血藥濃度峰值、達(dá)峰時(shí)間、表觀半衰期等參數(shù)存在一定的差異，多劑量給藥后的達(dá)穩(wěn)時(shí)間也不一致。（）緩釋片膠囊和腸溶片膠囊相對(duì)于普通片劑而言，可減少給藥后的胃腸道反應(yīng)，提高患者的用藥依從性。（）合格的藥

12、物制劑，在相同的給藥劑量下，各種劑型間應(yīng)具有生物等效性。（）不同劑型的臨床療效是否一致，尚需更多的臨床研究證實(shí)。二甲雙胍單藥治療的降糖療效：一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、平行對(duì)照研究結(jié)果顯示，在減去安慰劑效應(yīng)后，二甲雙胍單藥治療29周可降低FPG3.2 mmolL、PPG4.0 mmolL、HbA1C1.8 （級(jí)）。在中國(guó)人群開展的安慰劑對(duì)照的臨床研究中，1000 mgd或1700 mgd二甲雙胍單藥治療可使HbA1C分別降低0.7和1.0（去除安慰劑效應(yīng)后）（級(jí)）。一項(xiàng)前瞻性、隨機(jī)對(duì)照研究顯示，在新診斷的曾經(jīng)接受短期胰島素治療后的T2DM 患者中，以二甲雙胍（2000 mgd）為基礎(chǔ)的口服降糖藥物組療效與

13、甘精胰島素組的降糖療效相當(dāng)（級(jí)）。在中國(guó)人群中的研究顯示，2000 mgd二甲雙胍的療效與1000 mgd二甲雙胍聯(lián)合DPP-4抑制劑的療效相當(dāng)（級(jí)）。一項(xiàng)前瞻性、隨機(jī)對(duì)照研究顯示，在新診斷的T2DM 患者中，二甲雙胍（1500 mgd）的降糖療效和阿卡波糖（3000 mgd）相當(dāng)。二甲雙胍聯(lián)合磺脲類藥物的療效：二甲雙胍可改善IR，減少肝糖輸出；磺脲類藥物可促進(jìn)胰島素分泌，兩類藥物聯(lián)合，作用機(jī)制互補(bǔ)，具有更全面針對(duì)T2DM 病理生理缺陷的特點(diǎn)。一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、平行對(duì)照研究顯示，二甲雙胍聯(lián)合格列本脲治療組比單用二甲雙胍或單用格列本脲組能更好地控制FPG和HbA1C（級(jí)）?；请孱愃幬镅强刂撇患训?/p>

14、患者治療18周后，格列吡嗪二甲雙胍復(fù)合制劑治療組的血糖達(dá)標(biāo)率（HbA1C7.0）為36.3，分別是單用二甲雙胍治療組（8.9）和單用格列吡嗪治療組（9.9）的4.1和3.7倍，同時(shí)復(fù)合制劑治療組FPG水平控制更好（級(jí)）。在中國(guó)T2DM患者中開展的一項(xiàng)隨機(jī)、平行對(duì)照研究顯示，二甲雙胍聯(lián)合格列喹酮治療組的HbA1C降低幅度（1.7）高于二甲雙胍聯(lián)合阿卡波糖治療組（0.9），且兩組低血糖、體重增加比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（級(jí)）。另有隨機(jī)、雙盲、雙模擬、平行對(duì)照研究顯示，與相同劑量的格列本脲相比，在二甲雙胍的基礎(chǔ)上聯(lián)合含有格列本脲的中藥固定復(fù)方制劑降糖效果相當(dāng)，但低血糖發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)減低（級(jí)）。二甲雙胍聯(lián)合

15、TZDs的療效：二甲雙胍聯(lián)合TZDs能更好地降低HbA1C，顯著改善胰島功能和IR，但聯(lián)合治療藥物的不良反應(yīng)（體重增加、升高LDL-C）高于單用二甲雙胍；羅格列酮二甲雙胍的復(fù)合制劑與單用二甲雙胍比較，復(fù)合制劑降低HbA1C和FPG 更顯著。故IR 嚴(yán)重的患者可考慮二甲雙胍聯(lián)合TZDs藥物的治療方案（級(jí)）。二甲雙胍聯(lián)合格列奈類藥物的療效：格列奈類藥物屬于餐時(shí)促胰島素分泌劑，與二甲雙胍聯(lián)用具有協(xié)同作用。在新診斷的血糖水平較高（HbA1C水平接近11.0）的T2DM患者中，瑞格列奈和二甲雙胍聯(lián)合比單用瑞格列奈能更有效降低HbA1C，而低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)卻未增加。那格列奈聯(lián)用二甲雙胍與格列齊特聯(lián)用二甲雙胍

