第次新藥研究及新藥臨床試驗設計

1、百度文庫第1次新藥研究及新藥臨床試驗設計思考題：1.什么是新藥？新藥有哪些基本類型？答：你好，根據(jù)藥品管理法 以及2007年10月1日開始執(zhí)行的新藥品注 冊管理辦法，新藥(New Drugs)新藥系指未曾在中國境內上市銷售的藥品。新藥的類型：一類 未在國內外上市銷售的藥品：/(1)通過合成或者半合成的方法制得的原料藥及其制劑；(2)天然物質中提取或者通過發(fā)酵提取的新的有效單體及其制劑；(3)用拆分或者合成等方法制得的已知藥物中的光學異構體及其制劑；(4)由已上市銷售的多組份藥物制備為較少組份的藥物；(5)新的復方制劑；(6)已在國內上市銷售的制劑增加國內外均未批準的新適應癥。二類 改變給藥途徑

2、且尚未在國內外上市銷售的制劑。三類 已在國外上市銷售但尚未在國內上市銷售的藥品：(1)已在國外上市銷售的制劑及其原料藥， 和/或改變該制劑的劑型，但不改變 給藥途徑的制劑；(2)已在國外上市銷售的復方制劑，和/或改變該制劑的劑型，但不改變給藥途 徑的制劑；(3)改變給藥途徑并已在國外上市銷售的制劑；(4)國內上市銷售的制劑增加已在國外批準的新適應癥。 /四類改變已上市銷售鹽類藥物的酸根、堿基(或者金屬元素)，但不改變其藥理作用的原料藥及其制劑。五類 改變國內已上市銷售藥品的劑型，但不改變給藥途徑的制劑。六類已有國家藥品標準的原料藥或者制劑。2 .新藥臨床試驗分幾期？各期的主要特點是什么？答：分

3、i、ii、iii、iv期四期特點：i期主要是評價藥物的安全性；ii期是評價藥物的有效性和耐受性；iii期是 進一步評價藥物的有效性與安全性；iv期是已上市藥物的再評價。i期臨床試驗在新藥開發(fā)過程中，將新藥第一次用于人體以研究新藥的性質的試驗，稱之為 i期臨床試驗.即在嚴格控制的條件下，給少量試驗藥物于少數(shù)經(jīng)過謹慎選擇和篩 選出的健康志愿者（對月中瘤藥物而言通常為月中瘤病人），然生仔細監(jiān)測藥物的血液 濃度排泄性質和任何有益反應或不良作用，以評價藥物在人體內的性質.i期臨床試驗通常要求健康志愿者住院以進行 24小時的密切監(jiān)護.隨著對 新藥的安全性了解的增加，給藥的劑量可逐漸提高，并可以多劑量給藥、

4、通過i期 臨床試驗，還可以得到一些藥物最高和最低劑量的信息，以便確定將來在病人身上 使用的合適劑量.可見，i期臨床試驗是初步的臨床藥理學及人體安全性評價試驗 目的在于觀測人體對新藥的耐受程度和藥代動力學，為制定給藥方案提供依據(jù).ii期臨床試驗通過i期臨床研究，在健康人身上得到了為達到合理的血藥濃度所需要的藥 品的劑理的信息，即藥代動力學數(shù)據(jù).但是，通常在健康的人體上是不可能證實藥 品的治療作用的.在臨床研究的第二階段即ii期臨床試驗，將給藥于少數(shù)病人志愿者，然后重新 評價藥物的藥代動力學和排泄情況.這是因為藥物在患病狀態(tài)的人體內的作用方 式常常是不同的，對那些影響腸、胃、肝、和腎的藥物尤其如此

5、。以一個新的治療關節(jié)炎的止通藥的開發(fā)為例。ii期臨床研究將確定該藥緩解 關節(jié)炎病人的疼通效果如何，還要確定在不同劑量時不良反應的發(fā)生率的高低， 以確定疼痛得到充分緩解但不良反應最小的劑量。'可以說，ii期臨床試驗是對治療作用的初步評價階段。ii期臨床試驗一般通 過隨機盲法對照試驗（根據(jù)具體目的也可以采取其他設計形式），對新藥的有效 性和安全性作出初步評價，并為設計出期臨床試驗和確定給藥劑量方案提供依 據(jù)。出期臨床試驗在i , ii期臨床研究的基礎上，將試驗藥物用于更大范圍的病人志愿者身上， 進行擴大的多中心臨床試驗，進一步評價藥物的有效性和耐受性（或安全性）， 稱之為出期臨床試驗。出期

