引起藥物性肝損害的常見藥物及相關(guān)機(jī)制

1、引起藥物性肝損害的常見藥物及相關(guān)機(jī)制藥物性肝損傷是如何分型的？臨床上，藥物性肝損傷可分為肝細(xì)胞損傷型、膽汁淤積型和混合型。如果以谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高（ALT）和/或谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）明顯升高為主要表現(xiàn)，通常提示肝細(xì)胞有損傷， ALT升高幅度超過3倍正常上限時，為肝細(xì)胞損傷型。如果以堿性磷酸酶（AKP）和/或谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）明顯升高為主要表現(xiàn)，AKP升高幅度超過2倍正常上限時，為膽汁淤積型。有些患者，既有ALT升高的表現(xiàn)，也有AKP或GGT升高的表現(xiàn)，為混合型.哪些指標(biāo)異常預(yù)示嚴(yán)重的肝損傷？ALT/AST、ALP/GGT等酶學(xué)指標(biāo)升高的幅度越大，通常反映肝臟的損傷也越大。此外，總膽紅素、白蛋白

2、、凝血酶原時間等指標(biāo)明顯的異常，比如總膽紅素明顯升高、白蛋白明顯降低、凝血酶原時間明顯延長，通常意味著肝臟的損傷更嚴(yán)重，肝臟的真正功能受到了損害。臨床上，出現(xiàn)“膽酶分離”（轉(zhuǎn)氨酶水平下降，但總膽紅素卻明顯升高）時，往往是嚴(yán)重肝損傷的特征，這些患者的預(yù)后不良，可出現(xiàn)急性肝功能衰竭，死亡風(fēng)險增加，此時的轉(zhuǎn)氨酶下降并不是好事情。在藥物性肝損傷的患者中，如果ALT水平超過3倍正常上限，同時總膽紅素水平超過2倍正常上限，那么，這些患者的預(yù)后同樣不良，死亡率可高達(dá)10%。前 言由于許多種藥物有潛在的肝毒性，所以肝臟是較易受損害的臟器之一。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計，藥物性肝損害已上升至全球死亡原因的第5位。在美國

3、，50%以上的急性肝功能衰竭是由藥物引起的。在我國，藥物性肝炎約占急性肝炎住院患者的10%。此外，有研究發(fā)現(xiàn)，氨基轉(zhuǎn)移酶升高的成人中有10%-50%是由藥物引起的。因此，在臨床醫(yī)務(wù)工作中，我們應(yīng)該重視藥物所引起的肝損害。定義及流行病學(xué)由于藥物及其代謝產(chǎn)物的毒性作用或機(jī)體對藥物產(chǎn)生過敏反應(yīng)從而對肝臟造成損害，引起肝組織發(fā)炎，即為藥物性肝損害（drug-induced liver injury, DILI）。DILI的發(fā)生大多數(shù)是由于特異質(zhì)或意外反應(yīng)所致。同撲熱息痛藥所誘導(dǎo)的依賴過量藥物所致的肝毒性相比，人們傳統(tǒng)上認(rèn)為特異質(zhì)反應(yīng)呈劑量非依賴性。然而，具有良好記載的致特質(zhì)性藥物性肝損傷的諸多藥物已被

4、證明有劑量依賴組分,對大多數(shù)藥物而言，肝毒性是非常罕見的，據(jù)估計，其發(fā)生率在1/10000 - 1/ 100000范圍內(nèi), 在大多數(shù)臨床藥物試驗中，因所包含的患者人數(shù)最多不超過10000，而且藥物的肝毒性幾乎都是在上市階段才得以發(fā)現(xiàn)的。所以，對多數(shù)藥物而言，使用者用藥后發(fā)生DILI的頻率仍是未知的，在這方面，大多數(shù)流行病學(xué)的研究受到研究方法的局限性。在既往報道的許多研究中，藥物與肝損傷的關(guān)系尚不確定。大部分流行病的邏輯研究是回顧性的，且缺乏標(biāo)準(zhǔn)化的診斷檢查以排除引起肝損傷的其他原因。而且，許多研究來自于三級轉(zhuǎn)診中心，且許多研究有偏倚，藥品不良反應(yīng)少報漏報情況人所共知，當(dāng)然DILI也不例外。因此

