多糖維生素藥物制備

1、 糖類藥物糖類藥物概概 述述 18121812年年 ，俄國化學(xué)家基爾霍夫在加酸煮沸的淀粉中，得到葡萄糖。，俄國化學(xué)家基爾霍夫在加酸煮沸的淀粉中，得到葡萄糖。 18191819年法國科學(xué)家布拉孔諾從木屑、亞麻和樹皮中也得到葡萄糖，才年法國科學(xué)家布拉孔諾從木屑、亞麻和樹皮中也得到葡萄糖，才認(rèn)識(shí)到組成淀粉和纖維素的基本認(rèn)識(shí)到組成淀粉和纖維素的基本“單元單元”都是葡萄糖，得實(shí)驗(yàn)式都是葡萄糖，得實(shí)驗(yàn)式C C6 6H H1212O O6 6。 18861886年，德國化學(xué)家基利阿尼證明了葡萄糖的碳為直鏈，沒有與完整年，德國化學(xué)家基利阿尼證明了葡萄糖的碳為直鏈，沒有與完整的水分子相結(jié)合。的水分子相結(jié)合。 隨

2、后，糖的諸多其他生物學(xué)功能也已被逐步揭示和認(rèn)識(shí)。糖蛋白、糖隨后，糖的諸多其他生物學(xué)功能也已被逐步揭示和認(rèn)識(shí)。糖蛋白、糖脂是細(xì)胞膜的重要組成部分，它們作為生物信息的攜帶者和傳遞者，調(diào)脂是細(xì)胞膜的重要組成部分，它們作為生物信息的攜帶者和傳遞者，調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長、分化、代謝及免疫反應(yīng)等。節(jié)細(xì)胞的生長、分化、代謝及免疫反應(yīng)等。 2020世紀(jì)世紀(jì)6060年代以來，多糖類藥物在抗凝、降血脂、提高機(jī)體免疫、年代以來，多糖類藥物在抗凝、降血脂、提高機(jī)體免疫、抗腫瘤和抗輻射方面都具有顯著藥理作用與療效，如從擔(dān)子菌分離抗腫瘤和抗輻射方面都具有顯著藥理作用與療效，如從擔(dān)子菌分離得到的得到的PSKPSK多糖和香菇多糖對

3、小鼠多糖和香菇多糖對小鼠S S180180瘤株均有明顯的抑制作用。瘤株均有明顯的抑制作用。已作為免疫型抗腫瘤藥物出售。已作為免疫型抗腫瘤藥物出售。 我國從中藥中也提取了不少多糖物質(zhì)，茯苓多糖、云芝多糖、銀我國從中藥中也提取了不少多糖物質(zhì)，茯苓多糖、云芝多糖、銀耳多糖、胎盤脂多糖等均在臨床應(yīng)用，并取得了一定的治療效果。耳多糖、胎盤脂多糖等均在臨床應(yīng)用，并取得了一定的治療效果。 概概 述述 u 分類分類 從化學(xué)結(jié)構(gòu)看，糖是一大類多羥基醛或酮的化合物，從化學(xué)結(jié)構(gòu)看，糖是一大類多羥基醛或酮的化合物，依據(jù)其結(jié)構(gòu)特點(diǎn)分為：依據(jù)其結(jié)構(gòu)特點(diǎn)分為： 單糖單糖: : 氨基糖、糖酸、糖醇氨基糖、糖酸、糖醇 聚糖聚糖

4、: : 低聚糖：蔗糖、麥芽糖、乳糖、棉籽糖等。低聚糖：蔗糖、麥芽糖、乳糖、棉籽糖等。 多糖：多糖：純多糖純多糖: :右旋糖酐、甘露聚糖右旋糖酐、甘露聚糖( (酵母酵母) )、果聚糖、香、果聚糖、香 菇多糖、茯苓多糖、淀粉等菇多糖、茯苓多糖、淀粉等 雜多糖雜多糖: :肝素、硫酸軟骨素、透明質(zhì)酸等。肝素、硫酸軟骨素、透明質(zhì)酸等。 糖的衍生物糖的衍生物: : 概概 述述 u 性質(zhì)性質(zhì) 單糖：單糖：還原性、與苯肼反應(yīng)、在稀酸溶液中穩(wěn)定、在還原性、與苯肼反應(yīng)、在稀酸溶液中穩(wěn)定、在 濃堿溶液中很不穩(wěn)定。濃堿溶液中很不穩(wěn)定。 低聚糖：低聚糖： 多糖：多糖：相對分子質(zhì)量很大，分為直鏈和支鏈兩種，多帶有負(fù)電相對

5、分子質(zhì)量很大，分為直鏈和支鏈兩種，多帶有負(fù)電荷，水合度較大，水溶液具有一定的黏度。多被酸或酶水解變成單荷，水合度較大，水溶液具有一定的黏度。多被酸或酶水解變成單糖和低聚糖或其他組成多糖的成分。糖和低聚糖或其他組成多糖的成分。概概 述述 真菌多糖具有哪些藥理活性作用?1.提高機(jī)體免疫功能 2.提高骨髓 脾臟 血液細(xì)胞合成DNA RNA 蛋白質(zhì)和其它生物活性物質(zhì)的能力 3.提高血紅蛋白的攜氧 供氧量 4.提高肝臟解毒的能力 5.抗放射 化學(xué)藥害6.提高機(jī)體清除自由基的能力 加速血液循環(huán) 提高細(xì)胞內(nèi)酶的活性 抗疲勞 2.1 水提法水提法 用水作溶劑來提取多糖是最常用最常用的方法之一，可以用熱水浸煮提

