過敏性支氣管肺曲霉病(ABPA)又稱變應(yīng)性支氣管肺曲霉病

1、過敏性支氣管肺曲霉?。ˋBPA）又稱變應(yīng)性支氣管肺曲霉病，是過敏性支氣管真菌病中最常見和最具特征性的一種疾病，1952年在英國首先報道。其致病曲霉以煙曲霉最常見，黃曲霉、稻曲霉、土曲霉偶可見到。急性期主要癥狀有喘息、咯血、膿痰、發(fā)熱、胸痛和咳出棕色痰栓。變應(yīng)性支氣管肺曲菌病變應(yīng)性支氣管肺曲菌病是嗜酸粒細胞肺炎合并曲菌病。過敏性支氣管肺曲霉病病因ABPA大部分病例是由于對曲霉菌高度過敏所致，尤其以煙曲霉最常見，對曲霉敏感的特應(yīng)性個體吸入高濃度煙曲霉的孢子是該病的主要致病途徑。過敏性支氣管肺曲霉病臨床表現(xiàn)1.典型表現(xiàn)急性期主要癥狀有喘息、咯血、膿痰、發(fā)熱、胸痛和咳出棕色痰栓。其中咯血絕大多數(shù)為痰血

2、，但有少數(shù)患者咯血量偏大。急性期癥狀持續(xù)時間較長，往往需要激素治療半年才能消退，少數(shù)病例演變?yōu)榧に匾蕾嚻?。由于對急性發(fā)作期界定不一，其發(fā)生頻率報道不一。ABPA雖然哮喘癥狀較輕，但有近半數(shù)患者需要長期局部吸入或全身應(yīng)用激素。2.不典型表現(xiàn)偶見ABPA與曲霉球同時存在。ABPA在極少數(shù)患者也可以出現(xiàn)肺外播散，如出現(xiàn)腦侵犯、腦脊液淋巴增多、胸腔積液等。3.ABPA的臨床病程分為5期并非每個患者都要經(jīng)過5期的臨床病程。第期（急性期） 主要特點為發(fā)作性癥狀，如喘息、發(fā)熱、體重減輕等。IgE水平顯著升高，嗜酸性粒細胞增多，肺部浸潤影，血清IgEAf和IgGAf陽性。第期（緩解期） 通?？恐夤軘U張劑及吸

3、入糖皮質(zhì)激素可控制癥狀，X線胸片正常，血清IgEAf和IgG-Af無明顯升高或輕度升高，血清IgE水平降低但未恢復正常，無嗜酸性粒細胞增多。在治療612周內(nèi)血清IgE下降了35%50%或經(jīng)口服糖皮質(zhì)激素治療69個月停用激素后，超過3個月沒有病情加重即可定義為“完全緩解”。第期（加重期） 多數(shù)患者表現(xiàn)為急性發(fā)作癥狀，部分患者復發(fā)是無癥狀的，僅出現(xiàn)血清總IgE升高2倍以上或肺部出現(xiàn)新的浸潤影，因此該期需密切監(jiān)測。第期（激素依賴期） 表現(xiàn)為激素依賴型哮喘，哮喘癥狀必須靠口服糖皮質(zhì)激素才能控制，激素減量時哮喘加重，即使哮喘緩解也難以停藥。血清IgE水平升高或正常。通常X線沒有肺部浸潤影，但少數(shù)患者胸片

4、表現(xiàn)多樣性，可伴有中心性支氣管擴張。絕大部分病例在此期得到診斷。第期（纖維化期） 患者常有廣泛的支氣管擴張、肺纖維化、肺動脈高壓、固定的氣流阻塞、嚴重不可逆的肺功能損害等，可有胸悶，氣急，呼吸困難，發(fā)紺和呼吸衰竭，可見杵狀指?；颊哐鍖W檢查可有或缺乏活動期的表現(xiàn)，預后較差。過敏性支氣管肺曲霉病檢查血清總IgE升高，目前診斷標準中血清總IgE升高所采用的界值一般為1000 IU/ml，如果采用另一個界值1000ug/L（相當于417IU/ml）可能會導致對ABPA的過度診斷，曲霉沉淀素抗體陽性，血清特異性IgE和IgG抗體升高。周圍血嗜酸性粒細胞增加。ABPA非特異性的影像表現(xiàn)為反復性、移行性的