5、，我們對DlLI真正發(fā)病率情況，仍然知之甚少。到目前為止，僅在法國有一個以人群為基礎(chǔ)的針對DILI發(fā)生率所著手進(jìn)行的研究，本研究表明，居民的DlLI發(fā)病率是13.9/100000, 此結(jié)果可作為DILI真實發(fā)生率的金標(biāo)準(zhǔn)8.來自瑞典和英國的回顧性研究，據(jù)報道粗發(fā)病率是每年每10萬居民中有2-3人出現(xiàn)本病，這一結(jié)果可能被低估了。因黃疸住院的患者中有2-10%是源于藥物性急性肝損害。在瑞典，6.6%(77/1164)的肝病門診患者是DILI所致，其中一半是新發(fā)病者，另一半是因為DILI住院治療后門診隨訪者。來自瑞士的一個研究表明，在住院患者中，DILI的總發(fā)病率是1.4。引起肝損害藥物的種類引發(fā)藥

6、物性肝損害的藥物品種幾乎遍及各類藥物，約有1 000多種，其中包括我們一直認(rèn)為安全可靠的中草藥17。不同種類藥物引起肝損傷的比例國內(nèi)外報道不一致，但歸納起來主要有以下幾類：1 抗微生物藥物： 包括利福平，阿奇霉素，異煙肼，克拉霉素，左氧氟沙星，氟康唑，伊曲康唑，頭孢他啶，阿昔洛韋，阿莫西林，頭孢呋辛，頭孢曲松，更昔洛韋，替卡西林/克拉維酸，頭孢羥氨芐，頭孢唑啉，頭孢克洛，頭孢哌酮，頭孢噻肟，亞胺培南+西司他丁鈉，紅霉素，羅紅霉素，慶大霉素，米諾環(huán)素，去甲萬古霉素，吡哌酸，環(huán)丙沙星，呋喃妥因，甲硝唑，替硝唑，丙硫異煙胺，帕司煙肼，伏立康唑，利巴韋林等。2 中草藥：包括雷公藤多甙，血脂康，小金丸，

7、追風(fēng)透骨丸，復(fù)方青黛丸 ，脈絡(luò)寧，鱉甲煎丸，六味安消，壯骨關(guān)節(jié)丸，消核片，松齡血脈康，西黃丸，桃紅清血丸，正天丸，大黃蔗蟲丸，龍膽瀉肝丸，雙黃連口服液，生精膠囊，骨疏康，珍寶丸，痔血膠囊，骨康，癃閉舒，降脂片，仙靈骨葆，胃痛定，九郡敗毒丸，銀屑敵，通栓靈1 號，降壓寶，鹿茸紅參膠囊，4 號蜜丸，跌打止痛類中成藥，含土茯苓湯劑，含何首烏湯劑，含藏紅花湯劑，含全蝎、僵蠶、白附子湯劑，795 和792 號湯劑，土三七，溪黃草，何首烏等。目前已知的能夠引起肝損傷的常用中藥包括：黃藥子、菊三七、蒼耳子、何首烏、雷公藤、艾葉、望江南、蒼術(shù)、天花粉、桑寄生、貫眾、蒲黃、麻黃、柴胡、番瀉葉、蜈蚣、合歡皮、丁香

