AMD的藥物治療

1、 年齡相關(guān)性黃斑變性治療研究進展年齡相關(guān)性黃斑變性治療研究進展 趙趙 鐵鐵 英英 概述：概述：年齡相關(guān)性黃斑變性（年齡相關(guān)性黃斑變性（Age-Related Macular Degeneration, AMD）損害和導(dǎo)致黃斑組織細胞變性、死亡的進展性疾病損害和導(dǎo)致黃斑組織細胞變性、死亡的進展性疾病發(fā)達國家發(fā)達國家55歲以上人口嚴重不可逆性致盲的首要原因歲以上人口嚴重不可逆性致盲的首要原因確切發(fā)病病因還不清楚，目前認為是由基因和環(huán)境因素共同引起：確切發(fā)病病因還不清楚，目前認為是由基因和環(huán)境因素共同引起：年齡、白人種族、吸煙和家族史。女性、心血管病、長期暴露在紫外線下年齡、白人種族、吸煙和家族史。

2、女性、心血管病、長期暴露在紫外線下（戶外活動）（戶外活動）AMD的臨床表現(xiàn)及病理生理機制的臨床表現(xiàn)及病理生理機制 :1 臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)：AMD可以影響單眼或雙眼可以影響單眼或雙眼早期：黃斑區(qū)出現(xiàn)小的（早期：黃斑區(qū)出現(xiàn)小的（64um）或中等大的（）或中等大的（64125um）玻璃膜疣，）玻璃膜疣， 無自覺癥狀，無視力下降。無自覺癥狀，無視力下降。中期：黃斑色素紊亂或至少中期：黃斑色素紊亂或至少1個以上大于個以上大于125um的或很多中等大小的玻的或很多中等大小的玻 璃膜疣存在。輕度的中心視力下降或中心暗點出現(xiàn)。進展緩慢，璃膜疣存在。輕度的中心視力下降或中心暗點出現(xiàn)。進展緩慢， 大約占全部大約占

3、全部AMD病例的病例的90%。晚期：引起嚴重的中心視力模糊，中心暗點變大、視物變形等。有地圖晚期：引起嚴重的中心視力模糊，中心暗點變大、視物變形等。有地圖 樣萎縮（干性）型，和新生血管型即脈絡(luò)膜的新生血管樣萎縮（干性）型，和新生血管型即脈絡(luò)膜的新生血管 (choroidal neovascularization,CNV)（濕性）兩型。濕性進展型（濕性）兩型。濕性進展型 AMD僅占大約僅占大約10%，在視力喪失病例中占，在視力喪失病例中占90%。根據(jù)脈絡(luò)膜新生血管網(wǎng)相對于中心凹的部位劃分為：根據(jù)脈絡(luò)膜新生血管網(wǎng)相對于中心凹的部位劃分為： 距中心凹距中心凹200um以外的中心凹外型、距中心凹以外的

4、中心凹外型、距中心凹1200um之間的中心凹邊緣型、波及中心凹的中心凹之間的中心凹邊緣型、波及中心凹的中心凹下型，其中中心凹下型最為常見；下型，其中中心凹下型最為常見； 另外也可將其以另外也可將其以FFA的表現(xiàn)分為典型性和隱匿性兩的表現(xiàn)分為典型性和隱匿性兩種類型。種類型。2 AMD的病理生理機制的病理生理機制玻璃膜疣的形成可能構(gòu)成一個炎癥標志：玻璃膜疣的形成可能構(gòu)成一個炎癥標志： 淀粉樣蛋白，補體成分及巨噬細胞存在和串珠狀類脂樣表現(xiàn)。淀粉樣蛋白，補體成分及巨噬細胞存在和串珠狀類脂樣表現(xiàn)。玻璃膜疣可能是視網(wǎng)膜色素上皮損傷后的局部炎癥反應(yīng)的產(chǎn)物；玻璃膜疣可能是視網(wǎng)膜色素上皮損傷后的局部炎癥反應(yīng)的產(chǎn)