6、取，也可以用冷水浸提冷水浸提。水提取的多糖多數(shù)是中性多糖。一般植物多糖提取多數(shù)采用熱水浸提熱水浸提法，該法所得多糖提取液可直接或離心除去不溶物；或者利用多糖不溶于高濃度乙醇的性質(zhì)，用高濃度乙醇沉淀乙醇沉淀提純多糖；但由于不同性質(zhì)或不同相對分子質(zhì)量的多糖沉淀所需乙醇濃度不同，它也可以用于樣品中不同多糖組分的分級(jí)分離；2.2 酸提法酸提法 有些多糖適合用稀酸提取，并且能得到更高的提取率。將熱水浸提過的阿魏側(cè)耳子實(shí)體殘?jiān)?倍量的3%的三氯乙酸浸提，15過夜，過濾，離心，將提取液用20%的NaOH中和至pH為7，濃縮、醇析沉淀、丙酮洗滌、真空冷凍干燥得酸提水溶性粗多糖PFA.從對海蒿子多糖的提取多糖

7、的提取方法研究發(fā)現(xiàn)，從硫酸根含量及粗多糖產(chǎn)率看，酸提方法優(yōu)于水提方法。 2.3 堿提法堿提法 與酸提類似，有些多糖在堿液中有更高的提取率，尤其是提取含有糖醛酸含有糖醛酸的多糖及酸性多糖。采用稀堿提?。憾酁?.1mol/L氫氧化鈉、氫氧化鉀，為防止多糖降解，常通以氮?dú)饣蚣尤肱饸浠c或硼氫化鉀。3 多糖的分離和純化多糖的分離和純化 3.1 3.1 分級(jí)沉淀法分級(jí)沉淀法 分步沉淀法是根據(jù)不同多糖在不同濃度低級(jí)醇、酮中具有不同溶解度的性質(zhì)，從小到大按比例加入甲醇或乙醇或丙酮進(jìn)行分步沉淀。鹽析法是根據(jù)不同多糖在不同鹽濃度中溶解度不同而將其分離的一種方法。常用的鹽析劑有氯化鈉、氯化鉀、硫酸銨等，以硫酸銨最

8、佳。金屬絡(luò)合物法是利用多糖能與銅、鋇、鈣、鉛離子形成絡(luò)合物而沉淀。 3.2 柱層析法柱層析法 凝膠柱層析法常用的凝膠有葡聚糖凝膠（Sephadex）和瓊脂糖凝膠（Sepharose），以不濃度的鹽溶液和緩沖溶液作為洗脫劑，從而使不同大小的多糖分子得到分離純化，但不適宜粘多糖的分離。一般生藥提取物得以分離多用Sepharose、DEAEToyopearl、Sephacryl、Sepha2dex精致得到各種多糖。如靈芝多糖、附子多糖、白術(shù)多糖、山藥多糖等。 海藻和海帶海藻和海帶中的含量較高，在海藻的洗液里含量可達(dá)中的含量較高，在海藻的洗液里含量可達(dá)2 2，海帶的洗液里約含，海帶的洗液里約含1.51

9、.5，是提取甘露醇的好原料。用葡萄糖為原料，經(jīng)電解、脫鹽、精制等制備。，是提取甘露醇的好原料。用葡萄糖為原料，經(jīng)電解、脫鹽、精制等制備。電解轉(zhuǎn)化率為電解轉(zhuǎn)化率為989899996 6。還可采用微生物直接發(fā)酵法制得。還可采用微生物直接發(fā)酵法制得。 甘露醇生產(chǎn)工藝甘露醇生產(chǎn)工藝 1 1、化學(xué)結(jié)構(gòu)和性質(zhì)、化學(xué)結(jié)構(gòu)和性質(zhì) 白色晶形粉末，無臭，略有甜味，不潮解，易溶于水，微溶于低級(jí)醇白色晶形粉末，無臭，略有甜味，不潮解，易溶于水，微溶于低級(jí)醇類和低級(jí)胺類、不溶于有機(jī)溶劑。在無菌溶液中較穩(wěn)定，不易為空氣類和低級(jí)胺類、不溶于有機(jī)溶劑。在無菌溶液中較穩(wěn)定，不易為空氣中的氧所氧化。中的氧所氧化。 2 2、工藝路

10、線、工藝路線甘露醇生產(chǎn)工藝甘露醇生產(chǎn)工藝 3、制劑、制劑 20%甘露醇注射液：稱取結(jié)晶甘露醇，用適量注射用水甘露醇注射液：稱取結(jié)晶甘露醇，用適量注射用水90攪拌攪拌溶解，加溶解，加1%活性炭，加熱活性炭，加熱50分鐘過濾，檢測分鐘過濾，檢測pH（4.5-6.5）和含量，）和含量，合格后，澄清過濾，裝入合格后，澄清過濾，裝入50ml、100ml、250ml輸液瓶中，蒸汽滅菌輸液瓶中，蒸汽滅菌40分鐘，即得甘露醇注射液。分鐘，即得甘露醇注射液。甘露醇生產(chǎn)工藝甘露醇生產(chǎn)工藝 4、檢驗(yàn)、檢驗(yàn) （1） pH， 用電位法；（用電位法；（2）含量測定，碘量法。）含量測定，碘量法。 5、作用與用途、作用與用途