5、肺浸潤影，80%90%患者出現(xiàn)不同程度的肺浸潤，從小片狀至大片狀的整葉實變，大多出現(xiàn)于病程的某一階段，并不總是與急性癥狀相關(guān)聯(lián)。30%40%患者出現(xiàn)普遍性肺過度充氣或肺容積減少。ABPA的特異性影像表現(xiàn)為以上葉為主的中心性支氣管擴張，CT掃描可見支氣管管壁增厚、管徑擴張和雙軌征、印戒征，由于分泌物痰栓阻塞支氣管可表現(xiàn)為條帶狀、分支狀或牙膏樣、指套樣陰影。黏液嵌塞也是ABPA常見、并有一定特征性的X線征象，有37%65%患者在病程某一時間有黏液嵌塞的X線證據(jù)，占全部一過性病變的近1/3。典型表現(xiàn)為23cm長、58mm直條狀或指套狀分叉的不透光陰影從磨玻璃樣到實變影，以及因痰栓引起的肺不張等，晚期

6、可出現(xiàn)肺氣腫和纖維化等。影像學改變以肺上葉改變更常見，為下葉的23倍。ABPA患者的肺功能損害包括肺通氣功能和氣體交換功能的異常，主要取決于疾病的活動程度。一定程度上可逆的阻塞性通氣功能障礙最為常見。慢性ABPA患者晚期出現(xiàn)肺纖維化時可表現(xiàn)為限制性通氣功能障礙、彌散障礙和固定的氣流受限。有研究表明，ABPA可逆性氣道阻塞伴彌散量降低與肺容積減少相平行。隨著病程進展，常出現(xiàn)不可逆性氣道阻塞及不同程度的肺纖維化，肺功能損害進一步加重。過敏性支氣管肺曲霉病診斷1.ABPA最初診斷根據(jù)Rosenberg Patterson的診斷標準包括（1）主要標準 支氣管哮喘；存在或以前曾有肺部浸潤；中心性支氣管擴

7、張；外周血嗜酸性粒細胞增多（1000/mm3）；煙曲霉變應(yīng)原速發(fā)性皮膚試驗陰性；煙曲霉變應(yīng)原沉淀抗體陽性；血清抗曲霉特異性IgE、IgG抗體增高；血清總IgE濃度增高（>1000ug/l）。（2）次要診斷標準包括 多次痰涂片或曲霉培養(yǎng)陽性； 咳褐色痰栓；曲霉變應(yīng)原遲發(fā)性皮膚反應(yīng)陽性。2.1997年Greenberger上提出了ABPA的最低診斷標準哮喘；皮試曲霉抗原呈陽性速發(fā)反應(yīng)；血清總IgE升高；血清抗煙曲霉IgE增高和（或）IgG水平升高；現(xiàn)在或既往肺浸潤診斷為ABPA-S；合并中心性支氣管擴張者診斷為ABPA-CB。3.2008年美國感染學會制定的曲霉病診治指南中ABPA的診斷（1