16、的降糖強(qiáng)度相似，但低血糖發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)更小（級(jí)）。故在二甲雙胍聯(lián)合磺脲類藥物且低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較高時(shí)，可考慮選用二甲雙胍聯(lián)合格列奈類藥物。在二甲雙胍的基礎(chǔ)上加用米格列奈，可進(jìn)一步降低HbA1C、FPG和PPG，并提高達(dá)標(biāo)率，而不良事件的發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。二甲雙胍聯(lián)合糖苷酶抑制劑的療效：二甲雙胍與糖苷酶抑制劑聯(lián)合，可兼顧FPG和PPG。超重的T2DM 患者在二甲雙胍療效不佳時(shí)，加用阿卡波糖能更好控制HbA1C、FPG和體重。二甲雙胍和磺脲類聯(lián)用的降糖療效優(yōu)于二甲雙胍和阿卡波糖聯(lián)用（級(jí)）。這兩種藥物都有一定的胃腸道不良反應(yīng)，聯(lián)合應(yīng)用有可能增加胃腸不適。二甲雙胍聯(lián)合DPP-4抑制劑的療效：二甲

17、雙胍與DPP-4抑制劑的聯(lián)合治療，可針對(duì)T2DM不同的病理生理缺陷，發(fā)揮機(jī)制互補(bǔ)、協(xié)同增效的降糖作用。一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、對(duì)照研究顯示，二甲雙胍單藥控制不佳的T2DM 患者加用DPP-4抑制劑可有效改善血糖水平，且耐受性良好（級(jí)）。中國(guó)多中心、前瞻性、隨機(jī)、對(duì)照研究顯示，1000 mg二甲雙胍聯(lián)合維格列汀與二甲雙胍2000 mg單藥療效和安全性相當(dāng)；在新診斷T2DM 患者中，1700 mgd二甲雙胍單藥治療的降糖療效非劣于1700 mg二甲雙胍聯(lián)合西格列汀治療（級(jí)）。建議遵循中國(guó)型糖尿病防治指南的治療原則，新診斷T2DM 患者首選二甲雙胍，可耐受的情況下加至最佳有效劑量（2000 mgd）；不達(dá)標(biāo)

18、的患者，可以聯(lián)合DPP-4抑制劑。二甲雙胍聯(lián)合GLP-1受體激動(dòng)劑的療效：目前，中國(guó)臨床應(yīng)用的GLP-1受體激動(dòng)劑主要包括利拉魯肽和艾塞那肽。在二甲雙胍治療基礎(chǔ)上加用GLP-1受體激動(dòng)劑，可進(jìn)一步降低FPG和HbA1C，提高血糖達(dá)標(biāo)率，改善胰島細(xì)胞功能，改善IR，降低體重和SBP，且不增加嚴(yán)重低血糖發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)（級(jí)）。在我國(guó)T2DM 人群中開展的隨機(jī)分組、對(duì)照性研究顯示，利拉魯肽聯(lián)合二甲雙胍與格列美脲聯(lián)合二甲雙胍降糖療效相當(dāng)，前者使體重和血壓降低，低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)減少?；颊邔?duì)利拉魯肽聯(lián)合二甲雙胍治療所導(dǎo)致的不良反應(yīng)的耐受性更差。二甲雙胍聯(lián)合胰島素的療效：二甲雙胍可以增強(qiáng)肝臟和肌肉組織的IS，口服降

19、糖藥聯(lián)合治療血糖控制不佳的T2DM 患者啟動(dòng)胰島素治療后應(yīng)保留二甲雙胍。與胰島素單藥治療相比，二甲雙胍聯(lián)合胰島素可進(jìn)一步降低HbA1C，減少胰島素用量、體重增加和低血糖風(fēng)險(xiǎn)，聯(lián)合使用還可能與心血管疾病和腫瘤風(fēng)險(xiǎn)下降相關(guān)（ 級(jí)）。HOME研究是一項(xiàng)前瞻性、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究，該研究對(duì)接受胰島素治療的T2DM 患者隨訪4.3年。結(jié)果顯示，較單純胰島素治療，二甲雙胍聯(lián)合胰島素治療能提高降糖療效，降低胰島素用量（胰島素日劑量平均減少19.63），且體重增加更少。對(duì)該研究的次級(jí)終點(diǎn)的分析顯示，二甲雙胍的治療與大血管事件相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低40相關(guān)（級(jí)）。一項(xiàng)隨機(jī)、對(duì)照研究納入96例磺脲類繼發(fā)性失效的T2