5、物；單核苷酸多態(tài)性與補體因子單核苷酸多態(tài)性與補體因子H基因與基因與AMD的發(fā)展關(guān)系的研究：當(dāng)?shù)陌l(fā)展關(guān)系的研究：當(dāng)補體因子補體因子H基因缺失或變異時，機體局部對于炎癥的作用失去控制，基因缺失或變異時，機體局部對于炎癥的作用失去控制，導(dǎo)致炎癥細胞活動加強。導(dǎo)致炎癥細胞活動加強。AMD的炎癥反應(yīng)使細胞和生長因子如血管的炎癥反應(yīng)使細胞和生長因子如血管內(nèi)皮生長因子（內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）過度）過度調(diào)節(jié)，導(dǎo)致病理性血管增生和調(diào)節(jié)，導(dǎo)致病理性血管增生和CNV產(chǎn)生。產(chǎn)生。VEGF是一種具是一種具有血管源性、血管活性、刺激炎癥反應(yīng)和具有神

6、經(jīng)保護作用的生長有血管源性、血管活性、刺激炎癥反應(yīng)和具有神經(jīng)保護作用的生長因子。因子。VEGF結(jié)合到位于視網(wǎng)膜血管內(nèi)皮表面的烙氨酸激酶受體結(jié)合到位于視網(wǎng)膜血管內(nèi)皮表面的烙氨酸激酶受體VEGF-1和和VEGF-2。結(jié)合到細胞表面受體的。結(jié)合到細胞表面受體的VEGF激活細胞內(nèi)一連串激活細胞內(nèi)一連串的信號傳導(dǎo)系統(tǒng)，引起血管內(nèi)皮細胞的增殖和遷移。的信號傳導(dǎo)系統(tǒng)，引起血管內(nèi)皮細胞的增殖和遷移。三、三、AMD的現(xiàn)代治療的現(xiàn)代治療口服藥物控制治療：口服藥物控制治療：19922001年，年，AREDS臨床實驗項目：臨床實驗項目： 補充高劑量抗氧化劑維生素：（維生素補充高劑量抗氧化劑維生素：（維生素C,500m

7、g；維生素；維生素E,400IU；-胡蘿卜素胡蘿卜素,15mg）和礦物質(zhì)鋅，）和礦物質(zhì)鋅，80mg；銅，；銅，2mg。 長期隨訪至長期隨訪至2005年底結(jié)束：抗氧化劑和鋅補給有益于控制年底結(jié)束：抗氧化劑和鋅補給有益于控制AMD的進展。的進展。 AREDS2目前及未來目前及未來5年全美近年全美近100個臨床醫(yī)療中心研究進行：研究觀察個臨床醫(yī)療中心研究進行：研究觀察黃體素（黃體素（Lutein）、玉米黃質(zhì)）、玉米黃質(zhì) （Zeaxanthin）、）、Omega-3長鏈多不飽和脂長鏈多不飽和脂肪酸（肪酸（ Omega-3 Long-Chain Polyunsaturated Fatty Acid：主要

8、：主要是是Docosahexaenoic acidDHA ，Eicosapentaenoic acid EPA）即所謂）即所謂的的“深海魚油深海魚油”的主要成分，制成的口服藥物能否阻止或延緩黃斑變性的進展，的主要成分，制成的口服藥物能否阻止或延緩黃斑變性的進展，能否在減少或不用以前治療中的維生素和礦物質(zhì)的情況下，具有同以前治療能否在減少或不用以前治療中的維生素和礦物質(zhì)的情況下，具有同以前治療效果一樣的作用。效果一樣的作用。 AREDS2研究的另外一部分是觀察研究的另外一部分是觀察AREDS原補充成分中減少鋅和原補充成分中減少鋅和/或或不用不用-胡蘿卜素是否與原來藥物有同樣療效。胡蘿卜素是否與原

9、來藥物有同樣療效。（二（二 ）激光治療）激光治療 激光治療是通過用光凝作用來燒灼病變血管以阻止激光治療是通過用光凝作用來燒灼病變血管以阻止血管滲漏和出血，與不治療相比，可以減少視力喪失的血管滲漏和出血，與不治療相比，可以減少視力喪失的程度。但不能恢復(fù)視力，并且會立即引起永久性盲點，程度。但不能恢復(fù)視力，并且會立即引起永久性盲點，難以為病人接受。因此只能用于治療較小的難以為病人接受。因此只能用于治療較小的CNV且位于且位于中心凹以外的部分病例。中心凹以外的部分病例。（三）（三） 光動力療法光動力療法 光動力療法是通過靜脈注射光敏藥物（光動力療法是通過靜脈注射光敏藥物（Vertiporfin）,該

