盧英華博士教授博士研究生導(dǎo)師

1、盧英華：博士，教授，博士研究生導(dǎo)師。盧英華教授于1995年獲浙江大學(xué)化工系生物化工專業(yè)碩士學(xué)位，同年4月到廈門大學(xué)化工系工作。1998年5月獲德國DAAD獎(jiǎng)學(xué)金，由國家公派到德國攻讀博士學(xué)位，2002年8月獲德國比勒菲爾德大學(xué)（University of Bielefeld）分子生物技術(shù)專業(yè)博士學(xué)位。2002年10月回到廈門大學(xué)工作。2004年9月參加中組部、團(tuán)中央組織的第四批博士服務(wù)團(tuán)，赴四川省遂寧市掛職鍛煉服務(wù)一年。2007年8月被聘為廈門大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院博導(dǎo)，2007年11月被聘為廈門大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院化學(xué)工程與生物工程系教授，2008年2009年任廈門大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院化學(xué)工程與生物工程系

2、主任，2009年至今任廈門大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院副院長（主管科技成果轉(zhuǎn)化及產(chǎn)學(xué)研合作）。主要從事生物化工及精細(xì)化學(xué)品開發(fā)等方面的研究工作。負(fù)責(zé)承擔(dān)科研項(xiàng)目10多項(xiàng)，發(fā)表學(xué)術(shù)論文70多篇，出版專著1部。盧英華教授課題組與多家企業(yè)開展合作，多項(xiàng)產(chǎn)品與技術(shù)已實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化或中試生產(chǎn)，轉(zhuǎn)讓/委托開發(fā)合同金額已超過3500萬元，在精細(xì)化工領(lǐng)域積累了豐富的研發(fā)和技術(shù)轉(zhuǎn)化經(jīng)驗(yàn)。目前兼任福建省環(huán)境微生物學(xué)會(huì)副主任委員、福建省食品工業(yè)協(xié)會(huì)技術(shù)專家委員會(huì)委員、廈門市生物化學(xué)與分子生物學(xué)會(huì)常務(wù)理事、福建省廈門市衛(wèi)生局醫(yī)學(xué)科技與教育顧問、廈門銀鷺食品有限公司技術(shù)中心顧問。高密度培養(yǎng)裂殖壺藻生產(chǎn)二十二碳六烯酸（DHA）DHA屬于

3、人體必需脂肪酸之一，有重要的生理調(diào)節(jié)功能和保健作用，其增強(qiáng)記憶與思維、提高智力等作用十分顯著。DHA還能保護(hù)視網(wǎng)膜，可預(yù)防近視和改善視力，對嬰幼兒的視覺發(fā)育、視覺功能的正常發(fā)揮有非常重要的作用。此外，DHA能調(diào)節(jié)血脂有效成分，具有清理血清膽固醇和甘油三醇、擴(kuò)張和軟化血管、健腦益智的功效，能從許多環(huán)節(jié)上有效地防止動(dòng)脈粥樣硬化性疾病和血栓性疾病。DHA還具有預(yù)防老年癡呆癥、神經(jīng)性疾病的功效。DHA在食品、保健品和養(yǎng)殖行業(yè)有重要用途，目前全世界超過70個(gè)國家（包括中國）強(qiáng)制規(guī)定在嬰兒奶粉中添加DHA。DHA的傳統(tǒng)來源是從深海魚油中提取，資源有限，純化復(fù)雜，得率低。該技術(shù)利用富含不飽和脂肪酸的海洋裂殖

4、壺藻生產(chǎn)精制DHA藻油，完成了從菌種篩選進(jìn)化、小試、中試到工業(yè)化生產(chǎn)的成套技術(shù)，先后在廈門匯盛生物有限公司等企業(yè)進(jìn)行工業(yè)生產(chǎn)，轉(zhuǎn)讓經(jīng)費(fèi)超過3000萬元。75噸發(fā)酵罐的主要指標(biāo)達(dá)到：生物量 150-180 g/L，總脂肪酸100-120 g/L，DHA 51-60 g/L，提取總收率>85%，創(chuàng)年銷售收入至少1億元。高山被孢霉生產(chǎn)功能性食品ARA花生四烯酸(Arachidonic acid，簡稱AA 或ARA)，是屬于-6系列的一種多不飽和脂肪酸，具有廣泛的生物活性和重要的營養(yǎng)作用。ARA 不僅是機(jī)體組織細(xì)胞膜的結(jié)構(gòu)成分；同時(shí)也是前列腺素、環(huán)前列腺素和白三烯類等二十碳衍生物的直接前體。其具