20、DM 患者，治療年后，睡前胰島素二甲雙胍組體重?zé)o明顯變化，而其他組均有所增加；且與其他組相比，睡前胰島素二甲雙胍組HbA1C降幅最大、每日胰島素用量最少、低血糖的發(fā)生率最低。一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究采用傾向匹配法分組分析發(fā)現(xiàn)，與胰島素單藥治療組相比，二甲雙胍聯(lián)合胰島素治療組的死亡率降低。新診斷T2DM 患者胰島素短期強(qiáng)化治療的后續(xù)治療：對(duì)于有明顯高血糖臨床癥狀的新診斷T2DM 患者可實(shí)施短期胰島素治療。在高血糖得到控制和癥狀緩解后可根據(jù)病情調(diào)整治療方案，如改用口服降糖藥物或醫(yī)學(xué)營(yíng)養(yǎng)和運(yùn)動(dòng)治療。一項(xiàng)中國(guó)的研究將經(jīng)短期胰島素強(qiáng)化治療后的T2DM患者隨機(jī)分為甘精胰島素治療組和以二甲雙胍為基礎(chǔ)的口服降糖藥治

21、療組，治療24周的結(jié)果顯示，兩組降糖療效相當(dāng)，且以二甲雙胍為基礎(chǔ)的口服降糖藥治療方案簡(jiǎn)單易行、依從性好，較好地控制體重，成本效益比更佳。因此，建議接受胰島素短期治療的新診斷T2DM患者可在高血糖癥狀得到改善后可考慮改成以二甲雙胍為起始的口服降糖藥物治療方案。二甲雙胍是否應(yīng)盡早足量使用以維持更長(zhǎng)的達(dá)標(biāo)時(shí)間：500-2000 mgd劑量，二甲雙胍療效呈現(xiàn)劑量依賴效應(yīng)，且相比其他降糖藥物，二甲雙胍具有更好的成本效益比。ADOPT研究顯示，在新診斷的T2DM患者中，二甲雙胍（2000 mgd）單藥治療可以在4年內(nèi)使受試者平均HbA1C水平維持在7以下（級(jí)）。在一項(xiàng)長(zhǎng)達(dá)104周的對(duì)照臨床研究中，與西格列

22、?。?000 mgd）單藥治療相比，二甲雙胍（2000 mgd）單藥治療使受試者平均HbA1C水平維持在7以下的時(shí)間增加了約24周（級(jí)）。因此，在患者可以耐受的情況下，使用單藥最佳劑量（2000 mgd）的二甲雙胍治療不但可使血糖控制盡早達(dá)標(biāo)，且可使血糖得到更長(zhǎng)時(shí)間的良好控制。如果出現(xiàn)可以耐受的不良反應(yīng)時(shí)，可適當(dāng)減量；如果不能耐受，建議盡早更換為其他降糖藥。二甲雙胍可否用于胰島素治療的T1DM 患者：T1DM 患者可在胰島素治療基礎(chǔ)上加用二甲雙胍，尤其適用于胰島素劑量較大、體重增加明顯的患者；但DKA、糖尿病高血糖高滲綜合征（HHS）、糖尿病乳酸酸中毒患者禁用。臨床研究發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍不僅能減少

23、胰島素用量，還可進(jìn)一步降低血脂水平（與降低血糖無關(guān)），尤其是LDL-C水平。對(duì)于單用胰島素治療血糖控制不佳的患者，如果聯(lián)合二甲雙胍，可降低胰島素用量10，減少使用胰島素所帶來的體重過度增加。薈萃分析結(jié)果顯示，二甲雙胍能降低T1DM 患者的日常胰島素劑量、體重及血脂水平，且不增加低血糖及DKA 的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。二甲雙胍的減重效果：二甲雙胍具有減輕體重的作用，其減輕體重的機(jī)制可能包括抑制食欲，減少熱量攝入；改善高胰島素血癥，降低基礎(chǔ)胰島素和負(fù)荷后胰島素水平；增加瘦素敏感性。一項(xiàng)前瞻性、開放標(biāo)簽研究表明，新診斷T2DM 患者經(jīng)二甲雙胍單藥治療16周，正常（BMI18.523.9 kgm2）、超重（BMI