11、 降顱壓、眼壓降顱壓、眼壓 肝素：肝素：19161916年研究凝血時(shí)從肝臟中發(fā)現(xiàn)的，天然抗凝血物質(zhì)。年研究凝血時(shí)從肝臟中發(fā)現(xiàn)的，天然抗凝血物質(zhì)。在自然界中，肝素廣泛分布在哺乳動(dòng)物的肝、肺、心、脾、腎、腦腺、在自然界中，肝素廣泛分布在哺乳動(dòng)物的肝、肺、心、脾、腎、腦腺、腸動(dòng)膜、肌肉和血液里，腸動(dòng)膜、肌肉和血液里，多與蛋白質(zhì)結(jié)合成復(fù)合體存在，這種復(fù)合物多與蛋白質(zhì)結(jié)合成復(fù)合體存在，這種復(fù)合物無抗凝血活性。無抗凝血活性。此外，還具有澄清血漿脂質(zhì)、降低血膽固醇和增強(qiáng)抗此外，還具有澄清血漿脂質(zhì)、降低血膽固醇和增強(qiáng)抗癌藥物療效等作用、臨床廣泛用作各種外科手術(shù)前后癌藥物療效等作用、臨床廣泛用作各種外科手術(shù)前后

12、防治血栓防治血栓形成和形成和栓塞，輸血時(shí)預(yù)防血液凝固和保存鮮血時(shí)的抗凝作用。小劑量時(shí)用于栓塞，輸血時(shí)預(yù)防血液凝固和保存鮮血時(shí)的抗凝作用。小劑量時(shí)用于防治高血脂癥和動(dòng)脈粥樣硬化。國外用于預(yù)防血栓疾病，已形成了一防治高血脂癥和動(dòng)脈粥樣硬化。國外用于預(yù)防血栓疾病，已形成了一種肝素療法。種肝素療法。 肝素生產(chǎn)工藝肝素生產(chǎn)工藝 1 1、化學(xué)結(jié)構(gòu)和性質(zhì)、化學(xué)結(jié)構(gòu)和性質(zhì) 白色或灰白色粉末，無臭無味，有吸濕性，鈉鹽白色或灰白色粉末，無臭無味，有吸濕性，鈉鹽易溶于水，易溶于水，不溶乙醇不溶乙醇、丙酮、二氧六環(huán)等有機(jī)溶劑。是一種含有硫酸、丙酮、二氧六環(huán)等有機(jī)溶劑。是一種含有硫酸基的基的酸性黏多糖酸性黏多糖，其分子

13、具有由六糖或八糖重復(fù)單元組成，其分子具有由六糖或八糖重復(fù)單元組成的線狀鏈狀結(jié)構(gòu)。的線狀鏈狀結(jié)構(gòu)。肝素生產(chǎn)工藝肝素生產(chǎn)工藝 三硫酸雙糖單元三硫酸雙糖單元二硫酸雙糖單元二硫酸雙糖單元 2 2、酶解、酶解樹脂法樹脂法 肝素生產(chǎn)工藝肝素生產(chǎn)工藝 （2 2）工藝過程）工藝過程 酶解酶解 取100kg新鮮腸黏膜加苯酚0.2。在攪拌下加入絞碎胰0.51，用40氫氧化鈉液調(diào)節(jié)pH8.59，升溫至4045，保溫23h,pH8，再加5粗食鹽升溫至90，用6M鹽酸調(diào)節(jié)pH6.5，保溫20 min,以布袋過濾，得酶解濾液。 吸附、洗滌、洗脫吸附、洗滌、洗脫 取濾液冷至50以下，用6M氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH7,加入5kg D

14、254強(qiáng)堿性陰離子交換堿性陰離子交換樹脂，攪拌5h左右，交換完畢，棄去液體，用水、2M和1.2M氯化鈉洗滌。用約樹脂體積一半的5M氯化鈉洗脫，后用約為樹脂體積的1/2的3M氯化鈉洗脫，合并洗脫液。 生生 產(chǎn)產(chǎn) 工工 藝藝 （2 2）工藝過程）工藝過程 沉淀、脫水、干燥沉淀、脫水、干燥 濾液加入活性炭和95乙醇處理，冷處沉淀812h。棄去上清液，沉淀中加蒸餾水和4倍量95乙醇，冷處放置6h，收集沉淀，用乙醇、丙酮脫水2次，得肝素鈉粗制品。 脫色、沉淀、干燥脫色、沉淀、干燥 10的肝素鈉溶液，以4高錳酸鉀進(jìn)行氧化脫色。以滑石粉作助濾劑過濾，收集濾液。將濾液調(diào)節(jié)pH6.4，用0.9倍的95乙醇置于冷

15、處沉淀6h以上，收集沉淀，再用4倍量的95%乙醇，冷處放置6h以上、收集沉淀物。干燥得肝素鈉精品。腸黏膜換算成總固體7計(jì)，收率20000U/kg，最高效價(jià)141.6U/mg。 生生 產(chǎn)產(chǎn) 工工 藝藝 3 3、鹽解、鹽解樹脂法樹脂法 生生 產(chǎn)產(chǎn) 工工 藝藝 4 4、CTABCTAB（十六烷基三甲基溴化胺）提取法（十六烷基三甲基溴化胺）提取法生生 產(chǎn)產(chǎn) 工工 藝藝 5 5、以牛肺為原料的提取法、以牛肺為原料的提取法生生 產(chǎn)產(chǎn) 工工 藝藝 6 6、注解、注解 D D254254為聚苯乙烯二乙烯苯三甲胺季銨型為聚苯乙烯二乙烯苯三甲胺季銨型強(qiáng)堿性陰強(qiáng)堿性陰離子交換樹脂離子交換樹脂，機(jī)械強(qiáng)度和耐磨性能差，