6、臨床試驗可以說是治療作用的確證階段， 也是為藥品 注冊申請獲得批準提供依據(jù)的關鍵階段，該期試驗一般為具有足夠樣本量的隨機 化盲法對照試驗。臨床試驗將對試驗藥物和安慰劑（不含活性物質）或已上市藥 品的有關參數(shù)進行比較。試驗結果應當具有可重復性?？梢哉f，該階段是臨床研究項目的最繁忙和任務最集中的部分。除了對成年病人研究外，還要特別研究藥物對老年病人，/有時還要包括兒童的安全性。一般 來講，老年病人和危重病人所要求的劑量要低一些，因為他們的身體不能有產(chǎn)地清除藥物，使得他們對不良反應的耐受性更差， 所以應當進行特別的研究來確定劑量。而兒童人群具有突變敏感性、遲發(fā)毒性和不同的藥物代謝動力學性質等特 點，

7、因此在決定藥物應用于兒童人群時， 權衡療效和藥物不良反應應當是一個需 要特別關注的問題。在國外，兒童參加的臨床試驗一般放在成人試驗的出期臨床 后才開始。如果一種疾病主要發(fā)生在兒童，并且很嚴重又沒有其他治療方法，美國食品與藥品管理局允許i期臨床試驗真接從兒童開始，即在不存在成人數(shù)據(jù)參照的情況下，允許從兒童開始藥理評價。國對此尚無明確規(guī)定。iv期臨床試驗/對新藥上市后的監(jiān)測。在廣泛使用條件下考察療效和不良反應（注意罕見不良反應）、/3 .什么是GCP?實施GCP的目的是什么？答：Good Clinical Practice,中文名稱為藥品臨床試驗管理規(guī)范”，是規(guī)范藥品臨床試驗全過程的標準規(guī)定，其目

8、的在于保證臨床試驗過程的規(guī)范，結果科學可靠，保護受試者的權益并保障其安全。4 .簡述臨床藥理實驗設計的基本原理。答：微核（micronucleus,簡稱MCN ）,也叫衛(wèi)星核，是真核類生物細胞中的一種異常結 構，是染色體畸變在間期細胞中的一種表現(xiàn)形式。微核往往是各種理化因子，如輻射、 化學藥劑對分裂細胞作用而產(chǎn)生的。在細胞間期，微核呈圓形或橢圓形，游離于主核之外，大小應在主核1/3以下。微核的折光率及細胞化學反應性質和主核一樣，也具合成DNA的能力。一般認為微核是由有絲分裂后期喪失著絲粒的染色體斷片產(chǎn)生的。有實驗證明，整條染色體或幾條染色體也能形成微核。這些斷片或染色體在分裂過程中行動滯后，在

9、分裂末期不能進入主核，便形成了主核之外的核塊。當子細胞進入下一次分裂間期時，它們便濃縮成主核之外的小核，即形成了微核。已經(jīng)證實，微核率的大小是和作用因子的劑量或輻射累積效應呈 正相關，這一點與染色體畸變的情況一樣。所以許多人認為可用簡易的周期微核計數(shù)來代替繁雜的中期畸變染色體計數(shù)。由于大量新的化合物的合成，原子能的應用，各種各樣工業(yè)廢 物的排出等都存在污染環(huán)境的可能性，欲了解這些因素對機體潛在的遺傳危害，需要有一套高度靈敏，技術簡單易行的測試系統(tǒng)來監(jiān)測環(huán)境的變化。只有真核類的測試系統(tǒng)更能直接推/測誘變物質對人類或其它高等生物的遺傳危害，在這方面，微核測試是一種比較理想的方法。目前國內外不少部門