10、該藥物主要積聚親和于脈絡(luò)膜的新生血管組織，當(dāng)用低強度激光藥物主要積聚親和于脈絡(luò)膜的新生血管組織，當(dāng)用低強度激光照射病變部位時，這些光敏藥物被激活，產(chǎn)生局部反應(yīng)，導(dǎo)致照射病變部位時，這些光敏藥物被激活，產(chǎn)生局部反應(yīng)，導(dǎo)致這些異常的這些異常的CNV被凝固、壞死，但不影響周邊的正常視網(wǎng)膜組被凝固、壞死，但不影響周邊的正常視網(wǎng)膜組織。它可以用于治療絕大多數(shù)中心凹下的織。它可以用于治療絕大多數(shù)中心凹下的CNV。對于典型性病。對于典型性病變占病變面積變占病變面積50%以下的微小典型性以下的微小典型性CNV無明顯療效，僅對部無明顯療效，僅對部分典型性為主的分典型性為主的CNV有效，且效果最好的僅為減緩視力喪

11、失，有效，且效果最好的僅為減緩視力喪失，極少病人可恢復(fù)少部分視力。近來發(fā)現(xiàn)此療法還能引起脈絡(luò)膜極少病人可恢復(fù)少部分視力。近來發(fā)現(xiàn)此療法還能引起脈絡(luò)膜缺血、色素上皮萎縮等副作用。在美國已較少應(yīng)用于臨床。缺血、色素上皮萎縮等副作用。在美國已較少應(yīng)用于臨床。（四）（四） 抗血管源性增生藥物治療抗血管源性增生藥物治療 應(yīng)用抗血管內(nèi)皮生長因子（應(yīng)用抗血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）藥物阻止病理性血管）藥物阻止病理性血管增生治療濕性或稱新生血管型增生治療濕性或稱新生血管型AMD。 目前兩種被目前兩種被FDA批準用于治療批準用于治療AMD： Pegaptanib ( Macugen，2004年年10月被批準月被

12、批準)和和Ranibizunab ( Lucentis, 2006年年6月被批準月被批準) 。 另外一種另外一種Bevacizumab (Avastin,2004年被年被FDA批準用于批準用于治療轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌治療轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌)目前作為批準范圍外用藥（目前作為批準范圍外用藥（off-label）用于）用于治療治療AMD1Ranibizumab (Lucentis) 是一種人類化了的小鼠單克隆抗體片段，它可以特異性地阻止是一種人類化了的小鼠單克隆抗體片段，它可以特異性地阻止VEGF的功能的功能活性的活性的Fc片段，比全長結(jié)構(gòu)的抗體更易于透過視網(wǎng)膜達視網(wǎng)膜下間隙，適宜于片段，比全長結(jié)構(gòu)的抗體更易于透

13、過視網(wǎng)膜達視網(wǎng)膜下間隙，適宜于玻璃體腔注射治療玻璃體腔注射治療AMD。（ 1）. MARINA ( Minimally Classic/Occult Trial of the Anti-VEGF Antibody Ranibisumab in the Treatment of Neovascular AMD) 研究是應(yīng)用研究是應(yīng)用Ranibizumab (Lucentis)治療微小典型性治療微小典型性CNV和隱匿性和隱匿性CNV： 安慰劑注射；安慰劑注射；0.3mg； 0.5mg（治療藥物劑量為雙盲）。每月注射一次至（治療藥物劑量為雙盲）。每月注射一次至24個個月，治療后月，治療后12個月，在

14、個月，在0.3mg和和0.5mg Ranibizumab (Lucentis)治療組中，有治療組中，有95%的病人視力下降少于的病人視力下降少于15個字母。而安慰劑對照組中僅有個字母。而安慰劑對照組中僅有62%獲此結(jié)果。在治療組中獲此結(jié)果。在治療組中有相當(dāng)數(shù)目的病例視力增加。在視力提高有相當(dāng)數(shù)目的病例視力增加。在視力提高15個字母的三組比率分別為個字母的三組比率分別為5%；25%；34%。（2）. ANCHOR ( Anti-VEGF Antibody for the Treatment of Predominantly Classic Choroidal Neovascularization