5、有多種生理活性，已在嬰幼兒保健食品、醫(yī)藥、化妝品等領(lǐng)域得到廣泛應(yīng)用。 ARA的傳統(tǒng)來源是動(dòng)物肝臟、豬腎上腺、血液、魚油和蛋黃等，但動(dòng)物組織中的ARA含量很低，約為0.2%，并且受來源和季節(jié)的限制，這種方法制備的ARA價(jià)格昂貴，不能滿足市場的需要。低等真菌，特別是被孢霉屬真菌含有大量的ARA，因此利用微生物發(fā)酵法生產(chǎn)ARA是制備ARA的新途徑。該技術(shù)以篩選的高產(chǎn)ARA高山被孢霉發(fā)酵生產(chǎn)ARA，完成了小試、中試的發(fā)酵和提取技術(shù)，高山被孢霉細(xì)胞生物量達(dá)50 g/L以上，ARA的發(fā)酵水平達(dá)15 g/ L以上。 功能性食品添加劑蝦青素(ASTA)生產(chǎn)項(xiàng)目蝦青素（astaxanthin， ASTA)化學(xué)名

6、稱：3，3-二羥基-4，4-二酮基-，-胡蘿卜素，分子式C40H52O4，是一種紅色素，可以賦予觀賞魚、三文魚、蝦和火烈鳥粉紅的顏色。蝦青素的抗氧化和抗衰老功能大大超過現(xiàn)有維生素E、天然胡蘿卜素、玉米黃素、葉黃素、角黃素等，在自然界，蝦青素具有最強(qiáng)的抗氧化性。蝦青素已經(jīng)廣泛應(yīng)用的領(lǐng)域水產(chǎn)養(yǎng)殖、家禽養(yǎng)殖、人類食品及保健營養(yǎng)品、化妝品和人類藥品和獸類藥品等領(lǐng)域廣泛應(yīng)用。只有藻類和酵母菌和細(xì)菌等可以產(chǎn)生蝦青素，更高等的動(dòng)物不能轉(zhuǎn)化出這種化學(xué)結(jié)構(gòu)。該技術(shù)采用自主篩選的高產(chǎn)紅法夫酵母，利用葡萄糖為原料直接發(fā)酵生產(chǎn)蝦青素，ASTA的發(fā)酵單位可達(dá)700 mg/L以上，發(fā)酵周期為120-130 h之間，發(fā)酵工

7、藝簡單。已在合作企業(yè)進(jìn)行70噸發(fā)酵罐的工業(yè)生產(chǎn)，長期連續(xù)運(yùn)行平穩(wěn)，操作穩(wěn)定，各項(xiàng)指標(biāo)達(dá)到要求。重組畢赤酵母表達(dá)新一代地特胰島素(Dete Insulin)在胰島素的臨床應(yīng)用中，即使是人胰島素，也存在不良反應(yīng)和耐受性方面的缺陷，尤其是低血糖風(fēng)險(xiǎn)和體重增加，成為了胰島素治療中人們關(guān)注的重要問題。新一代可溶性長效胰島素類似物 ¾ 地特胰島素降糖作用變異性小，可降低低血糖發(fā)生危險(xiǎn)。本項(xiàng)目開發(fā)的地特胰島素通過將天然人胰島素B鏈上排列在第30位的蘇氨酸（Thr）去掉，在第29位賴氨酸（Lys）上結(jié)合一個(gè)14C 游離脂肪，目的是通過其分子間強(qiáng)大的自身聚合以及脂肪酸側(cè)鏈與血清白蛋白結(jié)合，形成蛋白結(jié)合

8、體，實(shí)現(xiàn)長效作用，用于治療型糖尿病，目前已批準(zhǔn)在我國上市。本項(xiàng)目由自主構(gòu)建的畢赤酵母基因工程高效分泌表達(dá)地特胰島素原，目前的發(fā)酵水平達(dá)500-700 mg/L，表達(dá)蛋白經(jīng)過柱純化，酶切和蛋白自我折疊，獲得高純度和高活性的地特胰島素。生產(chǎn)技術(shù)已經(jīng)在合作公司100 L的發(fā)酵裝置開展，各項(xiàng)指標(biāo)達(dá)到要求。重組大腸桿菌發(fā)酵生產(chǎn)L-色氨酸L-色氨酸（Tryptophan, Trp）L-色氨酸作為人體的必需氨基酸，參與人體蛋白質(zhì)合成和代謝網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié)，具有調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)合成、增強(qiáng)免疫及促進(jìn)人體消化等功能。L-色氨酸在食品工業(yè)的應(yīng)用價(jià)值主要在于它被廣泛地用作食品添加劑、調(diào)味劑和抗氧化防腐劑。由于L - 色氨酸及其代謝