16、易破碎，細(xì)碎粒，機(jī)械強(qiáng)度和耐磨性能差，易破碎，細(xì)碎粒易漂浮而流失。解決辦法采用負(fù)壓吸氣氣泡翻滾攪拌法，易漂浮而流失。解決辦法采用負(fù)壓吸氣氣泡翻滾攪拌法，利用減壓和虹吸將液體吸入或排出反應(yīng)罐，使樹脂始終在利用減壓和虹吸將液體吸入或排出反應(yīng)罐，使樹脂始終在罐內(nèi)，減少破碎和流失，提高收率。罐內(nèi)，減少破碎和流失，提高收率。 肝素是聚陰離子肝素是聚陰離子(He(He- -) )，肝素，肝素蛋白質(zhì)用蛋白質(zhì)用HeHe- -PrPr+ +表示，表示，為可溶性。酸性蛋白質(zhì)，為可溶性。酸性蛋白質(zhì)，pIpI以以6 6計(jì)，如果計(jì)，如果pHpH選擇選擇8.58.59 9，PrPr- -濃度比濃度比PrPr+ +濃度大很

17、多，則酸性蛋白與肝素的復(fù)合物完濃度大很多，則酸性蛋白與肝素的復(fù)合物完全可離解；若堿性蛋白質(zhì)，全可離解；若堿性蛋白質(zhì)，pIpI為為1010，選擇，選擇pH8.5pH8.59 9不能促不能促進(jìn)蛋白與肝素復(fù)合物的離解。必須選擇進(jìn)蛋白與肝素復(fù)合物的離解。必須選擇pH11pH115 51212，才，才能完全離解。能完全離解。 生生 產(chǎn)產(chǎn) 工工 藝藝 6 6、注解、注解 洗脫肝素要控制鹽的陽離子，其反應(yīng)： 氯化鈉的濃度越大，R+Cl的濃度越小，有利于He-Na+的生成，宜用動(dòng)態(tài)洗脫。因R+He-結(jié)合較牢，交換需要相當(dāng)高的鹽濃度，氯化鈉常用2M、3M，能使He-近100地洗脫下來。 生生 產(chǎn)產(chǎn) 工工 藝藝

18、6 6、注解、注解 氧化作用能除去熱原、脫色配合調(diào)氧化作用能除去熱原、脫色配合調(diào)pHpH和加熱，除和加熱，除去雜質(zhì)，提高肝素的效價(jià)。有機(jī)雜質(zhì)少時(shí)，氧化時(shí)間短，去雜質(zhì)，提高肝素的效價(jià)。有機(jī)雜質(zhì)少時(shí)，氧化時(shí)間短，否則反之。由于高錳酸鉀氧化作用較強(qiáng)，破壞肝素和增加否則反之。由于高錳酸鉀氧化作用較強(qiáng)，破壞肝素和增加K K+ +的含量，故改用加入總量的含量，故改用加入總量4 4的過氧化氫，分兩次加、好于的過氧化氫，分兩次加、好于單用高錳酸鉀，不增加水溶液的新成分。單用高錳酸鉀，不增加水溶液的新成分。19771977年國內(nèi)研究年國內(nèi)研究成功的過氧化氫成功的過氧化氫高錳酸鉀組合氧化工藝，克服了單用高高錳酸鉀

19、組合氧化工藝，克服了單用高錳酸鉀氧化破壞肝素的缺點(diǎn)。具體操作是先用低濃度的過錳酸鉀氧化破壞肝素的缺點(diǎn)。具體操作是先用低濃度的過氧化氫，在堿性介質(zhì)中室溫進(jìn)行氧化，由于條件溫和，可氧化氫，在堿性介質(zhì)中室溫進(jìn)行氧化，由于條件溫和，可長時(shí)間放置。剩下難氧化的雜質(zhì)，逐漸升溫氧化，至長時(shí)間放置。剩下難氧化的雜質(zhì)，逐漸升溫氧化，至8080時(shí)，再加高錳酸鉀最后氧化即可完成。時(shí)，再加高錳酸鉀最后氧化即可完成。 思思 考考 題題1 1、簡述甘露醇的生產(chǎn)工藝。、簡述甘露醇的生產(chǎn)工藝。2 2、試討論肝素各生產(chǎn)工藝的異同點(diǎn)。、試討論肝素各生產(chǎn)工藝的異同點(diǎn)。脂類藥物 概概 述述 膽固醇生產(chǎn)工藝簡介膽固醇生產(chǎn)工藝簡介脂類簡

20、介 脂類（lipids）是脂肪、類脂及其衍生物的總稱，其主要特點(diǎn)是不溶于或微溶于有機(jī)溶劑。因?yàn)樗鼈儏⑴c了生物膜的組成，所以在生物體的生理活動(dòng)中起著至關(guān)重要的作用。單純脂脂類復(fù)合脂衍生脂 其中具有特定生理作用、藥理效應(yīng)的脂類物質(zhì)統(tǒng)稱為脂類藥物。三酰甘油蠟磷脂糖脂固醇萜脂肪油甘油脂肪酸（室溫固態(tài)）甘油脂肪酸（室溫液態(tài)）高級(jí)醇高級(jí)脂肪酸三酰甘油的含磷衍生物三酰甘油的含糖衍生物不含脂肪酸的脂類5、色素類膽紅素膽紅素脂類藥物的制備直接提取法脂類藥物的制備2、分離脂類藥物種類很多，性質(zhì)各異，其分離方法通常使用溶解法及吸附法。溶解法應(yīng)用脂類藥物在不同的溶劑中溶解度的差異進(jìn)行分離。如：卵磷脂溶于乙醇，但不溶于