15、 in AMD)研究研究 是應(yīng)用是應(yīng)用Ranibizumab (Lucentis)治療典型性治療典型性CNV，病人隨機分別接受，病人隨機分別接受Ranibizumab (Lucentis)0.3mg；0.5mg；或；或PDT治療。治療后治療。治療后12個月結(jié)果，視力穩(wěn)定者，視力下降少于個月結(jié)果，視力穩(wěn)定者，視力下降少于15個字母，個字母，3組比率分別為組比率分別為94%；96%；64%。藥物治療組與。藥物治療組與PDT治療組相比，差異有顯著性治療組相比，差異有顯著性(p0.0001)。療效曲線顯示，視力變化在。療效曲線顯示，視力變化在0.3mg和和0.5mg組是提高后維持狀況，組是提高后維持狀

16、況，而在而在PDT組是下降趨勢組是下降趨勢 治療的安全性及副作用：治療的安全性及副作用： Ranibizumab (Lucentis) 玻璃體腔注射治療相對安全，但同眼內(nèi)注射玻璃體腔注射治療相對安全，但同眼內(nèi)注射其他藥物一樣，有眼內(nèi)炎和視網(wǎng)膜脫離、玻璃體出血的危險性。因此注射時其他藥物一樣，有眼內(nèi)炎和視網(wǎng)膜脫離、玻璃體出血的危險性。因此注射時的無菌操作一定注意，用藥后第一周要復(fù)查，一旦發(fā)生嚴重并發(fā)癥，及時治的無菌操作一定注意，用藥后第一周要復(fù)查，一旦發(fā)生嚴重并發(fā)癥，及時治療。用藥后局部反應(yīng)主要包括：結(jié)膜出血、眼疼、暫時性眼壓升高。嚴重并療。用藥后局部反應(yīng)主要包括：結(jié)膜出血、眼疼、暫時性眼壓升高

17、。嚴重并發(fā)癥發(fā)生率：感染性眼內(nèi)炎（發(fā)癥發(fā)生率：感染性眼內(nèi)炎（0.7%）、嚴重的葡萄膜炎和玻璃體出血）、嚴重的葡萄膜炎和玻璃體出血(0.4%)、視網(wǎng)膜脫離視網(wǎng)膜脫離(0.4%)；在；在PDT治療組上述并發(fā)癥發(fā)生率分別為治療組上述并發(fā)癥發(fā)生率分別為0%、0%、0.7%。全身情況如動脈栓塞的發(fā)生率在全身情況如動脈栓塞的發(fā)生率在0.5mg藥物組發(fā)生率為藥物組發(fā)生率為4.3%稍高于稍高于0.3mg(2.2%)和和 PDT(2.1%)治療組治療組 （3） PIER研究：研究： 主要目的在于探索用較少的注射次數(shù)維持同樣的療效。特點是應(yīng)用主要目的在于探索用較少的注射次數(shù)維持同樣的療效。特點是應(yīng)用Ranibiz

18、umab (Lucentis)治療典型性治療典型性CNV、近期進展的微小典型性或隱、近期進展的微小典型性或隱匿性匿性CNV，采取每個月注射，采取每個月注射1次，治療次，治療3個月后，采取每個月后，采取每3個月注射個月注射1次，次，治療期為治療期為24個月。研究結(jié)果顯示，每個月。研究結(jié)果顯示，每3個月注射個月注射1次的次的Ranibizumab (Lucentis)藥物用量，療效不如上述藥物用量，療效不如上述1、2研究的每月注射研究的每月注射1次療效好，次療效好，相關(guān)研究還需進一步進行。相關(guān)研究還需進一步進行。SAILOR和和PrONTO研究都是設(shè)計應(yīng)用研究都是設(shè)計應(yīng)用Ranibizumab 每

19、月注射每月注射1次共治療次共治療3個月，然后根據(jù)個月，然后根據(jù)OCT測量病變進展及測量病變進展及視力下降情況，決定進行重復(fù)注射藥物治療。相關(guān)研究還在進一步進行中。視力下降情況，決定進行重復(fù)注射藥物治療。相關(guān)研究還在進一步進行中。2Bevacizumab(Avastin): 是一種人類化的全長單克隆抗體，與是一種人類化的全長單克隆抗體，與Ranibizumab (Lucentis)相同都是相同都是從相同的鼠的抗從相同的鼠的抗VEGF單克隆抗體中衍化。它可以直接作用于單克隆抗體中衍化。它可以直接作用于VEGF-A的所有的所有生物活性部分。于生物活性部分。于2005年開始作為年開始作為FDA批準的范

