[4+2]鈀催化不對(duì)稱

1、不對(duì)稱4+2環(huán)加成反應(yīng)趙國(guó)鋒1、4+2環(huán)加成反應(yīng)的歷史2、不對(duì)稱鈀催化的4+2環(huán)加成反應(yīng)的進(jìn)展3、最新的不對(duì)稱催化4+2環(huán)加成反應(yīng) 19世紀(jì)二十年代德國(guó)化學(xué)家Kurt Alder和Otto Diels在研究雙烯化合物的合成時(shí)，意外的得到了4+2環(huán)加成產(chǎn)物的六元環(huán)，但是很遺憾，此后的很長(zhǎng)一段時(shí)間里這個(gè)反應(yīng)并沒有引起廣大化學(xué)家的關(guān)注。直到1945年也就是Diels-Alder反應(yīng)發(fā)現(xiàn)的15年后，Alder發(fā)表了一片關(guān)于二烯體合成的綜述。從此Diels-Alder反應(yīng)的價(jià)值才得以重視。到上世紀(jì)五六十年代，眾多應(yīng)用Diels-Alder反應(yīng)合成天然產(chǎn)物的例子相繼被報(bào)道。鑒于Kurt Alder和Ott

2、o Diels的這一特殊貢獻(xiàn)，他們被授予1950年的諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)。一、4+2反應(yīng)的最初發(fā)現(xiàn)反應(yīng)的最初發(fā)現(xiàn)二、二、4+2反應(yīng)的研究進(jìn)展反應(yīng)的研究進(jìn)展 經(jīng)過將近一個(gè)世紀(jì)的發(fā)展，目前Diels-Alder反應(yīng)(即4+2環(huán)加成反應(yīng))已成為有機(jī)化學(xué)研究的一個(gè)重要領(lǐng)域。多種類型的Diels-Alder反應(yīng)相繼被報(bào)道:熱促進(jìn)的D-A反應(yīng)，壓力促進(jìn)的D-A反應(yīng)，Lewis acid催化的D-A反應(yīng)，金屬催化的D-A反應(yīng)，酶催化的D-A反應(yīng)以及有機(jī)小分子催化的D-A反應(yīng)等Catalytic Asymmetric Diels-Alder Reactions Henri B. Kagan and Olhrier R

3、iantChem. Rev. 1992. 92, 1007-1019 手性催化D-A反應(yīng)研究領(lǐng)域是在十九世紀(jì)70年代以后才迅速發(fā)展的。手性催化D-A反應(yīng)的可以追溯到1979年。 KENJI KOGA 發(fā)表了一篇Asymmetric Diels-Alder Reaction Catalysed by Chiral Alkoxyaluminiurn Dichloride。從此就沒有進(jìn)一步的報(bào)告關(guān)于4+2環(huán)加成手性催化的報(bào)道。直到1987年這個(gè)作者有發(fā)表了一篇e.e.值57%的關(guān)于鋁的醇化的不對(duì)稱催化反應(yīng)。 J.C.S. CHEM. COMM., 1979 Koga, K. Tetrahedron

4、Lett. 1987,28, 5687. EtAlCl2 -78 CH2Cl2.隨后，他通過調(diào)整反應(yīng)溫度，反應(yīng)時(shí)間，和加入催化劑的量篩除反應(yīng)的條件。以達(dá)到最好的e.e.值。從38%的e.e.值提高到了73%.Koga, K. Tetrahedron Lett. 1987,28, 5687. 在這段時(shí)間中其中也有很多人致力于4+2不對(duì)稱催化的研究。1979年報(bào)道了首例 Lewis 酸催化劑用于催化42環(huán)加成反應(yīng), 從此大量的 Lewis 酸催化劑成功用于催化不對(duì)稱 Diels-Alder 反應(yīng). Lewis 酸催化的42環(huán)加成反應(yīng)的條件要溫和得多, 可在較低的溫度下進(jìn)行, 且表現(xiàn)出較好的立體選擇