8、）有7條主要標準 支氣管阻塞癥狀發(fā)作（哮喘）；外周血嗜酸性粒細胞增多；曲霉變應(yīng)原速發(fā)性皮膚試驗陽性；血清曲霉變應(yīng)原沉淀抗體陽性；血清總IgE濃度增高；肺部影像學檢查存在或以前曾有肺部浸潤影；中央型支氣管擴張。（2）次要診斷標準包括 痰涂片和（或）培養(yǎng)反復找到曲霉；咳出棕色黏液栓或斑片的病史；血清曲霉特異性IgE抗體增高；曲霉變應(yīng)原遲發(fā)性皮膚試驗陽性。過敏性支氣管肺曲霉病鑒別診斷需與哮喘、慢性嗜酸粒細胞肺炎、Churg-Strauss綜合征、肺結(jié)核等相鑒別。在ABPA出現(xiàn)肺浸潤者，周圍血嗜酸性粒細胞增加和總IgE升高（平均200014000ng/ml）均相當顯著，可以與曲霉皮試陽性哮喘患者明確區(qū)

9、分。過敏性支氣管肺曲霉病治療糖皮質(zhì)激素治療可以緩解和消除急性加重期癥狀，并可預防永久性損害如支氣管擴張、不可逆性氣道阻塞和肺纖維化的發(fā)生。推薦應(yīng)用潑尼松，劑量根據(jù)臨床癥狀、X線表現(xiàn)和總IgE水平酌定。查看我的收藏變應(yīng)性支氣管肺曲霉菌病變應(yīng)性支氣管肺曲霉病(allergic bronchopulmonary aspergillosis，ABPA)是機體對寄生于支氣管內(nèi)曲霉菌（主要是煙曲霉菌）產(chǎn)生的變態(tài)反應(yīng)性炎癥。該病常在患有慢性哮喘或囊性纖維化（CF）患者的基礎(chǔ)上發(fā)生。ABPA是1952年由英國學者Hinson等首先在哮喘患者中發(fā)現(xiàn)的。1968年由Patterson等報告了美國首例ABPA。變應(yīng)

10、性支氣管肺曲霉病過去認為ABPA是一種少見病，近年來由于血清學和影像學診斷方法的進展，ABPA的診斷率明顯提高。Agarwal等最近報告在印度北部確診的ABPA 126例。由于缺乏統(tǒng)一的診斷標準和標化的診斷試驗，關(guān)于ABPA的發(fā)病率文獻報道各異，在慢性持續(xù)性哮喘患者中發(fā)病率為12%，囊性纖維化患者中為215%。一些學者認為可將ABPA看作是哮喘的并發(fā)癥。一、發(fā)病機制迄今為止，ABPA的發(fā)病機制尚不完全清楚。健康人由于有支氣管粘膜上皮屏障功能、粘液纖毛清除功能和肺泡巨噬細胞的吞噬作用，曲霉孢子經(jīng)呼吸道吸入后即被清除，不會引起ABPA。僅特異體質(zhì)者吸入曲霉孢子后才會導致ABPA。ABPA的發(fā)生也與

11、宿主的基因表型有關(guān)。遺傳學研究發(fā)現(xiàn)HLA-DR2和HLA-DR5基因型與易感者之間有密切關(guān)系。曲霉孢子吸入后黏附在氣道上皮細胞表面或細胞之間發(fā)育生長成為菌絲。在此過程中釋放蛋白水解酶和其它毒性物質(zhì)，破壞氣道上皮并激活上皮細胞。激活的上皮細胞釋放一系列炎癥前細胞因子和細胞趨化因子啟動炎癥反應(yīng)，同時被蛋白水解酶破壞的上皮層增強了對曲霉抗原和其它變應(yīng)原轉(zhuǎn)運和遞呈，進而誘導Th2型免疫反應(yīng)，產(chǎn)生IL-4、IL-5、IL-13，其中IL-4和IL-13誘導B細胞產(chǎn)生IgE并激活肥大細胞，IL-5使嗜酸細胞脫顆粒。由特異性IgE介導的I型變態(tài)反應(yīng)引起氣道壁和周圍組織的損害，出現(xiàn)支氣管痙攣，腺體分泌增多，臨