10、已把微核測試用于輻射損傷、輻射防護、化學誘變劑、新藥試驗、食品添加劑的安全評價，以及染色體遺傳疾病和癌癥前期診斷等各個方面。70年代初，Matter和Schmid首先用嚙齒類動物骨髓細胞微核率來測定疑有誘變活力 的化合物，建立了微核測定法。此后，微核測定逐漸從動物、人擴展到植物領域。人和動物 的微核測試多用骨髓和外周血細胞， 這需要一定的培養(yǎng)條件與時間，細胞同步化困難，微核率低，一般只在左右。而植物系統(tǒng)則更直接、更簡便。如采用高等植物花粉抱子利用其天 然的同步性作微核測試材料，取得較好效果）其中70年代末Te-Hsiu Ma用一種原產(chǎn)于美洲的鴨跖草（Tradescantia paludosa

11、）,建立的四分抱子期微核率計數(shù)（ MCN-in-tetrad ） 的測試系統(tǒng)是較好的系統(tǒng)之一。華中師范大學生物系自1983年開始，建立了一套蠶豆根尖微核測試，并首次用于監(jiān)測水環(huán)境污染，經(jīng)鑒定已列入國家生物監(jiān)測技術規(guī)范(水環(huán)境部分)。微核是細胞的染色體發(fā)生斷裂后，細胞進入下一次分裂時，染色體片段不能隨有絲分裂進入子細胞，而在細胞漿中形成直徑小于主核的''，嗜色與主核一致，完全與主核分開的圓形 或橢圓形微小核 ，位于細胞漿中獨立于主核的核小體，其染色同主核，但比主核淡，其直 徑小于主核1/3,主要由外界損害因素(生物、物理、化學)作用細胞后，導致細胞染色體丟 失或斷裂，從而在胞漿中

12、形成1個或數(shù)個小核。微核實驗微核試驗在對外來化合物(如藥品、食品添加劑、農藥、化妝品、環(huán)境污染物等)遺傳毒性和職業(yè)暴露人群遺傳損害監(jiān)測和現(xiàn)場生態(tài)環(huán)境檢測方面，在診斷和預防肝癌、食管癌、肺癌等惡性腫瘤方面得到了大量的應用。微核試驗最大的優(yōu)點是經(jīng)濟、簡單、 快速，而國內外 大量的對試驗研究，比較一致的看法是該方法在敏感性、特異性和準確性方面， 與經(jīng)典的染色體畸變分析方法基本相當川。因而，特別適合作為大量化合物和現(xiàn)場人群初篩的實驗方法。 微核試驗創(chuàng)建于 20世紀70年代中期(19731975)3.，目前許多國家和國際組織，已將 其規(guī)定為新藥、食品添加劑、農藥、化妝品等毒理安全性評價的必做實驗5 一

13、8。近年來，隨著分子生物學技術的迅速發(fā)展和滲透到微核研究中，大大拓展了微核試驗的檢測和應、用范圍，已發(fā)展成為能同時檢測染色體斷裂、丟失、分裂延遲、分裂不平衡、基因擴增、不 分離、DNA損傷修復障礙、HPrt基因突變、凋亡、細胞分裂不平衡等多種遺傳學終點的檢 測，因而近年來國際上有人提出了新微核試驗(newmi cronucleustest)概念田，從而大大拓展了微核試驗的應用范圍l0 ;'。當然，要實現(xiàn)一個實驗多個遺傳損害終點的檢測，需 要更多的新的技術手段配合，如FISH技術、圖象分析卜技術等等，這也對我國的實驗室條件和研究水平提出了更高的要求。名詞解釋:1,倫理委員會：(Ethics Committee )由醫(yī)學專業(yè)人員、法律專家及非醫(yī)務人員組成的獨立組織，其職責為核查方案及附件是否合乎道德，并為之提供公眾保證，確 保受試者的安全、健康和權益受到保護。該委員會的組成和一切活動不應受臨床試驗組織和實施者的干擾或影響。2 .知情同意書：知情同意書(informed consent form)是患者表示自愿進行醫(yī)療治療的文 件證明。3 .安慰劑J:指不含任何藥理成分的制劑或劑型，外形與真藥相像，如蒸儲水、淀粉片或膠囊等。Placebo Effect,源自拉預料”或 相信”治療有效,4 .安慰劑效應：又名偽藥效應、假藥效應、