5、性和區(qū)域選擇性.例如, 鋁 、鈦、硅 、鋅、硼、鎂 等的衍生物, 過渡金屬催化劑也受到廣泛地關(guān)注, 這其中包括, 銅 、鉻 、鐵 、釕 、銠 、鈷 和原子序數(shù)在 5771 之間的稀土金屬元素. 近年來鈀催化不對(duì)稱 Diels-Alder 反應(yīng)得到了迅速的增加, 無論是立體選擇性還是區(qū)域選擇性都展現(xiàn)了極好的催化活性. 而且鈀催化的42環(huán)加成反應(yīng),條件一般不太苛刻, 所用的催化劑都比較易得, 多數(shù)反應(yīng)不需要隔絕空氣, 僅有部分需氮?dú)饣驓鍤獗Ｗo(hù). 另外,反應(yīng)溫度不高, 加熱回流即可, 有的甚至在室溫下攪拌即可反應(yīng). 反應(yīng)時(shí)間一般在 10 h 以內(nèi), 反應(yīng)最快的只需數(shù)分鐘. 二烯體的取代基對(duì)鈀催化42

6、環(huán)加成反應(yīng)的影響 2007 年, Kuwano 等報(bào)道了在 DMSO 中以 DPPE（雙二苯基磷乙烷）為配體, Pd( 3 -C 3 H 5 )Cp 催化 1b1e 與丙烯酸甲酯的42環(huán)加成反應(yīng)。entryR (1)product (3)ratiobyield (%)c14-MeO (1b)3h, 3h60:404224-Me (1c)3i, 3i54:467233-Ph (1d)3j, 3j55:459244,6-Me2 (1e)3k, 3k60:4051J. AM. CHEM. SOC. 2007, 129 , 3802-3803 親雙烯體的取代基對(duì)鈀催化42環(huán)加成反應(yīng)的影響 1998 年

7、, Kumar 等報(bào)道了鈀催化 1-(2-丙炔氧基)-2,4-己二烯在 50 下,氬氣保護(hù), 四氫呋喃(THF)作溶劑, 三苯基膦(PPh 3 )作配體, 發(fā)生分子內(nèi)的42環(huán)加成反應(yīng), 產(chǎn)率達(dá) 87%. 而不加催化劑時(shí), 即使加熱到 120 , 反應(yīng) 24 h, 轉(zhuǎn)化率僅為 20%. 在相同條件下鈀催化化合物進(jìn)行環(huán)加成反應(yīng)15min, 得到產(chǎn)物10,產(chǎn)率可達(dá) 89%。Kumar, K.; Jolly, R. S. Tetrahedron Lett. 1998, 39, 3047. 2001年E.J.Corey 報(bào)道了手性（S）-BINOL-Ti (IV)（聯(lián)苯萘酚）做為路易斯酸催化劑，劑，以1

8、,4-quinone monoketals（ 1,4-醌單縮酮）作為親二烯體的不對(duì)稱Diels-Alder反應(yīng)，獲得了最高達(dá)97%的產(chǎn)率，98% e。值，以及較好的非對(duì)應(yīng)選擇性(endolexo ratios 99:1) .但是當(dāng)異戊二烯d作為底物時(shí)，區(qū)域選擇性問題并沒有解決(53:47)。起初作者認(rèn)為是由于在 endo(內(nèi)型)型過渡態(tài)中縮酮中p一碳上的甲基與異戊二烯的甲基位阻所致，但是他們通過更換底物1,4一二醒單縮酮上的取代基，發(fā)現(xiàn)這一推測(cè)并不成立。這個(gè)反應(yīng)中不加入除水分子篩，會(huì)大大降低反應(yīng)的效率。區(qū)域選擇性問題仍然是一個(gè)巨大的挑戰(zhàn)。Org. Lett., Vol. 3, No. 10,

9、2001Y:94%,ee,98% 日本東京大學(xué)Shuichi等在1999年報(bào)道了以不同BINOP和鈀的配合物催下環(huán)戊二烯與，一不飽和碳基化合物11的不對(duì)稱Diels-Alder反應(yīng)。重點(diǎn)研究了不同的配體對(duì)反應(yīng)催化活性的影響。發(fā)現(xiàn)其中以Pd(S-BINAP)(PhCN)2(BF4):的催化效果最好，當(dāng)11a作為底物時(shí)，生成endo一型產(chǎn)物(Y=95%, ee = 99%)，取得很好的結(jié)果。 2002年,Nakano等報(bào)道了手性S-P型配體POT的鈀配合物催化1,3-環(huán)戊二烯與親二烯體的42環(huán)加成反應(yīng).當(dāng)R為H時(shí),產(chǎn)物的產(chǎn)率為92%,ee值為93% (2R),endo/exo比值為91:9;在相同