12、床上表現(xiàn)為喘息、咳痰。此外抗原持續(xù)存在氣道誘發(fā)了局部炎癥，形成黏液栓，導致中心性支氣管擴張，嗜酸細胞分泌多種致纖維化因子以及特異性IgG介導的型變態(tài)反應(yīng)引起氣道重構(gòu)，最終致肺纖維化。二、病理學特征ABPA的病理改變早期主要表現(xiàn)為支氣管壁大量單核細胞和嗜酸性細胞浸潤，但不發(fā)生組織侵襲。以后出現(xiàn)黏液嵌塞、中心性支氣管擴張和嗜酸細胞性肺炎，進一步發(fā)展為慢性細支氣管炎和非干酪性支氣管肉芽腫，晚期則出現(xiàn)廣泛肺纖維化。三、臨床表現(xiàn)1、癥狀和體征ABPA以兒童與青年人多發(fā)，患者常有哮喘或其他過敏性疾病史，兒童期間容易發(fā)病，糖皮質(zhì)激素依賴的哮喘患者也易發(fā)生。臨床可表現(xiàn)為急性或慢性過程。本病臨床最常見癥狀為喘息

13、，急性發(fā)作時可有發(fā)熱、咳嗽、頭痛、全身不適、咳白色或粘液泡沫痰，可有金棕色或墨綠色膠胨樣痰栓，部分患者出現(xiàn)咳血。慢性期除有肺纖維化導致的呼吸困難、全身乏力和紫紺等癥狀外，還可出現(xiàn)支氣管擴張合并感染的癥狀。體檢時兩肺可聞及哮鳴音，病程長的有肺氣腫征象、杵狀指(趾)和持續(xù)發(fā)紺等表現(xiàn)。2、影像學改變急性期的肺浸潤可呈一過性、持續(xù)性，以肺上葉為多見。一過性改變主要為肺浸潤、粘液填塞、或病變氣道內(nèi)的分泌物所致，表現(xiàn)為牙膏征、雙軌征和手套征。慢性期可表現(xiàn)為永久性改變，包括中心性支氣管擴張，常為近端支氣管呈柱狀或囊狀擴張，遠端支氣管可正常，這種特征性的中心性支氣管擴張對診斷ABPA有重要意義。后期改變可有空

14、腔形成、局限性肺氣腫、上葉肺不張以及肺纖維化等表現(xiàn)。3、肺功能改變急性期肺功能表現(xiàn)為可逆性阻塞性通氣功能障礙，慢性期則表現(xiàn)為混合性通氣功能障礙和彌散功能降低。4、實驗室檢查ABPA患者痰液檢查涂片可發(fā)現(xiàn)曲霉菌菌絲，培養(yǎng)曲霉菌生長。但是大部分ABPA患者痰培養(yǎng)曲霉菌呈陰性。外周血嗜酸性細胞增高。血清總IgE水平升高>1000ng/mL。血清抗煙曲霉沉淀抗體90%以上患者可呈陽性反應(yīng)。血清特異性抗煙曲霉IgE、IgG抗體增高2倍以上有臨床意義，可視為疾病活動的敏感指標。四、診斷標準Greenberger和Patternson界定的ABPA診斷標準為：1、支氣管哮喘；2、存在或以前曾有肺部浸潤

15、；3、中心性支氣管擴張；4、外周血嗜酸性細胞增多（1000/mm3）；5、煙曲菌變應(yīng)原速發(fā)性皮膚試驗陽性6、煙曲霉變應(yīng)原沉淀抗體陽性；7、血清抗曲霉特異性IgE、IgG抗體增高；8、血清總IgE濃度增高（>1000ng/ml）。上述第6、7、8條指標陽性則可定為ABPA的血清學診斷。煙曲霉皮試陽性是診斷ABPA的必要條件。若皮試陰性，則可以排除ABPA。皮試包括皮膚點刺試驗和皮內(nèi)試驗，組胺作為陽性對照，生理鹽水為陰性對照。皮膚點刺試驗敏感性稍差但安全性好。先進行皮膚點刺試驗，若陰性再進行皮內(nèi)試驗，仍然陰性者則可排除ABPA。皮試陽性則應(yīng)進一步作血清學檢查。診斷未明的可疑患者612月后或癥