20、圍外（批準的范圍外（off-label）用藥，用）用藥，用于治療新生血管性于治療新生血管性AMD。由于該藥相對較容易得到，已用于臨床，價格低、。由于該藥相對較容易得到，已用于臨床，價格低、應(yīng)用后安全有效，在半年的時間里，在全世界范圍內(nèi)得到廣泛應(yīng)用。應(yīng)用后安全有效，在半年的時間里，在全世界范圍內(nèi)得到廣泛應(yīng)用。（1）藥物的保存：）藥物的保存： 可購買的產(chǎn)品藥物是可購買的產(chǎn)品藥物是25mg/ml的無菌密封玻璃瓶包裝，放于避光袋中，的無菌密封玻璃瓶包裝，放于避光袋中，在在4冰箱冷藏，正常保存穩(wěn)定期為至少冰箱冷藏，正常保存穩(wěn)定期為至少1年。目前用于眼內(nèi)注射的年。目前用于眼內(nèi)注射的Bevacizumab(

21、Avastin)是由醫(yī)師和藥劑師在無菌條件下分裝成是由醫(yī)師和藥劑師在無菌條件下分裝成1.25mg/0.05ml至至2.5mg/0.1ml的量，封裝于注射器中，上述條件下保存穩(wěn)定期至少的量，封裝于注射器中，上述條件下保存穩(wěn)定期至少6個月。個月。價格在價格在1750/每注射量。（每注射量。（Lucentis: 1950/每注射量每注射量, Macugen: 970/每注射量）每注射量）（2）用藥方法：）用藥方法： （1）全身給藥：）全身給藥：Bevacizumab(Avastin)在治療腫瘤時，是伴隨化療在治療腫瘤時，是伴隨化療每兩周按每兩周按5mg/kg灌注給藥，主要副作用一直被認為有血栓的危險

22、，發(fā)生灌注給藥，主要副作用一直被認為有血栓的危險，發(fā)生率為率為1.9%4.4%。這一副作用已被。這一副作用已被FDA提醒注意。在無癌癥非同時化療的提醒注意。在無癌癥非同時化療的AMD患者，最初在一個臨床中心以靜脈灌注給藥（患者，最初在一個臨床中心以靜脈灌注給藥（5mg/kg）治療）治療9例例AMD患者，每間隔患者，每間隔2周，再追加周，再追加1或或2次用藥。這一用藥方法的主要理論依據(jù)是藥次用藥。這一用藥方法的主要理論依據(jù)是藥物可以從脈絡(luò)膜新生血管滲漏到組織間隙，抑制細胞外的物可以從脈絡(luò)膜新生血管滲漏到組織間隙，抑制細胞外的VEGF。治療后。治療后12周，周，9例病人視力比治療前平均提高例病人視

23、力比治療前平均提高8個字母，光學(xué)相干斷層掃描（個字母，光學(xué)相干斷層掃描（Optical Coherence Tomography,OCT）檢查，視網(wǎng)膜中心厚度平均減少到）檢查，視網(wǎng)膜中心厚度平均減少到157um。治療后治療后6周有輕度血壓升高，可用藥物控制，無眼部及其他全身副作用發(fā)生。周有輕度血壓升高，可用藥物控制，無眼部及其他全身副作用發(fā)生。 （2）玻璃體腔注射局部用藥：在經(jīng)過一系列離體培養(yǎng)細胞和活體動物毒）玻璃體腔注射局部用藥：在經(jīng)過一系列離體培養(yǎng)細胞和活體動物毒性試驗及其全長結(jié)構(gòu)抗體仍具有良好的組織穿透性實驗觀察后，開始了通過性試驗及其全長結(jié)構(gòu)抗體仍具有良好的組織穿透性實驗觀察后，開始了

