環(huán)境污染物與堿基切除修復(fù)

1、左晨鵬山東大學(xué)環(huán)境研究院 堿基是指嘌呤和嘧啶的衍生物，是核酸、核苷、核苷酸的成分。 核苷是由堿基通過共價(jià)鍵與核糖或脫氧核糖的1位碳原子相連而形成的化合物。 核苷酸是由核苷與磷酸結(jié)合就形成核苷酸，磷酸基接在五碳糖的5位碳原子上。 核酸是由許多核苷酸聚合成的生物大分子化合物。 DNA 脫氧核糖核酸 RNA 核糖核酸。 染色體本質(zhì)都是脫氧核糖核酸（DNA）和蛋白質(zhì)的組合。 蛋白質(zhì)都是由20多種氨基酸（Amino acid）按不同比例組合而成的。 生物酶大都是蛋白質(zhì)，少數(shù)為RNA。 堿基共有5種：胞嘧啶（縮寫作C）、鳥嘌呤（G）、腺嘌呤（A）、胸腺嘧啶（T，DNA專有）和尿嘧啶（U，RNA專有），DN

2、A和RNA的主要堿基略有不同，其重要區(qū)別是：胸腺嘧啶是DNA的主要嘧啶堿，在RNA中極少見；相反，尿嘧啶是RNA的主要嘧啶堿，在DNA中則是稀有的。核糖脫氧核糖 在人體細(xì)胞的線粒體，核糖體，細(xì)胞核內(nèi)均可發(fā)生堿基互補(bǔ)配對(duì)行為。 在DNA或某些雙鏈RNA分子結(jié)構(gòu)中，由于堿基之間的氫鍵具有固定的數(shù)目和DNA兩條鏈之間的距離保持不變，使得堿基配對(duì)必須遵循一定的規(guī)律，這就是Adenine（A，腺嘌呤）一定與Thymine（T，胸腺嘧啶），在RNA中與Uracil（U，尿嘧啶）配對(duì)，Guanine（G，鳥嘌呤）一定與Cytosine（C，胞嘧啶）配對(duì)，反之亦然。堿基間的這種一一對(duì)應(yīng)的關(guān)系叫做堿基互補(bǔ)配對(duì)原

3、則。 腺嘌呤與胸腺嘧啶之間有兩個(gè)氫鍵，鳥嘌呤與胞嘧啶之間有三個(gè)氫鍵，即A=T,GC物理因素：紫外線電離輻射化學(xué)因素多環(huán)芳烴：苯并(a)芘某些金屬如鎳、鈹、鉻等致癌物堿基類似物烷基化試劑黃曲霉素（B1,B2,G1,G2,M1,M2）羥胺(NH2OH)亞硝胺（R2N-NO） 物理因素： 紫外線即可對(duì)核苷酸鏈上的堿基對(duì)造成損傷,引起鏈的斷裂,分子內(nèi)或分子間的交聯(lián)以及核酸和蛋白質(zhì)之間的交聯(lián)等。當(dāng) DNA鏈內(nèi)的氫鍵被紫外線破壞時(shí)，鏈和鏈之間的嘧啶即可形成二聚體，二聚體會(huì)阻礙DNA雙鏈的解鏈和復(fù)制。單鏈DNA也可在相鄰接的嘧啶之間形成二聚體，其作用為阻礙堿基的正常配對(duì)，使嘌呤堿不能正常參入,影響DNA復(fù)制

4、的正常進(jìn)行。 電離輻射所引起的 DNA損傷主要是單鏈斷裂、雙鏈斷裂、分子間交聯(lián)，其他如堿基和核苷的脫落和核糖的破壞的后果也多為單鏈斷裂，因此，單鏈斷裂比雙鏈斷裂要高1020倍。這些損傷可導(dǎo)致誘發(fā)點(diǎn)突變或染色體斷裂。 化學(xué)因素： 多環(huán)芳烴中苯并(a)芘,它在混合功能氧化酶的激活作用下，可形成具有親電子結(jié)構(gòu)的化合物環(huán)氧化物。這種環(huán)氧化物與細(xì)胞內(nèi)的 DNA等大分子的親核基團(tuán)相結(jié)合，就會(huì)造成 DNA損傷。當(dāng)這種損傷不能修復(fù)或修而不復(fù)時(shí)，就有可能使細(xì)胞癌變。有些金屬如鎳、鈹、鉻等致癌物也可能與核酸殘基形成穩(wěn)定的配合復(fù)合物，從而產(chǎn)生致癌作用。 烷化劑的作用可使DNA發(fā)生各種類型的損傷：堿基烷基化堿基脫落斷