16、狀發(fā)作時再次進行血清學檢測。診斷尚有疑問時不必急于治療。根據(jù)患者是否出現(xiàn)支氣管擴張將ABPA分為兩個亞型：即有支氣管擴張的ABPA（ABPA-CB）和無中心性支氣管擴張的ABPA，稱為ABPA一血清陽性型（ABPA-S）。五、臨床分期為了指導ABPA的治療，將ABPA的臨床病程分為5期，但每個病例的分期可能并不十分清晰，也并非所有患者都要經(jīng)過5期的臨床病程。第I期（急性期）：主要特點為哮喘發(fā)作癥狀，IgE水平顯著升高，嗜酸性細胞增多，肺部浸潤影，血清IgEAf和IgGAf陽性。個別病例可無哮喘。此期診斷的病例極少。第II期（緩解期）：哮喘癥狀靠支氣管擴張劑及吸入糖皮質(zhì)激素可控制。血清IgE水平

17、降低但未恢復正常，無嗜酸性細胞增多，X線胸片正常，血清IgEAf和IgG-Af無明顯升高或輕度升高?；颊咭酝粑吹玫皆\斷，此期發(fā)現(xiàn)仍較困難。第期(加重期)：只有以往確診的患者通過檢查才可能明確。多數(shù)患者表現(xiàn)為急性發(fā)作癥狀，部分患者復發(fā)是無癥狀的，僅出現(xiàn)血清總IgE的升高2倍以上或肺部出現(xiàn)新的浸潤影，因此該期需密切監(jiān)測。第期(激素依賴的哮喘期)：表現(xiàn)為激素依賴型哮喘，哮喘癥狀必須靠口服糖皮質(zhì)激素才能控制，激素減量時哮喘加重，即使哮喘緩解也難以停藥。血清IgE水平升高或正常。通常X線沒有肺部浸潤影，但少數(shù)患者胸片表現(xiàn)多樣性，可伴有中心性支氣管擴張。絕大部分病例在此期得到診斷。第V期(肺間質(zhì)纖維化期

18、)：臨床表現(xiàn)為肺纖維化的癥狀，可有胸悶，氣急，呼吸困難，發(fā)紺和呼吸衰竭，可見杵狀指?；颊哐鍖W檢查可有或缺乏活動期的表現(xiàn)。常現(xiàn)不可逆性的肺損害，預后較差。六、與真菌致敏的嚴重哮喘區(qū)別真菌孢子作為變應(yīng)原吸入后可使哮喘發(fā)作，或?qū)е侣猿掷m(xù)性哮喘，真菌包括鏈格孢菌、曲霉菌、枝孢菌和青霉菌等。許多作者將此稱為真菌致敏的嚴重哮喘（severe asthma with fungal sensitisation，SAFS）。SAFS與ABPA的臨床表現(xiàn)與實驗室檢查有些相似之處，但又有許多不同，Denning等將兩者的臨床特征總結(jié)為表1。關(guān)于SAFS與ABPA之間的關(guān)系，目前尚不清楚，包括基因表型等還需作深入

19、研究。七、治療1、糖皮質(zhì)激素目前仍認為口服糖皮質(zhì)激素是ABPA的基本治療藥物。治療目標是抑制炎癥反應(yīng)和機體對曲霉菌抗原發(fā)生的免疫反應(yīng)。在急性期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素可以迅速緩解哮喘癥狀，降低血清IgE水平，清除肺部浸潤陰影，防止病情加重。但單純IgE升高而全身情況良好者可不必采用激素治療。有肺浸潤的I和III期的患者對糖皮質(zhì)激素有效，常在12個月后肺浸潤完全消失，呼吸道癥狀緩解。6周后血清總IgE可下降至少35%。但多數(shù)患者血清總IgE是很難恢復到正常的。ABPA的治療取決于患者的分期，對于急性期(I期)患者，潑尼松0.5mg/kg·d持續(xù)46周至肺浸潤影吸收、哮喘癥狀控制、血清總IgE降低