24、24.027.9 kgm2）、肥胖（BMI28.0 kgm2）患者的體重分別下降（可能包含部分安慰劑效應(yīng)）1.47、2.81、2.92 kg，患者不同基線BMI水平不會(huì)造成二甲雙胍單藥對(duì)血糖控制的差異（級(jí)）。在中國(guó)T2DM 人群中開展的另外一項(xiàng)研究結(jié)果提示，接受二甲雙胍（最大劑量1500 mgd）治療48周后，體重降低1.88 kg（可能包含部分安慰劑效應(yīng)）?；请孱?、格列酮類和胰島素治療伴有體重增加，聯(lián)用二甲雙胍可減輕上述藥物對(duì)體重增加的影響；HOME研究顯示，與單用胰島素組相比，二甲雙胍聯(lián)合胰島素治療組體重少增加2.283.85 kg（級(jí)）。由于不同研究的入組人群及試驗(yàn)方法存在一定的差異，其

25、結(jié)果可能有所不同。薈萃分析顯示，體重降幅最大的常用口服降糖藥為二甲雙胍，可使體重降低1.1 kg。四、特殊人群用藥心力衰竭是否是二甲雙胍的絕對(duì)禁忌證：需要藥物治療的充血性心力衰竭（CHF）是二甲雙胍使用的禁忌證。但回顧性研究顯示，二甲雙胍本身不會(huì)導(dǎo)致心力衰竭，也不會(huì)對(duì)心力衰竭患者造成不良影響。而且多項(xiàng)研究顯示，二甲雙胍的治療可能與糖尿病患者心力衰竭和死亡發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的減少有關(guān)，可能與伴心力衰竭的糖尿病患者的存活率提高相關(guān)。2016年，ADA糖尿病指南指出，如果腎功能正常，二甲雙胍可用于病情穩(wěn)定的CHF患者。歐洲版二甲雙胍說明書中已刪除慢性心力衰竭的禁忌證。針對(duì)65歲以上老年患者如何使用二甲雙胍：2

26、013年IDF老年糖尿病指南和中國(guó)老年糖尿病診療措施專家共識(shí)都推薦二甲雙胍為一線首選用藥，并沒有限制二甲雙胍的具體使用年齡。老年糖尿病患者合理應(yīng)用二甲雙胍可以達(dá)到良好的降糖效果，且較少的低血糖風(fēng)險(xiǎn)對(duì)老年患者也有一定益處，但需要定期監(jiān)測(cè)腎功能（個(gè)月檢查 次）。80歲以上患者eGFR45 ml（min 1.73 m2）除外如掌握好適應(yīng)證，從小劑量起始，在合理監(jiān)測(cè)條件下，應(yīng)用二甲雙胍仍然可取得良好效果。因此，年齡并非二甲雙胍治療的禁忌，但需要定期監(jiān)測(cè)腎功能。老年患者的eGFR 4559（min 1.73 m2）者，應(yīng)該減少劑量；如eGFR45 ml（min 1.73 m2），則不能使用。適合我國(guó)CK

27、D患者的eGFR評(píng)估公式為：eGFR175×Scr-1.234（mgd1）×年齡-0.179（女性×0.79）。二甲雙胍可否用于兒童和青少年糖尿病患者：無需以胰島素作為起始治療的10 歲及以上T2DM 患兒，糖尿病得到診斷后可給予生活方式干預(yù)，不達(dá)標(biāo)者以二甲雙胍為起始治療藥物。二甲雙胍可用于10歲及以上的T2DM 的兒童或青少年，且最高劑量不超過2000 mgd，不推薦用于10歲以下的患兒。GDM 患者能否使用二甲雙胍：雖然國(guó)際多個(gè)學(xué)術(shù)組織推薦二甲雙胍可用于GDM 患者，但基于目前國(guó)內(nèi)證據(jù)缺乏，暫不推薦（級(jí)）。二甲雙胍在 妊娠期用藥分級(jí)中為B類藥物。2013年，糖