9、產(chǎn)物對機(jī)體的廣泛作用，在醫(yī)學(xué)上被用作氨基酸注射液和復(fù)合氨基酸制劑。L-色氨酸也是動(dòng)物維持生長的必需氨基酸。缺乏L-色氨酸導(dǎo)致動(dòng)物采食量下降、生長遲緩、被毛粗糙。動(dòng)物體內(nèi)不能合成L-色氨酸，而植物性飼料中的L-色氨酸通常不能滿足豬禽的需要。L-色氨酸可參與動(dòng)物體內(nèi)血漿蛋白質(zhì)的更新，并可促進(jìn)核黃素發(fā)揮作用，還有助于煙酸與血紅素的合成。因此，色氨酸作為動(dòng)物體內(nèi)不能合成而又具有多項(xiàng)生理功能的必需氨基酸,已經(jīng)被我國農(nóng)業(yè)部確認(rèn)為6種飼料級氨基酸之一，成為繼賴、蛋氨酸之后的第三大飼料添加氨基酸。因此潛在需要量很大。加上中國龐大和不斷增長的飼養(yǎng)業(yè)將使色氨酸的市場需求進(jìn)一步擴(kuò)大。本項(xiàng)目通過基因工程技術(shù)構(gòu)建高效表

10、達(dá)L-色氨酸的重組大腸桿菌，利用葡萄糖為原料直接發(fā)酵生產(chǎn)L-色氨酸，糖酸轉(zhuǎn)化率可達(dá)22.4，接近理論糖酸轉(zhuǎn)化率（22.7%），發(fā)酵周期短 （36-40 h），發(fā)酵工藝簡單，適合大規(guī)模生產(chǎn)。發(fā)酵單位穩(wěn)定在45 g/L以上。已在合作企業(yè)完成150噸規(guī)模發(fā)酵罐工業(yè)生產(chǎn)，收率：飼料級80 % ，藥品級：70%；各項(xiàng)指標(biāo)達(dá)到要求。東方擬無枝酸菌發(fā)酵生產(chǎn)萬古霉素萬古霉素是由東方擬無枝酸菌(Amycolatopsis、oriertalis)的發(fā)酵液中分離得到的具有抗革蘭氏陽性菌的一種糖肽類抗生素，在臨床上常被用作治療由耐甲氧西林金黃色葡萄(MRSA)和耐甲氧西林表皮葡萄球菌(MRSE)引起的嚴(yán)重感染病首選藥

11、物和被用作在-內(nèi)酯酰胺類抗生素或其他抗菌藥物治療失敗后可以使用最后手段，同時(shí)萬古霉素被國際抗生素專家譽(yù)為 “王牌抗生素”。由于萬古霉素獨(dú)特的作用機(jī)制，且多肽類抗生素在體內(nèi)易分解，使其不僅在臨床上而且在畜牧業(yè)上也得到了廣泛的應(yīng)用。世界每年萬古霉素的需求量總計(jì)大概4050噸，其中25噸左右在美國市場銷售，其次是日本和歐洲主要國家市場。估計(jì)世界年銷售額約在5億6億美元之間。萬古霉素作為窄譜抗生素的二線用藥，國際市場需求量增幅始終保持在3%4%之間。本項(xiàng)目由自主篩選的高產(chǎn)東方擬無枝桿菌素發(fā)酵生產(chǎn)萬古霉素，發(fā)酵水平7-8 g/L，發(fā)酵時(shí)間120 h。經(jīng)過膜過濾、上柱吸附層析、冷凍干燥等分析純化工藝，最后

12、獲得高純度的萬古霉素原料藥，提取收率55-60%，產(chǎn)品質(zhì)量達(dá)到USP28和EP5.0標(biāo)準(zhǔn)。已經(jīng)在國內(nèi)知名抗生素生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行20噸發(fā)酵罐工業(yè)試生產(chǎn)。玫瑰孢鏈霉菌發(fā)酵生產(chǎn)達(dá)托霉素達(dá)托霉素(Daptomycin)是由玫瑰孢鏈霉菌發(fā)酵產(chǎn)生的酸性脂肽類抗生素。由于其獨(dú)特的結(jié)構(gòu)和作用機(jī)制，在臨床上與萬古霉素相比表現(xiàn)出廣譜、藥效快、給藥小、副反應(yīng)小的優(yōu)點(diǎn)，是目前世界上公認(rèn)的萬古霉素等現(xiàn)用抗生素的最佳替代品，主要用于耐藥菌，如耐萬古霉素的腸球菌(VRE)，耐甲氧西林的金葡菌(MRSA)，糖肽類敏感的金葡菌( GISA), 凝固酶陰性的葡萄球菌(CNS) 和耐青霉素的肺炎鏈球菌( PRSP)的感染。達(dá)托霉素的作