10、的條件下,當(dāng)R為CO2Et時(shí),反應(yīng)的產(chǎn)率和選擇性均下降,產(chǎn)率為 61%,ee值為86%且構(gòu)型為2S,endo/exo比值僅為7525. J. Org. Chem. Vol. 67, No. 14, 2002 2008 年, Wang Chao等在研究鈀催化不對(duì)稱脫羧42環(huán)加成反應(yīng)時(shí), 報(bào)道了當(dāng)親雙烯體上的取代基Y 拉電子能力加強(qiáng)時(shí),ee值隨之升高.p-CO 2 Me 給出 ee值為 92%, p-NO2更是給出 99%的 ee 值.J. AM. CHEM. SOC. 2008, 130, 81188119 J. AM. CHEM. SOC. 2008, 130, 81188119 J. AM.

11、 CHEM. SOC. 2008, 130, 81188119 不過, 當(dāng)親雙烯體上連有強(qiáng)給電子基團(tuán)時(shí)(如Y 為 p-MeOC 6 H 4 CH(CN) 2 ), 分子內(nèi)的環(huán)化反應(yīng)卻占主導(dǎo) . 顯然, 此時(shí)分子內(nèi)的42環(huán)加成反應(yīng)與分子間的環(huán)化反應(yīng)是相互競(jìng)爭(zhēng)的配體對(duì)鈀催化配體對(duì)鈀催化42環(huán)加成反應(yīng)的影響環(huán)加成反應(yīng)的影響 1998年, Oi 等報(bào)道了多種手性配體的鈀配合物催化,-不飽和羰基化合物31和1,3-環(huán)戊二烯的42環(huán)加成反應(yīng). 其中配合物 Pd(S-BI-NAP)(PhCN) 2 (BF 4 ) 2 催化活性最高, 如31a與1,3-環(huán)戊二烯(12)反應(yīng)給出內(nèi)型加成產(chǎn)物32a, 其產(chǎn)率為9

12、5%, 對(duì)映選擇性為 99% ee.Tetrahedron Lett. 1998, 39,6253. 2000 年, Murakami 等報(bào)道多種二茂鐵衍生物手性單膦配體的鈀配合物, 在較溫和條件下實(shí)現(xiàn)了不活潑的底物乙烯基累積二烯與 1,3-丁二烯的42環(huán)加成反應(yīng), 給出較好的產(chǎn)率和對(duì)映選擇性, 產(chǎn)率達(dá)90%, ee值達(dá)83%; 此外, 隨著配體上拉電子基團(tuán)拉電子能力增強(qiáng), 對(duì)映選擇性相應(yīng)增. 特別是配體上磷原子連有兩個(gè) 3,5-二(三氟甲基)苯基時(shí), 反應(yīng)的對(duì)映選擇性最好(83%ee).Chem. Commun., 2000, 22932294Chem. Commun., 2000, 229

13、32294 1999年Oi 等首次報(bào)道了以 BINAP-鈀和鉑配合物為手性催化劑催化等非活性的 1,3-丁二烯分別與苯基乙二醛和乙醛酸酯的氧雜42環(huán)加成反應(yīng)。J. Org. Chem., Vol. 64, No. 23, 1999 J. Org. Chem., Vol. 64, No. 23, 1999 早期的不對(duì)稱42環(huán)加成反應(yīng)主要是使用手性反應(yīng)底物來實(shí)現(xiàn)不對(duì)稱誘導(dǎo).這類反應(yīng)一般分為手性親雙烯體、手性雙烯體和雙不對(duì)稱42環(huán)加成反應(yīng).常見的手性親雙烯體有三種類型, 即 I 型、II 型、III 型. I 型親雙烯體屬于手性丙烯酸酯類化合物;II 型手性親雙烯體為丙烯酮(醛)類化合物; III