28、尿病和妊娠：美國(guó)內(nèi)分泌學(xué)會(huì)臨床實(shí)踐指南建議，在妊娠前個(gè)月內(nèi)醫(yī)學(xué)營(yíng)養(yǎng)治療血糖控制不佳，以及拒絕和不適合使用胰島素和格列本脲的GDM 患者可使用二甲雙胍治療。2015年，NICE妊娠糖尿病及其并發(fā)癥的管理指南建議，飲食和運(yùn)動(dòng) 周血糖未達(dá)標(biāo)的GDM 患者，可使用二甲雙胍治療。但我國(guó)藥監(jiān)部門尚未批準(zhǔn)二甲雙胍用于妊娠婦女。對(duì)于有糖尿病病史的產(chǎn)婦，二甲雙胍干預(yù)可以有效減緩10年隨訪期中糖尿病的發(fā)展。二甲雙胍可降低PCOS患者妊娠早期的流產(chǎn)率和GDM 的發(fā)生率，在控制孕婦體重和治療IR方面有優(yōu)勢(shì)。在有效控制血糖的前提下，二甲雙胍較胰島素更有益于產(chǎn)婦健康。一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，二甲雙胍或二甲雙胍

29、聯(lián)用胰島素治療GDM 在體重、先兆子癇、新生兒死亡率等方面優(yōu)于胰島素單藥治療。肝功能不全的T2DM 患者使用二甲雙胍應(yīng)注意的問題：二甲雙胍不經(jīng)過肝臟代謝，無肝臟毒性。目前，肝功能不全患者使用二甲雙胍的臨床資料較少。肝功能嚴(yán)重受損會(huì)明顯限制乳酸的清除能力，建議血清轉(zhuǎn)氨酶超過倍正常上限或有嚴(yán)重肝功能不全的患者應(yīng)避免使用二甲雙胍。血清轉(zhuǎn)氨酶輕度升高的患者使用時(shí)應(yīng)密切監(jiān)測(cè)肝功能。腎功能不全的T2DM 患者使用二甲雙胍應(yīng)注意的問題：二甲雙胍本身不會(huì)對(duì)腎功能有影響，但臨床存在僅根據(jù)蛋白尿就停用二甲雙胍的使用誤區(qū)。建議根據(jù)患者eGFR水平調(diào)整二甲雙胍劑量。eGFR60 ml（min 1.73 m2）無需調(diào)整

30、劑量，eGFR4559ml（min 1.73 m2）減量，eGFR45 ml（min 1.73 m2）禁用（ 級(jí)）。2015 年，ADAEASD立場(chǎng)聲明，建議放寬二甲雙胍用于中度腎功能不全T2DM 患者的限制，僅在eGFR30 ml（min 1.73 m2）患者中禁用。2016年，ADA糖尿病指南指出，已有累積觀察性數(shù)據(jù)顯示，二甲雙胍用于eGFR在3045 ml（min 1.73 m2）的患者依然安全。同時(shí)建議，如果二甲雙胍用于這個(gè)eGFR范圍內(nèi)的患者，應(yīng)減少藥物劑量并停止使用治療惡心、嘔吐及脫水的藥物。患者造影或全身麻醉術(shù)前停用二甲雙胍的時(shí)間，以及再行啟用的時(shí)間：腎功能正常的糖尿病患者，造影

31、前不必停用二甲雙胍，但使用造影劑后應(yīng)在醫(yī)生的指導(dǎo)下停用4872 h，復(fù)查腎功能正常后可繼續(xù)用藥；而對(duì)于腎功能異常的患者，使用造影劑及全身麻醉術(shù)前48h應(yīng)當(dāng)暫時(shí)停用二甲雙胍，之后還需停藥4872 h，復(fù)查腎功能結(jié)果正常后可繼續(xù)用藥（級(jí)）。五、安全性二甲雙胍的禁忌證：（）中度（3b級(jí)）和嚴(yán)重腎衰竭或腎功能不全Cr45 mlmin或eGFR45 ml（min 1.73 m2）；（）可造成組織缺氧的疾?。ㄓ绕涫羌毙约膊』蚵约膊〉膼夯缡Т鷥斝孕牧λソ?、呼吸衰竭、近期發(fā)作的心肌梗死、休克；（）嚴(yán)重感染和外傷、外科大手術(shù)、臨床有低血壓等；（）已知對(duì)鹽酸二甲雙胍過敏者；（）急性或慢性代謝性酸中毒，包括