13、用機(jī)制與其他抗生素不同，它通過擾亂細(xì)胞膜對氨基酸的轉(zhuǎn)運(yùn)，從而阻礙細(xì)菌細(xì)胞壁肽聚糖的生物合成，改變細(xì)胞質(zhì)膜的性質(zhì)；另外，它還能通過破壞細(xì)菌的細(xì)胞膜，使其內(nèi)容物外泄而達(dá)到殺菌的目的,因此細(xì)菌對達(dá)托霉素產(chǎn)生耐藥性可能會(huì)比較困難。隨著超級耐藥菌出現(xiàn)，其他抗生素對其無效情況下，達(dá)托霉素成為最后一道屏障。國內(nèi)國際市場對達(dá)托霉素需求逐年增加，2009年市場需求超過5億美元。目前，達(dá)托霉素的發(fā)酵生產(chǎn)技術(shù)在國內(nèi)還是空白，是國內(nèi)醫(yī)藥企業(yè)大力開發(fā)的下一代治療多藥耐藥性革蘭氏陽性病原菌所致危及生命的嚴(yán)重感染的新一代抗生素藥物。本項(xiàng)目以誘變選育的高產(chǎn)玫瑰孢鏈霉素發(fā)酵生產(chǎn)達(dá)托霉素，開發(fā)的發(fā)酵生產(chǎn)技術(shù)已經(jīng)在國內(nèi)知名抗生素生

14、產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行1噸發(fā)酵罐中試，發(fā)酵水平1.4-1.7 g/L，發(fā)酵時(shí)間192 h。經(jīng)過膜過濾、離子交換、吸附層析、冷凍干燥等分離純化步驟，可獲得高純度的達(dá)托霉素原料藥，產(chǎn)品質(zhì)量達(dá)到USP28和EP5.0標(biāo)準(zhǔn)。新型生物防腐劑納他霉素和乳酸鏈球菌素生產(chǎn)項(xiàng)目納他霉素(Natamycin)，是由一種納塔爾鏈霉菌(Streptomyces Natalensis)經(jīng)發(fā)酵產(chǎn)生的一種多烯大環(huán)內(nèi)酯類物質(zhì)，能有效地抑制和殺死霉菌及酵母菌。納他霉素是一種安全、低毒、高效的新型生物防腐劑，已經(jīng)在很多國家得到廣泛使用，包括歐盟，大部分北美和東歐國家，以及一些中東國家。乳酸鏈球菌素（ninhibifory substance

15、，縮寫為Nisin）也叫乳酸鏈球菌肽或尼生素，是從鏈球菌屬（Streptococcus）的乳酸鏈球菌發(fā)酵產(chǎn)物中提取的一類多肽化合物。由于Nisin是一種多肽，進(jìn)入人體后易被蛋白酶分解，因此是一種高效、無毒、安全的天然食品防腐劑。它能有效地抑制引起食品腐敗的革蘭氏陽性菌的生長和繁殖，尤其對產(chǎn)生芽孢的革蘭氏陽性菌有特效。兩者聯(lián)合使用可有效抑制和殺死食品中的所有細(xì)菌、霉菌和酵母，起到防腐保鮮的作用。隨著對化學(xué)防腐劑對人體健康的危害和天然食品保鮮防腐劑性質(zhì)及作用機(jī)理的逐步闡明, 以天然食品防腐劑取代化學(xué)合成防腐劑已是一種必然的趨勢。生物防腐劑納他霉素和乳酸鏈球菌素廣泛應(yīng)用于肉制品、乳制品、果汁、葡萄酒