8、、川楝子、鴉膽子、毛冬青、蓖麻子、黎蘆、丹參 、罌粟、姜半夏、澤瀉、大黃 、虎杖、貫眾、千里光、防己、土荊芥、肉豆蔻、商陸、常山、大楓子 、 朱砂、斑蝥、穿山甲、黃芩、纈草、烏頭、白果等。已知可引起肝損傷的中藥復(fù)方制劑包括有 : 壯骨關(guān)節(jié)丸、小柴胡湯、大柴胡湯、復(fù)方青黛膠囊 (丸)、克銀丸、消銀片 (丸)、消核片、白癜風(fēng)膠囊、白復(fù)康沖劑、白蝕丸、六神丸、疳積散、麻杏石甘湯、葛根湯、大黃牡丹皮湯、防風(fēng)通圣散、濕毒清、血毒丸、追風(fēng)透骨丸、消咳喘、壯骨伸筋膠囊、骨仙片、增生平、牛黃解毒片、天麻丸、復(fù)方丹參注射液、地奧心血康、昆明山海棠片等。需注意，即使是一些外用中藥也可致不同程度的肝損傷:如魚膽、魚

9、藤、海兔、雄黃、薄荷油、生棉子油、桐子及桐油等。因此，在服用上述中藥時，尤其應(yīng)該謹(jǐn)慎，無法用其他藥物替代而必須選擇上述中藥治療時，應(yīng)注意定期到醫(yī)院隨訪監(jiān)測，以期早期發(fā)現(xiàn)肝損傷的信號。3 激素、抗甲狀腺及降糖藥物： 包括潑尼松，甲潑尼龍，妊馬雌酮，孕三烯酮，甲巰咪唑，丙硫氧嘧啶，格列喹酮，二甲雙胍，格列吡嗪等。4 抗腫瘤藥物：包括環(huán)磷酰胺，甲氨蝶呤 ，吡柔比星，阿柔比星，紫杉醇，門冬酰胺酶，索拉非尼，多西他賽，長春地辛，長春瑞賓，阿糖胞苷，氟脲嘧啶，氟達(dá)拉濱，奧沙利鉑，舒尼替尼，阿那曲唑，托瑞米芬，曲妥珠單抗，亞砷酸，替吉奧，CHOP 方案(環(huán)磷酰胺+阿霉素+長春新堿+潑尼松)等。5 循環(huán)系統(tǒng)用

10、藥：包括辛伐他汀，阿托伐他汀鈣，非諾貝特，吉非貝齊，氟伐他汀，洛伐他等。汀，普伐他汀，瑞舒伐他汀，阿昔莫司，藻酸雙酯鈉，氟桂利嗪，胺碘酮，硝酸異山梨酯，吲達(dá)帕胺，復(fù)方利血平氨苯蝶啶，1，6-二磷酸果糖等。6 神經(jīng)系統(tǒng)用藥：包括對乙酰氨基酚，別嘌醇，布洛芬，卡馬西平，阿司匹林，安乃近，雙氯芬酸，洛索洛芬，美洛昔康，尼美舒利，去痛片，復(fù)方氨酚烷胺片(含對乙酰氨基酚)，氨咖黃敏膠囊(含對乙酰氨基酚)，苯溴馬隆，地西泮，米氮平，氯美扎酮等。7 調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能藥物： 包括環(huán)孢素(15)，嗎替麥考酚酯，他克莫司(各2)，西羅莫司， 硫唑嘌呤，來氟米特，干擾素等。8 血液系統(tǒng)用藥：低分子肝素， 噻氯匹定，