32、有或無昏迷的DKA（DKA需要用胰島素治療）；（）酗酒者；（）接受血管內(nèi)注射碘化造影劑者，可以暫時(shí)停用本品；（）維生素B12、葉酸缺乏未糾正者。二甲雙胍的常見不良反應(yīng)：常見不良反應(yīng)包括腹瀉、惡心、嘔吐、胃脹、乏力、消化不良、腹部不適及頭痛。這些不良反應(yīng)的發(fā)生往往見于藥物治療的早期，大多數(shù)患者可耐受。隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)，上述不良反應(yīng)可基本消失。小劑量開始，逐漸增加劑量是減少治療初期不良反應(yīng)發(fā)生的有效方法。二甲雙胍的胃腸道反應(yīng)與劑量的相關(guān)性，以及處理措施：二甲雙胍引起的胃腸道反應(yīng)多出現(xiàn)在治療的早期（絕大多數(shù)發(fā)生于前10周），多數(shù)患者隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)，可逐漸耐受或癥狀消失。一項(xiàng)多中心、雙盲、安慰劑

33、對(duì)照研究顯示，二甲雙胍（1000 mgd）起始治療，其胃腸道反應(yīng)發(fā)生率為24，增至2500 mgd時(shí)胃腸道反應(yīng)發(fā)生率與1000 mgd比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（級(jí)）。國(guó)內(nèi)報(bào)道二甲雙胍的胃腸道反應(yīng)發(fā)生率為15，且二甲雙胍的胃腸道反應(yīng)與患者的體重、二甲雙胍劑量沒有明顯的相關(guān)性。如果增加二甲雙胍劑量后發(fā)生嚴(yán)重胃腸道反應(yīng)，可以降至之前較低的劑量，耐受后可再嘗試增大劑量。緩釋制劑也可以減少患者的胃腸道癥狀。二甲雙胍對(duì)維生素B12的吸收是否有影響：已有多項(xiàng)交叉橫斷面試驗(yàn)及隨機(jī)對(duì)照研究顯示，長(zhǎng)期服用二甲雙胍可引起維生素B12水平的下降。其機(jī)制可能是（）小腸蠕動(dòng)的改變刺激腸道細(xì)菌過度生長(zhǎng)，競(jìng)爭(zhēng)性抑制維生素B12

34、；（）維生素B12內(nèi)因子水平的變化及鈷胺素內(nèi)吞受體的相互作用；（）二甲雙胍可以抑制回腸末端維生素B12內(nèi)因子復(fù)合物鈣依賴性吸收（這種抑制作用可以通過補(bǔ)充鈣劑逆轉(zhuǎn)）。一項(xiàng)研究結(jié)果顯示，雖然二甲雙胍可導(dǎo)致血清維生素B12水平降低，但可改善細(xì)胞內(nèi)維生素B12代謝。二甲雙胍治療引起巨幼紅細(xì)胞性貧血罕見，如發(fā)生應(yīng)排除維生素B12缺乏。建議長(zhǎng)期使用二甲雙胍治療的患者應(yīng)適當(dāng)補(bǔ)充維生素B12。不建議服用二甲雙胍的患者常規(guī)監(jiān)測(cè)維生素B12的水平。二甲雙胍是否損傷肝腎：二甲雙胍主要以原形由腎臟從尿中排出，清除迅速，1224 h大約可清除90。二甲雙胍腎清除率約為肌酐清除率的3.5倍，且經(jīng)腎小管排泄是二甲雙胍清除的

35、主要途徑。因此，二甲雙胍本身對(duì)腎臟沒有損害。有研究提示，二甲雙胍可能具有腎臟保護(hù)作用。二甲雙胍通過胃腸道吸收進(jìn)行血液循環(huán)，幾乎不與血漿白蛋白結(jié)合，不經(jīng)過肝臟代謝，不競(jìng)爭(zhēng)肝臟P450酶，在體內(nèi)也不降解，而是直接作用于肝臟和肌肉，減少肝糖異生，增加肌肉葡萄糖酵解。因此，二甲雙胍無肝毒性，肝功能正常者，接受推薦劑量范圍內(nèi)用藥，不會(huì)造成肝損害。但肝功能受損者使用二甲雙胍時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎，因?yàn)楦喂δ苁軗p會(huì)明顯限制其對(duì)乳酸鹽的清除能力。二甲雙胍與乳酸酸中毒：目前，尚無確切的證據(jù)支持二甲雙胍的使用與乳酸酸中毒有關(guān)，肝、腎功能正常者長(zhǎng)期應(yīng)用并不增加乳酸酸中毒風(fēng)險(xiǎn)。COSMIC研究是一項(xiàng)隨機(jī)、開放標(biāo)簽、活性對(duì)照、平行分