21、丙酮；腦磷脂溶于氯仿而不溶于丙酮和乙醇。吸附法是根據(jù)吸附劑對不同的脂類藥物吸附力不同進(jìn)行分離。如：膽汁中提取的鵝去氧膽酸粗品可以用硅膠柱層析及乙醇氯仿梯度洗脫與其它雜質(zhì)分離。3、精制分離的脂類藥物中常常還含有微量雜質(zhì)，可以用適當(dāng)?shù)姆椒ㄟM(jìn)行精制。常用的方法有結(jié)晶法、重結(jié)晶法和有機(jī)溶劑沉淀法。脂類藥物的制備 概概 述述 脂類物質(zhì)是廣泛存在于生物體中的脂肪及類脂類物質(zhì)是廣泛存在于生物體中的脂肪及類似脂肪的、能夠被有機(jī)溶劑提取出來的化合物。似脂肪的、能夠被有機(jī)溶劑提取出來的化合物。能夠溶解在乙醚、氯仿、苯等有機(jī)溶劑、不溶解能夠溶解在乙醚、氯仿、苯等有機(jī)溶劑、不溶解于水。脂類化合物的這種性質(zhì)，稱為脂溶性

22、。于水。脂類化合物的這種性質(zhì)，稱為脂溶性。 一、簡介色素類色素類膽酸類膽酸類磷脂類磷脂類固醇類固醇類u 分類分類 依據(jù)脂類藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)分為：依據(jù)脂類藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)分為： 1 1、脂肪類：、脂肪類： 亞油酸、亞麻酸、花生四烯酸等亞油酸、亞麻酸、花生四烯酸等2 2、磷脂類：、磷脂類： 卵磷脂、腦磷脂、斗磷脂等卵磷脂、腦磷脂、斗磷脂等3 3、糖苷脂類：、糖苷脂類： 神經(jīng)節(jié)苷脂神經(jīng)節(jié)苷脂4 4、萜式脂類：、萜式脂類： 主要有鯊烯主要有鯊烯5 5、固醇及類固醇、固醇及類固醇: :膽固醇、谷固醇、膽酸和膽汁酸等膽固醇、谷固醇、膽酸和膽汁酸等6 6、其他：、其他： 膽紅素、輔酶膽紅素、輔酶Q Ql0l0、

23、人工牛黃、人工熊膽等、人工牛黃、人工熊膽等 概概 述述 u 膽固醇膽固醇 (Cholesterol) 膽固醇是高等動(dòng)物體中的主要甾醇，為細(xì)胞膜脂質(zhì)膽固醇是高等動(dòng)物體中的主要甾醇，為細(xì)胞膜脂質(zhì)中的一種成分，主要在肝中合成。動(dòng)物組織中膽固醇含中的一種成分，主要在肝中合成。動(dòng)物組織中膽固醇含量以腦組織為最多，在肝、骨、胰、脾和膽汁中較多，量以腦組織為最多，在肝、骨、胰、脾和膽汁中較多，心臟次之。豬腦和蛋黃中含量高達(dá)心臟次之。豬腦和蛋黃中含量高達(dá)2 2，可選擇作為提，可選擇作為提取膽固醇的原料。取膽固醇的原料。 膽固醇生產(chǎn)工藝膽固醇生產(chǎn)工藝 1 1、化學(xué)結(jié)構(gòu)和性質(zhì)、化學(xué)結(jié)構(gòu)和性質(zhì) C27H46O 膽固

24、膽固5 5烯烯33醇。微溶于水，能溶醇。微溶于水，能溶于醇、醚、氯仿或丙酮中，熔點(diǎn)于醇、醚、氯仿或丙酮中，熔點(diǎn)14814855。 膽固醇是人工牛黃的主要原料之一。膽固醇是人工牛黃的主要原料之一。 膽固醇生產(chǎn)工藝膽固醇生產(chǎn)工藝 2 2、工藝路線、工藝路線 膽固醇生產(chǎn)工藝膽固醇生產(chǎn)工藝 3 3、工藝過程、工藝過程 原料處理原料處理 取新鮮動(dòng)物腦及脊髓取新鮮動(dòng)物腦及脊髓( (除去脂肪和脊髓除去脂肪和脊髓膜膜) )，絞碎，于，絞碎，于4040一一5050，烘干制成干腦粉。收率，烘干制成干腦粉。收率2020左左右，水份低于右，水份低于8 8。 提取、濃縮、溶解、結(jié)晶提取、濃縮、溶解、結(jié)晶 取干腦粉取干腦

25、粉100kg100kg加加冷丙酮冷丙酮120L120L，提取，提取4.5h4.5h，反復(fù)提取，反復(fù)提取6 6次過濾。提取液蒸餾次過濾。提取液蒸餾回收丙酮，直至出現(xiàn)大量黃色固體物為止。將此物中加入回收丙酮，直至出現(xiàn)大量黃色固體物為止。將此物中加入1010倍量倍量9595乙醇，加熱回流乙醇，加熱回流1h1h使之溶解，過濾，濾液在使之溶解，過濾，濾液在0 055冷卻，靜置結(jié)晶析出，過濾，得粗膽固醇結(jié)晶。冷卻，靜置結(jié)晶析出，過濾，得粗膽固醇結(jié)晶。 膽固醇生產(chǎn)工藝膽固醇生產(chǎn)工藝 3 3、工藝過程、工藝過程 酸水解、結(jié)晶、脫色、重結(jié)晶、干燥酸水解、結(jié)晶、脫色、重結(jié)晶、干燥 取粗品加取粗品加5 5倍量體積的