16、、植物蛋白食品、罐裝食品，以及飼料、鮮花、水果的防腐保鮮。本項(xiàng)目納他霉素(Natamycin)生產(chǎn)采用誘變篩選的高產(chǎn)褐黃孢鏈霉素發(fā)酵生產(chǎn)，發(fā)酵單位可達(dá)10-12 g/L。Nisin通過乳酸鏈球菌發(fā)酵生產(chǎn)，經(jīng)過濾、柱吸附和結(jié)晶獲得Nisin產(chǎn)品，發(fā)酵單位達(dá)12000-15000 IU/mL。開發(fā)的發(fā)酵生產(chǎn)技術(shù)已經(jīng)在合作企業(yè)20噸規(guī)模發(fā)酵罐進(jìn)行試生產(chǎn)?；蚬こ叹咝П磉_(dá)胞外b-葡聚糖酶b-葡聚糖酶是專一性水解b-葡聚糖的水解酶。b-葡聚糖是一類非淀粉類多糖，它是由30%的b-1, 3-葡萄糖苷鍵和70%的b-1, 4-葡萄糖苷鍵組成的鏈狀多糖。大麥中含有2-10%的b-葡聚糖，在用大麥釀造啤酒時(shí)，

17、由于麥芽汁中含有這種多糖導(dǎo)致粘度很高，無法過濾；在成品中如果含b-葡聚糖，將會(huì)在啤酒冰凍后形成雪花狀渾濁物。因此國外在啤酒生產(chǎn)中要添加b-葡聚糖酶。在飼料工業(yè)中，由于飼料大麥、燕麥胚乳中含b-葡聚糖，而動(dòng)物腸道不分泌降解該糖的酶類，導(dǎo)致飼料營養(yǎng)價(jià)值降低。在飼料中添加少量的b-葡聚糖酶，可增加家畜對谷物的消化與吸收，并可消除飼料中的抗?fàn)I養(yǎng)因子，提高飼料的利用率，從而提高畜禽生長速度和飼料轉(zhuǎn)化率，是大麥等禾谷類作物作為優(yōu)質(zhì)的能量飼料而應(yīng)用于飼料生產(chǎn)。因此，b-葡聚糖酶的應(yīng)用價(jià)值，已日益引起關(guān)注。 目前，國內(nèi)b-葡聚糖酶的需求多通過進(jìn)口滿足。國內(nèi)b-葡聚糖酶的生產(chǎn)均通過分離、篩選木霉、黑曲霉、枯草芽

18、孢桿菌、絲狀真菌等進(jìn)行生產(chǎn)，菌體生長慢，產(chǎn)量低，基本不能滿足生產(chǎn)要求。本項(xiàng)目將b-葡聚糖酶從枯草芽孢桿菌中獲得的b-葡聚糖酶基因（雜交基因）和BRP分泌系統(tǒng)克隆到質(zhì)粒pLF3和pET中，再轉(zhuǎn)入大腸桿菌BL21(DE3)中，或?qū)-葡聚糖酶基因經(jīng)密碼子優(yōu)化后導(dǎo)入重組畢赤酵母，極大地提高了b-葡聚糖酶的耐熱度和表達(dá)量，并使b-葡聚糖酶分泌到培養(yǎng)集中。在合作企業(yè)1噸發(fā)酵罐中利用優(yōu)化培養(yǎng)基培養(yǎng)，大腸桿菌胞外產(chǎn)酶量達(dá)到3000 IU/mL，重組畢赤酵母更達(dá)到30000 IU/mL以上。高密度培養(yǎng)重組大腸桿菌生產(chǎn)基因治療和基因疫苗的非病毒載體¾質(zhì)粒DNA基因治療是指將正常基因植入靶細(xì)胞代替病人細(xì)胞中的遺傳缺陷基因，或關(guān)閉、抑制異常表達(dá)的基因，以達(dá)到預(yù)防和醫(yī)療疾病目的的一種臨床醫(yī)療技術(shù)。基因治療中最重要的環(huán)節(jié)是選擇適當(dāng)?shù)幕蜉d體,將治療基因準(zhǔn)確運(yùn)送到靶細(xì)胞。用于基因治療的載體主要有病毒和非病毒兩大類。病毒載體的優(yōu)點(diǎn)是基因表達(dá)的時(shí)間長，轉(zhuǎn)染效率較高，缺點(diǎn)是對外源基因的容納量少（約為4.5 30 kbp)、穩(wěn)定性差、會(huì)引起免疫系統(tǒng)反應(yīng)，此外在確保安全性上仍有些問題。因此非病毒載體正在成為最有吸引力的基因傳遞載體。質(zhì)粒DNA作為一種新的非病毒轉(zhuǎn)基因載體，優(yōu)點(diǎn)是安全可靠、穩(wěn)定、對外源基因的容納量不限、不會(huì)引起