36、組研究，結(jié)果顯示，使用二甲雙胍的乳酸酸中毒發(fā)生率與其他降糖治療比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（級(jí)）。薈萃分析顯示，在腎功能正常的患者中使用二甲雙胍不增加乳酸酸中毒風(fēng)險(xiǎn)，且二甲雙胍發(fā)生乳酸酸中毒的概率并不比其他口服降糖藥物高。因?yàn)槎纂p胍直接以原形經(jīng)腎臟排泄，所以有腎功能損害時(shí)易發(fā)生二甲雙胍與乳酸在體內(nèi)蓄積，有可能會(huì)增加乳酸酸中毒風(fēng)險(xiǎn)。建議腎功能受損eGFR45 ml（min 1.73 m2）和低氧血癥患者應(yīng)避免使用二甲雙胍。二甲雙胍與哪些非降糖藥物的相互作用值得關(guān)注（）建議密切監(jiān)測(cè)血糖并調(diào)整二甲雙胍和或相互作用的藥物劑量：使用氨氯吡咪、地高辛、嗎啡、普魯卡因胺、奎尼丁、奎寧、雷尼替丁、氨苯喋啶、甲氧芐

37、氨嘧啶和萬古霉素等經(jīng)腎小管排泌的陽離子藥物，會(huì)影響腎功能或二甲雙胍分布。（）需密切監(jiān)測(cè)血糖：同時(shí)服用噻嗪類藥物或其他利尿劑、糖皮質(zhì)激素、吩噻嗪、甲狀腺制劑、雌激素、口服避孕藥、苯妥英、煙堿酸、擬交感神經(jīng)藥、鈣離子通道阻滯劑和異煙肼等可引起血糖升高的藥物。而在這些藥物停用后，要密切注意低血糖的發(fā)生；合并服用氯磺丙脲的患者在換用二甲雙胍的最初兩周要密切監(jiān)測(cè)血糖，氯磺丙脲在體內(nèi)有較長(zhǎng)滯留，易發(fā)生低血糖。（）二甲雙胍有增加華法林的抗凝血傾向。（）樹脂類藥物，如蘇合香、血竭、乳香等與二甲雙胍合用會(huì)減少其吸收。六、對(duì)心血管系統(tǒng)的影響二甲雙胍是否具有心血管保護(hù)作用：二甲雙胍通過有效改善糖尿病和非糖尿病患者的

38、IR，降低基礎(chǔ)和負(fù)荷后胰島素水平，起到直接或間接的心血管保護(hù)作用。前瞻性糖尿病研究UKPDS結(jié)果顯示，使用二甲雙胍的肥胖T2DM 患者的全因死亡風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)下降35、心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)下降39 （級(jí)）；UKPDS 10年隨訪顯示，使用二甲雙胍治療帶來的大血管并發(fā)癥及死亡風(fēng)險(xiǎn)的獲益具有延續(xù)效應(yīng)，且其降低死亡和心肌梗死的作用優(yōu)于磺脲類和胰島素（級(jí)）。REACH研究是一項(xiàng)全球、多中心、隨機(jī)、雙盲研究，結(jié)果提示二甲雙胍治療年，全因死亡相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)下降24。HOME研究結(jié)果提示，二甲雙胍聯(lián)合胰島素比單用胰島素可以減少大血管事件風(fēng)險(xiǎn)。意大利多中心隊(duì)列研究將納入的T2DM患者（平均67歲）按年齡及eGFR分層，結(jié)果提示，與其他降糖藥物治療相比，二甲雙胍組心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低。SPAREAD是一項(xiàng)在中國(guó)進(jìn)行的多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究，結(jié)果顯示，對(duì)于有冠心病病史的T2DM 患者，與格列吡嗪組相比，二甲雙胍組的主要終點(diǎn)事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低46（級(jí)）。二甲雙胍的心血管保護(hù)作用機(jī)制：二甲雙胍可能通過減少心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)因素而達(dá)到心血管保護(hù)作用。