11、尿激酶，蚓激酶等。9 消化系統(tǒng)用藥：西咪替丁，美沙拉嗪等。10其他：坦洛新，依達(dá)拉奉，異維A 酸，阿法骨化醇，阿苯達(dá)唑等。藥物在肝內(nèi)的生物轉(zhuǎn)化肝臟在藥物（或外源性毒物）的代謝和處置中起著十分重要的作用，大多數(shù)藥物和毒物在肝內(nèi)經(jīng)生物轉(zhuǎn)化作用而排出體外。肝臟的病理狀態(tài)可以影響藥物在體內(nèi)的代謝過程，從而影響藥物的療效和不良反應(yīng)。另一方面，藥物的代謝過程中的產(chǎn)物，可以造成肝損害。藥物在肝內(nèi)所進(jìn)行的生物轉(zhuǎn)化過程，可分為兩個階段：氧化、還原和水解反應(yīng)；結(jié)合作用。1 第一相反應(yīng)多數(shù)藥物的第一相反應(yīng)在肝細(xì)胞的光面內(nèi)質(zhì)網(wǎng) （微粒體）處進(jìn)行。此系由一組藥酶 （又稱混合功能氧化酶系）所催化的各種類型的氧化作用，使非

12、極性脂溶性化合物產(chǎn)生帶氧的極性基因（如羥基），從而增加其水溶性。有時羥化后形成的不穩(wěn)定產(chǎn)物還可進(jìn)一步分解，脫去原來的烷基或氨基等。其反應(yīng)可概括如下 : D+ADA NADPH+DA+H+DAH2+NADP- DAH2+O2+HADPHA+DOH+H2O+NADP- （注：D=藥物；A=細(xì)胞色素P450）藥酶是光面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上的一組混合功能氧化酶系，其中最重要的是細(xì)胞色素P450（以下簡稱P450），其他有關(guān)的酶和輔酶包括：NADPH細(xì)胞色素P450還原酶、細(xì)胞色素b5、磷脂酰膽堿和NADPH等。P450是一種鐵卟啉蛋白，能進(jìn)行氧化和還原。當(dāng)外源性化學(xué)物質(zhì)進(jìn)入肝細(xì)胞后，即在光面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上與氧

13、化型P450結(jié)合，形成一種復(fù)合物，再在NADPH細(xì)胞色素P450還原酶作用下，被NADPH所提供的電子還原，并形成還原型復(fù)合物。后者與分子氧（O2）作用，產(chǎn)生含氧復(fù)合物，并接受NADPH所提供的電子，與O2形成H2O，同時藥物（或毒物）被氧化成為氧化產(chǎn)物。 P450：藥物代謝的第一相反應(yīng)，主要在肝細(xì)胞的光面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（微粒體）進(jìn)行，此過程系由一組混合功能氧化酶系（又稱藥酶）所催化促進(jìn)，其中最重要的是P450和有關(guān)的輔酶類。P450酶系包括二個重要的蛋白質(zhì)組分：含鐵的血紅素蛋白和黃素蛋白，后者能從NADPH將電子轉(zhuǎn)移至P450底物復(fù)合體。藥物與P450結(jié)合位點(diǎn)與血紅素分子非常接近，有利于電子的轉(zhuǎn)移。

14、藥物與氧化型P450結(jié)合，此時血紅素的鐵為三價鐵（Fe3+），通過NADPH還原酶的作用，將NADPH的電子轉(zhuǎn)移給P450，使其還原，血紅素鐵成二價（Fe2+）。還原型的P450藥物復(fù)合物與氧分子作用，成為含氧復(fù)合物，并接受NADPH所提供的電子，與氧生成H2O，同時藥物也被氧化，P450又成為氧化型（Fe3+）。如此反復(fù)循環(huán)，使藥物進(jìn)行第一相的代謝。P450實際上為同一家庭的多種異構(gòu)型。迄今為止，人類P450的基因已發(fā)現(xiàn)有27種，編碼多種P450。基本上分成至少4個基因族，又可進(jìn)一步區(qū)分為不同亞族。其分類為CYP1，CYP2，CYP3和CYP4，亞族的分類按英語A、B、C和阿拉伯?dāng)?shù)字1，2，