5、鏈交聯(lián) 堿基類似物由于其結(jié)構(gòu)與正常的堿基相似，進(jìn)入細(xì)胞能替代正常的堿基參入到DNA鏈中而干擾DNA復(fù)制合成 亞硝酸鹽能使C脫氨變成U，經(jīng)過復(fù)制就可使DNA上的G-C變成A-T對(duì)；羥胺能使T變成C，結(jié)果是A-T改成C-G對(duì)；黃曲霉素B也能專一攻擊DNA上的堿基導(dǎo)致序列的變化。這三類專一修飾DNA鏈上的堿基或通過影響DNA復(fù)制而改變堿基序列 對(duì)不同的DNA損傷，細(xì)胞可以有不同的修復(fù)反應(yīng)。在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)了四個(gè)較為完善的DNA修復(fù)通路，分別是 切除修復(fù) 核苷酸切除修復(fù)、 堿基切除修復(fù)、 重組修復(fù)、 錯(cuò)配修復(fù)。 光修復(fù)，SOS修復(fù)，直接損傷修復(fù)2015年的諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)授予了瑞典科學(xué)家托馬斯-林達(dá)爾

6、（堿基切除修復(fù)）、美國(guó)科學(xué)家保羅-莫德里奇（錯(cuò)配修復(fù)）以及土耳其裔美國(guó)科學(xué)家阿齊茲-桑賈爾（核苷酸切除修復(fù)），他們?cè)贒NA修復(fù)機(jī)制研究上取得了巨大的貢獻(xiàn)。 又稱切補(bǔ)修復(fù)。最初在大腸桿菌中發(fā)現(xiàn)，包括一系列復(fù)雜的酶促DNA修補(bǔ)復(fù)制過程, 切除修復(fù)是哺乳類動(dòng)物中最主要的修復(fù)形式，它可以修復(fù)大多數(shù)型式的堿基損傷，這一功能也使人類具有對(duì)抗環(huán)境中污染因素和穩(wěn)定遺傳信息的能力。 DNA受到化學(xué)誘變物（致突變物）或射線照射后，可能產(chǎn)生損傷片段。這時(shí)機(jī)體細(xì)胞能依靠四種酶，像進(jìn)行外科手術(shù)那樣把損傷的部位切除和修復(fù)。其過程是細(xì)胞內(nèi)有多種特異的核酸內(nèi)切酶，可識(shí)別DNA的損傷部位，在其附近將DNA單鏈切開，再由核酸外切酶將損傷鏈切除，由DNA聚合酶以完整鏈為模板進(jìn)行修復(fù)合成，最后有DNA連接酶封口。 堿基切除修復(fù)是先由糖基酶識(shí)別和去除損傷的堿基，研究發(fā)現(xiàn)所有細(xì)胞中都帶有不同類型、能識(shí)別受損核酸位點(diǎn)的糖苷酶，也稱糖苷水解酶，隸屬于糖基酶，它能夠特異性切除受損核苷酸上的N-糖苷鍵，在DNA單鏈上形成無嘌呤或無嘧啶的空位，統(tǒng)稱為AP位點(diǎn)。這種空缺的堿基位置可以通過兩個(gè)途徑來填補(bǔ)：一是在插入酶的作用下以正確的堿基插入到空缺的位置上；二是在核酸內(nèi)切酶的催化下在空位切開DNA鏈，從而觸發(fā)上述一系列切除修復(fù)過程。 對(duì)于各種不同類型的