26、倍量體積的9595乙醇及乙醇及5 5一一6 6的硫酸，的硫酸，加熱回流水解加熱回流水解8h8h，再冷卻，再冷卻0 055結(jié)晶，過濾，濾出結(jié)晶用結(jié)晶，過濾，濾出結(jié)晶用9595乙醇洗至中性，再將膽固醇結(jié)晶加乙醇洗至中性，再將膽固醇結(jié)晶加1010倍量體積的倍量體積的9595乙醇和乙醇和3 3的活性炭，加熱溶解回流脫色的活性炭，加熱溶解回流脫色1h1h，進(jìn)行保溫過，進(jìn)行保溫過濾，濾液濾，濾液0 055冷卻結(jié)晶，反復(fù)冷卻結(jié)晶，反復(fù)3 3次，過濾，收集結(jié)晶，次，過濾，收集結(jié)晶，壓干，揮發(fā)去乙醇后，在壓干，揮發(fā)去乙醇后，在7070一一8080真空干燥器中干燥，即真空干燥器中干燥，即得精制膽固醇。熔點(diǎn)得精制膽

27、固醇。熔點(diǎn)147147150150，水份低于，水份低于3 3，收率，收率6 6一一8 8( (對腦干質(zhì)量計(jì)對腦干質(zhì)量計(jì)) )或或8 8( (對脊干質(zhì)量計(jì)對脊干質(zhì)量計(jì)) )。 膽固醇生產(chǎn)工藝膽固醇生產(chǎn)工藝 4 4、注解、注解 經(jīng)酸水解處理，其色澤、熔點(diǎn)不符合規(guī)定時(shí)，可用堿性乙經(jīng)酸水解處理，其色澤、熔點(diǎn)不符合規(guī)定時(shí)，可用堿性乙醇醇( (乙醇液中加氫氧化鈉，乙醇液中加氫氧化鈉，pH10pH10一一11) 11) 加熱回流，過濾，濾液加熱回流，過濾，濾液放冷結(jié)晶析出，收集結(jié)晶，用放冷結(jié)晶析出，收集結(jié)晶，用3030左右水沖洗至中性，用左右水沖洗至中性，用9595乙醇充分洗滌乙醇充分洗滌1 1次，干燥即得

28、。次，干燥即得。 膽固醇、腦磷脂、卵磷脂在不同溶劑中的溶解度。膽固醇、腦磷脂、卵磷脂在不同溶劑中的溶解度。熊去氧膽酸熊去氧膽酸主要成分是主要成分是3a,7- 二羥基二羥基-5- 膽甾烷膽甾烷-24-酸，為有機(jī)化合物，無臭，味苦。酸，為有機(jī)化合物，無臭，味苦。本品在乙醇中易溶，在氯仿中不溶；在本品在乙醇中易溶，在氯仿中不溶；在冰醋酸中易溶，在氫氧化鈉試液中溶解。冰醋酸中易溶，在氫氧化鈉試液中溶解。醫(yī)學(xué)上用于增加膽汁酸分泌，并使膽汁醫(yī)學(xué)上用于增加膽汁酸分泌，并使膽汁成分改變，降低膽汁中膽固醇及膽固醇成分改變，降低膽汁中膽固醇及膽固醇脂，有利于膽結(jié)石中的膽固醇逐漸溶解。脂，有利于膽結(jié)石中的膽固醇逐漸

29、溶解。第四節(jié)第四節(jié) 維生素生產(chǎn)工藝維生素生產(chǎn)工藝維生素是一類性質(zhì)各異的低分子有機(jī)化合物，是維持人體正常生理生維生素是一類性質(zhì)各異的低分子有機(jī)化合物，是維持人體正常生理生化功能不可缺少的營養(yǎng)物質(zhì)。化功能不可缺少的營養(yǎng)物質(zhì)。一、維生素的分類一、維生素的分類維生素可分為脂溶性維生素和水溶性維生素兩大類。維生素可分為脂溶性維生素和水溶性維生素兩大類。脂溶性維生素脂溶性維生素名稱名稱學(xué)名及俗名學(xué)名及俗名生物作用生物作用維生素維生素A族族視黃醇視黃醇抗干眼病抗干眼病維生素維生素D2麥角鈣化醇麥角鈣化醇抗軟骨病抗軟骨病維生素維生素D3膽鈣化醇膽鈣化醇抗軟骨病抗軟骨病維生素維生素E族族生育酚生育酚抗不育抗不育

30、維生素維生素F族族亞油酸，亞麻酸，花生四烯酸亞油酸，亞麻酸，花生四烯酸降膽固醇及防血栓降膽固醇及防血栓維生素維生素K族族葉綠醌，合歡醌，葉綠醌，合歡醌，甲基萘醌甲基萘醌抗出血抗出血水溶性維生素水溶性維生素名稱名稱學(xué)名及俗名學(xué)名及俗名生物作用生物作用維生素維生素B1硫胺素硫胺素抗神經(jīng)類抗神經(jīng)類維生素維生素B2核黃素核黃素抗口角潰瘍，唇炎抗口角潰瘍，唇炎維生素維生素B3族族（維生素（維生素PP）煙酸，煙酰胺煙酸，煙酰胺抗糙皮病抗糙皮病維生素維生素B5泛酸泛酸抗癩皮病抗癩皮病維生素維生素B6族族吡哆醇，吡哆醛，吡哆胺吡哆醇，吡哆醛，吡哆胺抗皮炎抗皮炎維生素維生素B9族族葉酸，黃嘌呤，赤嘌呤，蝶酸等葉

31、酸，黃嘌呤，赤嘌呤，蝶酸等抗惡性貧血抗惡性貧血維生素維生素B12鈷胺素，氰鈷氨素，羥鈷胺素等鈷胺素，氰鈷氨素，羥鈷胺素等抗惡性貧血抗惡性貧血維生素維生素B13乳清酸乳清酸抗早衰抗早衰維生素維生素BTL L肉堿肉堿營養(yǎng)強(qiáng)化劑營養(yǎng)強(qiáng)化劑維生素維生素C抗壞血酸抗壞血酸抗壞血病抗壞血病維生素維生素H（維生素（維生素B8）生物素生物素抗毛發(fā)脫落及脂肪抗毛發(fā)脫落及脂肪代謝混亂代謝混亂二、維生素的生產(chǎn)方法二、維生素的生產(chǎn)方法生產(chǎn)維生素的方法有三種：提取法，化學(xué)合成法，生物合成法。生產(chǎn)維生素的方法有三種：提取法，化學(xué)合成法，生物合成法。l提取法是從富含維生素的天然食物或藥用植物中濃縮、提取而得。提取法是從富含