15、3，進(jìn)一步分類。按其功能，人類的P450可分成二類。CYP1，2，3，主要代謝外源性化合物，如藥物、毒物等，有交叉的底物特異性，?？杀煌庠葱晕镔|(zhì)誘導(dǎo)，在進(jìn)化過程中，其保守性差。GYP4則主要代謝內(nèi)源性物質(zhì)，有高度特異性，通常不能被外源性物質(zhì)誘導(dǎo)，在進(jìn)行過程中相對保守。此類P450在類固醇、脂肪酸和前列腺素代謝中起作用。在藥物代謝中起重要作用的P450。一般說來，藥物經(jīng)過第一相的氧化、還原等作用，變?yōu)闃O性和水溶性較高而活性低的代謝物，再經(jīng)過第二相的結(jié)合作用，通過膽汁或尿液排到體外。但有些藥物，在P450藥酶作用下，轉(zhuǎn)化為對肝細(xì)胞肝毒性的代謝物。2 第二相反應(yīng)藥物經(jīng)過第一相反應(yīng)后，往往要通過結(jié)合反

16、應(yīng)，分別與極性配體如葡萄糖醛酸、硫酸、甲基、乙?；⒘蚧?、谷胱甘肽、甘氨酸、谷酰胺等基因結(jié)合。藥物的結(jié)合反應(yīng)有兩種類型，第一種藥物與活性基團(tuán)結(jié)合（表39-2），第二種是被激活的藥物與有關(guān)化合物結(jié)合通過結(jié)合作用，不僅遮蓋了藥物分子上某些功能基因，而且還可改變其理化性質(zhì)，增加其水溶性，通過膽汁或尿液排出體外。藥物結(jié)合作用的相對能力也有不同，如葡萄糖醛酸結(jié)合、乙?；图谆歉吣芰M，甘氨酸、谷酰胺和硫酸結(jié)合為低能力組。例如，與硫酸結(jié)合通常是代謝苯環(huán)化合物的主要途徑之一，但它有一定的限度，可能是可利用的“活性硫酸鹽”（PAPS）含量有一定的限度。如低劑量的撲熱息痛，主要是與硫酸結(jié)合，高劑量時則主要與

17、葡萄糖醛酸結(jié)合；很大劑量時，由于結(jié)合能力耗竭，可能通過第一種途徑，生成N-羥基衍生物，造成肝損害。發(fā)病機(jī)制藥物在體內(nèi)代謝過程中，大多數(shù)需經(jīng)肝臟生物轉(zhuǎn)化后被消除，藥物或其代謝產(chǎn)物均可能對肝臟造成損傷。不同藥物所導(dǎo)致的肝臟損傷機(jī)制不同。有些藥物可以直接導(dǎo)致肝臟損傷，有些則需要在肝內(nèi)轉(zhuǎn)化成為另外一些物質(zhì)對肝臟產(chǎn)生直接或間接的損害。藥物性肝病可能的發(fā)病機(jī)制有：1. 非免疫機(jī)制：包括直接損害及間接損害。直接損害主要有毒性代謝產(chǎn)物的作用，即某些藥物在肝內(nèi)經(jīng)過P450藥酶的作用，代謝轉(zhuǎn)化為一些毒性產(chǎn)物，例如親電子基、自由基和氧基，與大分子物質(zhì)（蛋白、核酸）結(jié)合造成脂質(zhì)過氧化，最終導(dǎo)致肝細(xì)胞壞死和凋亡。間接損

18、害則是由于膽汁排泌機(jī)制出現(xiàn)障礙時，導(dǎo)致肝內(nèi)膽汁淤積，肝細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)完整性被破壞，進(jìn)而對肝臟造成損害。2. 免疫機(jī)制：主要有藥物作為半抗原造成變態(tài)反應(yīng)和藥物誘發(fā)的CYP抗體反應(yīng)。前者為藥物或其活性代謝產(chǎn)物作為半抗原與肝特異蛋白結(jié)合形成抗原，經(jīng)抗原呈遞細(xì)胞加工后，與MHC（組織相容復(fù)合物）分子一起被免疫活性細(xì)胞識別，導(dǎo)致變態(tài)反應(yīng)，進(jìn)而出現(xiàn)不同程度的肝臟損害；后者為藥物在CYP轉(zhuǎn)化為活性代謝產(chǎn)物，與CYP共價結(jié)合修飾蛋白質(zhì)形成抗原，激活Th、B細(xì)胞產(chǎn)生抗體，進(jìn)而對肝細(xì)胞產(chǎn)生損害。易感性因素藥物性肝損害的易感性因素有以下幾個方面：1 遺傳性因素由于遺傳基因差異可使得某些個體肝臟藥酶系統(tǒng)與眾不同, 故可呈