24、通過經(jīng)睫狀體平坦部向玻璃體腔注射經(jīng)睫狀體平坦部向玻璃體腔注射1.25mg/0.05ml至至2.5mg/0.1ml Bevacizumab用藥方法治療新生血管性用藥方法治療新生血管性AMD。（3）臨床應(yīng)用的安全有效性及副作用）臨床應(yīng)用的安全有效性及副作用 ： 已有多篇臨床研究報道其有效性接近或等同于已有多篇臨床研究報道其有效性接近或等同于Lucentis，無明顯毒副，無明顯毒副作用產(chǎn)生。但該藥目前尚無一個前瞻性設(shè)計多中心臨床對照試驗的治療觀作用產(chǎn)生。但該藥目前尚無一個前瞻性設(shè)計多中心臨床對照試驗的治療觀察。察。Fung等通過國際互聯(lián)網(wǎng)對等通過國際互聯(lián)網(wǎng)對12個國家個國家70個治療中心報告的在個治

25、療中心報告的在5228個個病人的病人的7113次玻璃體腔注射次玻璃體腔注射Bevacizumab(Avastin)藥物的安全性調(diào)查。藥物的安全性調(diào)查。用藥后的平均用藥后的平均3.5個月隨訪觀察，無明顯的藥物相關(guān)性眼部和全身副作用發(fā)個月隨訪觀察，無明顯的藥物相關(guān)性眼部和全身副作用發(fā)生。生。Rich等報道了等報道了50例新生血管性例新生血管性AMD病人病人53眼注藥的回顧性分析結(jié)果。眼注藥的回顧性分析結(jié)果。于于2005年年58月間，平均每個病人用藥月間，平均每個病人用藥2.3次（病人在首次用藥治療后，每次（病人在首次用藥治療后，每月是否連續(xù)注射，由治療醫(yī)生決定）。月是否連續(xù)注射，由治療醫(yī)生決定）。

26、 在在Spaide等報道的一組含有等報道的一組含有266例新生血管性例新生血管性AMD病人中，有三分病人中，有三分之二之二(67,9%)的病人對已經(jīng)進行過的一些相關(guān)治療無好轉(zhuǎn)療效。其中的病人對已經(jīng)進行過的一些相關(guān)治療無好轉(zhuǎn)療效。其中21.1%的的病人進行過病人進行過Pegaptanib注射、注射、55.4%的病人進行過的病人進行過PDT (與曲安奈德聯(lián)合或與曲安奈德聯(lián)合或單獨單獨)治療，治療，17.1%的病人接受過其他一些治療（的病人接受過其他一些治療（anecortave acetate，熱激，熱激光，曲安奈德）。通過玻璃體腔注射光，曲安奈德）。通過玻璃體腔注射1.25mg/0.05ml B

27、evacizumab(Avastin)藥物，經(jīng)過每月注射藥物，經(jīng)過每月注射1次的次的3個月治療周期，治療后第個月治療周期，治療后第1個月隨訪，有個月隨訪，有80%的病的病人黃斑中心厚度人黃斑中心厚度OCT檢測比治療前顯著下降；第檢測比治療前顯著下降；第2個月隨訪個月隨訪222治療眼，有治療眼，有31%的病人視力提高，的病人視力提高，8%的病人視力下降；第的病人視力下降；第3個月隨訪個月隨訪144眼，平均視力提高到眼，平均視力提高到20/109，有，有38.3%的病人視力提高，的病人視力提高，4.7%的病人視力下降。治療后前的病人視力下降。治療后前3個月與個月與治療前相比平均視力提高，均具有顯著性差異，治療前相比平均視力提高，均具有顯著性差異，(p0.001)，治療期間無眼內(nèi)，治療期間無眼內(nèi)炎、高眼壓、視網(wǎng)膜裂孔或脫離等并發(fā)癥發(fā)生。炎、高眼壓、視網(wǎng)膜裂孔或脫離等并發(fā)癥發(fā)生。Bevacizumab(Avastin)的玻的玻璃體腔用藥短期內(nèi)觀察是安全有效的，另外，從治療后的短期隨訪結(jié)果看，璃體腔用藥短期內(nèi)觀察是安全有效的，另外，從治療后的短期隨訪結(jié)果看，視力提高的療效還沒有視力提高的療效還沒有OCT顯示的黃斑病變的組織厚度恢復(fù)明顯。有關(guān)治療顯示的黃斑病變的組織厚度恢復(fù)明顯。有關(guān)治療還需多中心、大樣本的長期進一步隨訪觀察。還需多中心、大樣本的長期進一步隨訪觀察。 （