20、，疾病進入緩解期，然后糖皮質(zhì)激素改為隔日療法，并逐漸減量，直至停用。對于緩解期(II期)患者，患者可穩(wěn)定數(shù)月至數(shù)年，但會有發(fā)作，表現(xiàn)為血清總IgE升高、臨床癥狀復發(fā)、X線出現(xiàn)肺浸潤影以及外周血嗜酸性細胞增加，此時需要短程糖皮質(zhì)激素療法。對于期患者，需長期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素控制哮喘，通常應(yīng)用較低的糖皮質(zhì)激素劑量的隔日療法。對于第V期患者，則不需要使用大劑量糖皮質(zhì)激素，治療原則為控制感染與對癥療法。目前，激素治療方案尚不統(tǒng)一，Greenberger等提出的方案為：開始用潑尼松0.5mg/kg，每日1次，共2周；繼以0.5mg/kg/d，隔日1次，共68周，然后試行減量，一般為每2周減5l0 mg，直至

21、停藥。需注意的是，糖皮質(zhì)激素不能長期大量應(yīng)用，通常應(yīng)用二個月后開始減量至最低維持量，甚至停用。如患者持續(xù)六個月未再出現(xiàn)ABPA發(fā)作，說明患者已進入緩解期。而患者因哮喘需持續(xù)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療則表明患者進入期。2、抗真菌藥物氣道內(nèi)曲霉菌的持續(xù)存在與ABPA的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，使用抗曲霉菌的藥物治療可以清除或者減少支氣管內(nèi)定植的曲霉菌，減輕免疫反應(yīng)，緩解哮喘癥狀，并能減少糖皮質(zhì)激素的用量。伊曲康唑可以抑制皮質(zhì)激素在肝臟的代謝，增加激素的作用。Salez等報道，采用伊曲康唑治療l4例ABPA，單用激素治療，ABPA加重平均為2.4±0.2次/年，4例加重3次/年。聯(lián)合伊曲康唑口服200m

22、g，每日1次，共一年，臨床癥狀顯著改善，ABPA加重降至0.9±0.4次/年(P<0.01)。平均口服激素劑量從22.0±3.3mg/d減少至6.5±2.3mg/d，伊曲康唑結(jié)束治療時停止口服激素7例。伊曲康唑治療期間肺功能顯著改善，F(xiàn)EV1從1433±185ml增加至1785±246ml(P<001)；血液嗜酸性細胞、血清抗煙曲霉沉淀素抗體顯著降低，但特異性IgE水平無明顯改變。Salez認為伊曲康唑能有效地預防并控制ABPA急性加重，減少或停用口服激素。但伊曲康唑治療ABPA的療程及遠期療效，尚有待于進一步研究。Wark等對29

23、例穩(wěn)定期ABPA患者用伊曲康唑與安慰劑進行對照研究，治療組15例，用伊曲康唑400mg/日，對照組14例，連續(xù)16周。治療結(jié)果，治療組每周痰液嗜酸性細胞減少35%，對照組無減少（P<0.1）；治療組痰液嗜酸細胞陽離子蛋白每周減少42%，對照組減少23%（P<0.1）；治療組血清IgE降低（310 IU/ml），對照組增加（18 IU/ml）；治療組煙曲霉特異性IgG降低（15.4 IU/ml），對照組增加（3.7 IU/ml，P=0.3）。與對照組相比，治療組急性加重明顯減少，P=0.03。結(jié)果表明伊曲康唑作為ABPA的輔助治療是有效的。Stevents等報告了55例皮質(zhì)激素依賴的ABPA患者用口服伊曲康唑和安慰劑治療的多