19、現(xiàn)藥物代謝的個體差異, 其中以CYP450 的酶基因變異最為重要。如CYP2D6 缺陷為異喹呱肝毒性的主要決定因子,實際上,超過75 %的異喹呱肝毒性患者為CYP2D6 缺陷,這種酶缺乏為常染色體隱性遺傳。CYP2C19 缺陷與At rium 肝毒性有關(guān),一項既往有At rium肝毒性的小量患者研究表明所有患者均有部分或完全的CYP2C19 缺陷,而在對照組中只有3 %5 %存在缺陷,結(jié)論尚需大樣本試驗證實 。乙?；δ苋毕菖c2 型N2乙酰基轉(zhuǎn)移酶(NAT2) 失活有關(guān), NAT2 缺陷可致磺胺及肼苯酞嗪肝毒性;另在N2乙酰轉(zhuǎn)移酶2 個基因位點(diǎn)發(fā)生的突變者,人群中存在著乙?；煨秃吐蛢煞N類型

20、。在乙?；驼?異煙肼性肝損害發(fā)病的危險性較高。巰氧化缺陷可能與氯丙嗪肝炎有關(guān); 谷胱甘肽合成缺陷對撲熱息痛肝毒性更敏感。免疫系統(tǒng)的遺傳變異可能與藥物肝毒性有關(guān), 一些HLA 單倍型與一些藥物代謝有關(guān),在HLA A11者,氟烷、三環(huán)類抗抑郁劑、雙氯芬酸導(dǎo)致的肝損害發(fā)生率高,在HLA DR6 者,氯丙嗪導(dǎo)致的肝損傷發(fā)生率高,尤其是阿莫西林/克拉維酸肝毒性與HLA DRB1 1501 關(guān)系更密切。2 酶誘導(dǎo)及抑制因素是指某些親脂性藥物或外源性物質(zhì)（農(nóng)藥、毒物等） 可以使肝內(nèi)藥酶的合成明顯增加， 從而對其他藥物的代謝能力增加。到目前為止， 已知有200 多種的藥物和環(huán)境中的化學(xué)物質(zhì)， 具有酶誘導(dǎo)作

21、用。例如苯巴比妥、保泰松、苯妥英鈉、利福平、灰黃霉素、DDT、殺蟲劑等。藥酶的誘導(dǎo)有時會造成藥物性肝損害或化學(xué)致癌。酶抑制作用正好與前者相反，有時藥物通過抑制藥酶， 使另外一種藥物的代謝延遲， 藥物的作用加強(qiáng)或延長。鑒于以上作用， 一種藥物或毒物在體內(nèi)代謝時， 對另一種藥物的代謝可以產(chǎn)生巨大影響。這也是聯(lián)合用藥更容易發(fā)生藥物性肝損害的重要原因。3 獲得性因素：這些因素包括：(1) 年齡: 大于60 歲為異煙肼及呋喃坦啶的肝毒性促進(jìn)因子;而兒童多對水楊酸鹽毒性敏感,?？梢鹞⒛遗菪灾靖渭癛eye綜合征。(2) 性別:相比男性而言,女性更易出現(xiàn)甲基多巴及硝基呋喃肝毒性,而男性易患硫唑嘌呤所致肝炎