32、維生素的天然食物或藥用植物中濃縮、提取而得。目前只有極少數(shù)得維生素采用提取法。如維生素目前只有極少數(shù)得維生素采用提取法。如維生素A原、維生素原、維生素E等。等。l化學(xué)合成法是目前生產(chǎn)維生素得主要方法?；瘜W(xué)合成法是目前生產(chǎn)維生素得主要方法。l微生物發(fā)酵法和微藻類的生物轉(zhuǎn)化法（統(tǒng)稱生物合成法）發(fā)展非常微生物發(fā)酵法和微藻類的生物轉(zhuǎn)化法（統(tǒng)稱生物合成法）發(fā)展非?？??？?。脂溶性維生素工業(yè)生產(chǎn)狀況脂溶性維生素工業(yè)生產(chǎn)狀況維生素類別維生素類別化學(xué)合成法化學(xué)合成法提取法提取法生物合成法生物合成法世界產(chǎn)量世界產(chǎn)量/（噸（噸/年）年）細(xì)菌細(xì)菌真菌真菌藻類藻類維生素維生素A2500維生素維生素D2維生素維生素D32

33、5維生素維生素E6800維生素維生素F1000維生素維生素K22水溶性維生素工業(yè)生產(chǎn)狀況水溶性維生素工業(yè)生產(chǎn)狀況維生素類別維生素類別化學(xué)合成法化學(xué)合成法提取法提取法生物合成法生物合成法世界產(chǎn)量世界產(chǎn)量/（噸（噸/年）年）細(xì)菌細(xì)菌真菌真菌藻類藻類維生素維生素B12000維生素維生素B22000維生素維生素B3（）（）8500維生素維生素B5維生素維生素B61600維生素維生素B8（）（）3維生素維生素B9300維生素維生素B1210維生素維生素B13100維生素維生素C70000 輔酶輔酶Q10又名又名泛醌泛醌10，是一種脂溶性醌，是一種脂溶性醌, 其結(jié)構(gòu)類其結(jié)構(gòu)類似于似于維生素維生素K，因其母

34、核六位上的側(cè)鏈，因其母核六位上的側(cè)鏈聚異戊聚異戊烯基的聚合度為烯基的聚合度為10而得名，是一種醌環(huán)類化合物。而得名，是一種醌環(huán)類化合物。 輔酶Q10分子結(jié)構(gòu) 化學(xué)名化學(xué)名 2-(3,7,11,15,19,23,27,31,35,39-癸甲癸甲基基-2,6,10,14,18,22,26,30,34,38-四十癸烯四十癸烯基基)-5,6二甲氧基二甲氧基-3-甲基甲基-p-苯醌苯醌 拼音名拼音名 FUMEI Q10 英文名英文名 COENZYME Q10 CAS No. 303-98-0 分子式分子式 C59H90O4 分子量分子量 863.36 其受光照易分解，而受溫度、濕度影響則較小。其受光照易

35、分解，而受溫度、濕度影響則較小。 (3)濃縮，過濾濃縮，過濾將上述萃取液在將上述萃取液在40以下減壓濃縮至原體積的以下減壓濃縮至原體積的1/20，冷卻，冷卻，-5以下靜置后過濾，得濃縮濾液。以下靜置后過濾，得濃縮濾液。(4)吸附，洗滌，洗脫吸附，洗滌，洗脫配料比：豬心殘?jiān)淞媳龋贺i心殘?jiān)?硅膠硅膠(60-100目目)=1:0.01。在長徑比等于在長徑比等于7:1 的純化柱中裝好硅膠，將上述濃縮濾液通的純化柱中裝好硅膠，將上述濃縮濾液通過硅膠進(jìn)行吸附，吸附后先用石油醚或過硅膠進(jìn)行吸附，吸附后先用石油醚或120號(hào)汽油洗柱除去號(hào)汽油洗柱除去雜質(zhì)，待流出液為無色時(shí)，再用含雜質(zhì)，待流出液為無色時(shí)，再用含

36、5%乙醚的石油醚洗脫，乙醚的石油醚洗脫，至洗脫液近乎無色，得洗脫液。至洗脫液近乎無色，得洗脫液。(5)濃縮，結(jié)晶，干燥濃縮，結(jié)晶，干燥將上述洗脫液在將上述洗脫液在40以下減壓濃縮，除去石油醚后得棕色以下減壓濃縮，除去石油醚后得棕色油狀物。于油狀物中加入熱的無水乙醇，溶解后冷卻結(jié)晶油狀物。于油狀物中加入熱的無水乙醇，溶解后冷卻結(jié)晶12小時(shí)，濾干小時(shí)，濾干,真空干燥真空干燥,得輔酶得輔酶Q10，收率為每公斤新鮮豬，收率為每公斤新鮮豬心心60.9mg。輔酶Q的生產(chǎn)輔酶Q又稱泛醌，是一種脂溶性醌類化合物，所以有人也把它算入脂類藥物之列。但它更是生物體產(chǎn)能反應(yīng)（呼吸鏈）及能量貯藏反應(yīng)的重要輔酶。豬心殘?jiān)?/p>