14、型手性親雙烯體是丙烯酰胺類化合物。 Tefsit Bekele等在2005年首次報(bào)道了金雞納堿衍生物催化的酰氯與鄰苯醌衍生物的不對(duì)稱4+2環(huán)加成反應(yīng)。在這個(gè)體系中，酞氯在堿的作用下烯醇化作為環(huán)加成反應(yīng)的親雙烯體參與反應(yīng)。產(chǎn)物經(jīng)過醇解，硝酸鈰銨氧化等操作，得到一系列手性-羥基酸的衍生物。J. AM. CHEM. SOC. 2006, 128 , 1810-1811J. AM. CHEM. SOC. 2006, 128 , 1810-1811 2007年Wang等首次報(bào)道了金雞納堿雙功能催化劑催化的2-毗喃酮與不飽和酮的不對(duì)稱4+2環(huán)加成反應(yīng)。 在這個(gè)D-A反應(yīng)中利用此雙功能催化劑與兩個(gè)底物之間形

15、成的氫鍵，提高雙烯體HOMO的能量，同時(shí)降低親雙烯體LUMO的能量。同時(shí)能夠很好的控制反應(yīng)的立體選擇性。 由于毗喃酮作為缺電子雙烯，很難作為4+2環(huán)加成反應(yīng)的底物而參與反應(yīng)。他們發(fā)現(xiàn)了一種高選擇性催化的2一口比喃酮參與的D-A反應(yīng)。且這是首次報(bào)道的關(guān)于有機(jī)小分子作為酸堿雙功能催化劑催化D-A反應(yīng)的例子 J. AM. CHEM. SOC. 2007, 129, 6364-6365J. AM. CHEM. SOC. 2007, 129, 6364-6365 接下來該小組在2008年又報(bào)道了金雞納堿催化的簡(jiǎn)單，一不飽和酮與2-吡喃酮的Diels-Alder反應(yīng)。在這個(gè)體系當(dāng)中，奎寧胺(或其假對(duì)映異構(gòu)

16、體)作為催化劑，三氟乙酸作為共催化劑取得很好的結(jié)果。共催化劑三氟乙酸對(duì)于選擇性必不可少(只有催化劑時(shí)ee值由89%會(huì)降為3%)，但是該催化體系并不適合于催化富電子二烯(如環(huán)戊二烯等)與不飽和酮的反應(yīng)，在當(dāng)時(shí)這是對(duì)傳統(tǒng)D-A反應(yīng)的一個(gè)挑戰(zhàn)。J. AM. CHEM. SOC. 2007, 129, 6364-6365J. AM. CHEM. SOC. 2008, 130, 2422-2423J. AM. CHEM. SOC. 2008, 130, 2422-2423王鵬飛利用金雞納生物堿派生的催化劑以丙二烯酮類和2,3-二氧代吡咯烷衍生物作為底物合成4H-吡喃衍生物第一個(gè)不對(duì)稱胺-催化環(huán)狀結(jié)構(gòu)采用

17、丙二烯酮為底物。J. Org. Chem. 2015, 80, 72887294J. Org. Chem. 2015, 80, 72887294 盧一新用連烯和酮酯通過4+2磷催化反應(yīng)合成高對(duì)映選擇性的，不飽和的3，4-二氫吡喃J. Am. Chem. Soc. 2015, 137, 5457J. Am. Chem. Soc. 2015, 137, 5457entrycat.solventyield (%)bee (%)c1Ph2PMeCHCl35823aCHCl3751233bCHCl360643cCHCl3875053dCHCl3501163eCHCl385773fCHCl3842484a

18、CHCl3885994bCHCl38549104cCHCl38454114dCHCl38395124eCHCl38399134etoluene8499144exylene8599154eTHF164eether9599174eCH2Cl27398184eEtOAc8098entryR1/R2 (2)5yield (%)bee (%)cPh/Me (2a)5a9599Ph/Et (2b)5b9299Ph/i-Pr (2c)5c7199Ph/Bn (2d)5d83993-BrC6H4/Et (2e)5e95994-ClC6H4/Et (2f)5f92992-ClC6H4/Et (2g)5g87992-MeC6H4/Et (2h)5h8699.63-MeC6H4/Et (2i)5i87994-MeC6H4/Et (2j)5j8799.84-FCC6H4/Et (2k)5k9499.54-MeOC6H4/Et (2l)