22、。(3) 營養(yǎng)狀況:可通過不同途徑影響肝毒性。例如,肥胖可促進(jìn)氟烷的肝毒性,而禁食及營養(yǎng)不良由于消耗肝細(xì)胞谷胱甘肽的儲存,可促進(jìn)撲熱息痛性肝炎。(4) 妊娠:亦可為影響因素。例如,大部分四環(huán)素所致嚴(yán)重肝炎可在妊娠婦女接受靜脈用藥時發(fā)生。動物實驗中,孕鼠對撲熱息痛肝毒性更為敏感,可能由于胎兒及胎盤對谷胱甘肽過度利用有關(guān)。(5) 慢性酒精濫用:促進(jìn)撲熱息痛肝毒性,可能由復(fù)雜機(jī)制引起,包括CYP450 的誘導(dǎo),由CYP2 E1 形成的毒性代謝產(chǎn)物,及由于谷胱甘肽缺陷降低了對這些代謝產(chǎn)物的抵抗力。(6) 藥物相互作用: 可由不同途徑產(chǎn)生藥物肝毒性。如:酶的誘導(dǎo)可增加某種藥物的毒性代謝產(chǎn)物,如在利福平-

23、異煙肼合用時,利福平加速了異煙肼向毒性代謝產(chǎn)物的轉(zhuǎn)換;苯巴比妥的酶誘導(dǎo)可因同樣機(jī)制加速抗抑郁藥的肝毒性。相反,酶阻滯亦可起作用,如在三乙酰夾竹桃毒素-雌激素相互作用時,三乙酰夾竹桃毒素通過阻滯CYP3A4 ,阻滯了雌激素的代謝,導(dǎo)致雌激素過量性膽汁淤積。(7) 自體合并的肝臟疾病或肝外疾病:自身合并有急性或慢性肝病并不更易有肝中毒 ,但在有進(jìn)展性肝病的患者,肝損易于發(fā)生,部分是由于肝容量、對組織損傷的修復(fù)能力及重生肝細(xì)胞的減少所致。某些肝外疾病可加重藥物的肝毒性,如甲亢可促進(jìn)鹵烷性肝炎, HIV 感染加重磺胺甲基異惡唑的肝毒性。(8) 炎癥反應(yīng): 炎癥反應(yīng)本身可致動物對藥物損傷敏感,亦可能是個

24、體肝毒性易感性的重要決定因素之一。在急性與慢性炎癥狀態(tài)下可影響藥物毒性的敏感性。在急性炎癥,炎癥調(diào)節(jié)因子的增加會加速甚至啟動細(xì)胞死亡過程,促進(jìn)藥物的肝毒性作用,例如:在人體中,雷尼替丁可導(dǎo)致很輕微并可逆轉(zhuǎn)的異質(zhì)性肝損,而對于小鼠沒有肝毒性,但當(dāng)預(yù)先用小劑量的脂多糖內(nèi)毒素(LPS)使小鼠對雷尼替丁肝毒性易感,即可產(chǎn)生類似于人的藥物異質(zhì)性反應(yīng),考慮與LPS 導(dǎo)致的炎癥調(diào)節(jié)作用有關(guān)。而在慢性炎癥中,細(xì)胞會有適應(yīng)的改變以減少藥物的損傷。臨床病理類型及其表現(xiàn)藥物引起的肝細(xì)胞毒性包括幾乎任何急性或慢性肝損害的臨床和病理表現(xiàn), 在所有類型中最常見的是急性肝炎。據(jù)報道由藥物引起的急性肝損傷占因黃疽住院患者的5-10%, 占急性肝衰竭的1/3-1/2,而藥物是美國和歐洲暴發(fā)性肝衰竭最常見原因。藥物性肝損害的主要臨床表現(xiàn)類似于急性黃疽性肝炎或膽汁淤積性肝病,急性肝炎分3種類型:1. 肝細(xì)胞損傷型