37、 皂化液皂化，NaOH 提取液石油醚提取濃縮液減壓濃縮洗脫液硅膠吸附精制CoQ10 無水乙醇結(jié)晶維生素類藥物生物制藥工藝學(xué)一. 概述 生理作用特點(diǎn) 1. 非供能物質(zhì)和組織細(xì)胞結(jié)構(gòu)成分，而是調(diào)節(jié)機(jī)體生理機(jī)能的活性物質(zhì) 2.需要量微小，人體不能合成，必須從食物中攝取。人體若缺乏維生素，會(huì)出現(xiàn)維生素缺乏癥。 3. 通過輔酶或者輔基的形式參與體內(nèi)酶促反應(yīng)，調(diào)節(jié)生理代謝機(jī)能。 4. 主要為小分子有機(jī)化合物，一些具有金屬活性中心。一. 概述 分類及功能脂溶性維生素 維生素A：維持正常視力，預(yù)防夜盲癥；維持上皮細(xì)胞組織健康；促進(jìn)生長發(fā)育；增加對傳染病的抵抗力；預(yù)防和治療干眼病。 維生素D：調(diào)節(jié)人體內(nèi)鈣和磷的

38、代謝，促進(jìn)吸收利用，促進(jìn)骨骼成長。 維生素E：維持正常的生殖能力和肌肉正常代謝；維持中樞神經(jīng)和血管系統(tǒng)的完整。 維生素K：止血。它不但是凝血酶原的主要成分，而且還能促使肝臟制造凝血酶原。小兒維生素K缺乏癥 一. 概述 生產(chǎn)方法 1. 化學(xué)合成法 維生素B1，B6，煙酸，煙酰胺、葉酸、維生素D、E、生物素等。 2. 發(fā)酵法 維生素B2、B12，維生素C，B-胡蘿卜素 3. 生物提取法二. 維生素C的生產(chǎn)化學(xué)本質(zhì)和性質(zhì)1. 化學(xué)本質(zhì)是含有6C的多羥基化合物；2. 化學(xué)性質(zhì)1） 具有酸性； 2） 具有氧化還原性。二. 維生素C的生產(chǎn)生化功能1.作為羥化酶的輔酶，參與羥化反應(yīng) 1）促進(jìn)膠原蛋白的合成

39、2）促進(jìn)膽固醇的轉(zhuǎn)化 3）促進(jìn)神經(jīng)遞質(zhì)的合成2. 參與體內(nèi)的氧化還原反應(yīng) 1）促進(jìn)GSH生成，保護(hù)巰基酶活性 2）促進(jìn)抗體生成 3）促進(jìn)造血作用3. 抗病毒、抗腫瘤 羥化酶羥化酶 Pro / Lys Pro-OH / Lys-OH合成膠原蛋白合成膠原蛋白 Vit.C 細(xì)胞間質(zhì)成分細(xì)胞間質(zhì)成分 將細(xì)胞粘合起將細(xì)胞粘合起 來構(gòu)成組織來構(gòu)成組織 缺乏缺乏Vit.C 羥化酶活性下降羥化酶活性下降 細(xì)胞間質(zhì)病變細(xì)胞間質(zhì)病變 導(dǎo)致壞血病導(dǎo)致壞血病維生素維生素C脫氫維生素脫氫維生素CGSSG2GSH還原產(chǎn)物還原產(chǎn)物過氧化脂類過氧化脂類谷胱甘肽還原酶谷胱甘肽還原酶谷胱甘肽過氧化物酶谷胱甘肽過氧化物酶 促進(jìn)促進(jìn)

40、GSH的生成，保護(hù)的生成，保護(hù) E-SH免遭氧化免遭氧化 S GS SHE Hg + 2 GSH Hg + E S GS SH 復(fù)活復(fù)活二. 維生素C的生產(chǎn) 生產(chǎn)方法1. 萊氏法 是維生素C生產(chǎn)的經(jīng)典方法，是由Reichstein和Grussner研究開發(fā)的。 系以葡萄糖作為起始原料，經(jīng)催化加氫制成D-山梨醇，再經(jīng)醋桿菌深層發(fā)酵氧化制得收率很高的L-山梨糖，L一山梨糖經(jīng)丙酮和硫酸處理（生產(chǎn)上俗稱丙酸化）生成雙丙酮-L-山梨糖（簡稱雙酮糖），再用苯或甲苯提取，提取液經(jīng)水法除去單酮山梨糖后蒸去溶劑而后分離出來，用高錳酸鈉氧化、水解、酯化、轉(zhuǎn)化、中和便得VC。 二. 維生素C的生產(chǎn) 生產(chǎn)方法2. 二步發(fā)酵法 維生素C生產(chǎn)的二步發(fā)酵法是由我國科學(xué)院微生物研究所和北京制藥廠合作于70年代初最先發(fā)明的，它也是目前唯一成功應(yīng)用于維生素C工業(yè)生產(chǎn)的微生物轉(zhuǎn)化法。 該法遵循L-山梨糖途徑，即D-山梨醇在細(xì)菌的作用下轉(zhuǎn)化為L-山梨糖，再經(jīng)細(xì)菌發(fā)酵產(chǎn)生Vc前體2-酮基-L-古龍酸，其特點(diǎn)為第二步發(fā)酵由氧化葡萄糖酸桿菌和巨大芽孢桿菌等伴生菌混合發(fā)酵完成，涉及小菌和大菌2個(gè)菌株，其中小菌為產(chǎn)酸菌，但單獨(dú)培養(yǎng)傳代困難，且產(chǎn)酸能力很低；大菌不產(chǎn)酸，但大菌胞內(nèi)液和胞外液均可促進(jìn)小菌生長，縮短小菌生長的延遲