流行性感冒抗病毒藥物治療與預防應用中國

1、流行性感冒抗病毒藥物治療與流行性感冒抗病毒藥物治療與預防應用中國專家共識預防應用中國專家共識引用本文：中華醫(yī)學會呼吸學分會，中華醫(yī)學會兒科學引用本文：中華醫(yī)學會呼吸學分會，中華醫(yī)學會兒科學分會分會. 流行性感冒抗病毒藥物治療與預防應用中國專家流行性感冒抗病毒藥物治療與預防應用中國專家共識【共識【J】. 中華醫(yī)學雜志，中華醫(yī)學雜志， 2016 ，96 （2）：）：85-90.流行性感冒（簡稱流感） n病毒屬于正黏病毒科（Orthomyxoviridae），大多呈球形顆粒狀，根據(jù)病毒核蛋白和基質蛋白抗原分為甲、乙、丙三型。 n甲型流感病毒根據(jù)其表面血凝素和神經氨酸酶的不同分成多個亞型:血凝素有 1

2、6 個亞型（Hl H16），神經氨酸酶有 9 個亞型（Nl N9），在人類中流行的主要是甲型 H1N1 和甲型 H3N2 亞型。n乙型和丙型流感病毒均僅有一個抗原亞型，且宿主種類有限，較少發(fā)生流感大流行。 流感流行病學最顯著的特點 n突然暴發(fā)，迅速擴散，造成不同程度的流行，具有季節(jié)性，發(fā)病率高。n全球每年有 5%10% 的成人和 20%30% 的兒童發(fā)生流感。n大部分流感患者可以自愈，但也可出現(xiàn)肺炎、腦炎或心肌炎等嚴重并發(fā)癥。n據(jù)估計，全球每年有 300 萬500 萬例重癥流感，導致 25 萬50 萬患者死亡。 我國季節(jié)性流感疾病負擔調查n20032008 年我國北方和南方每年由流感引起的超額

3、死亡率分別為 18. 01/10 萬和 11. 3/10 萬，其中死于呼吸和循環(huán)系統(tǒng)疾病者達 49. 2% 和 46. 2%。n2009 年全球爆發(fā)新甲型 HINI 流感疫情，住院患者中有 40% 66% 影像學檢查顯示有肺炎，其中有 22. 9% 42. 0% 可能進展為急性呼吸窘迫綜合征（ARDS），全部住院患者的病死率為 2.7% 11. 0%n近年來，我國還先后出現(xiàn)了 H5N1 及 H7N9 禽流感疫情，截至 2015 年 2 月 23 日，我國共報告 571 例人感染甲型 H7N9 禽流感確診病例，其中 212 例（41%）死亡。同時有散發(fā) H10N8、H5N6 禽流感病毒感染患者報

4、道，且多為重癥。流行性感冒抗病毒藥物治療與預防應用中流行性感冒抗病毒藥物治療與預防應用中國專家共識國專家共識n世界衛(wèi)生組織（WHO）發(fā)布的新甲型 H1N1 流感及其他流感藥物干預指南、我國衛(wèi)生與計劃生育委員會發(fā)布的流行性感冒診斷與治療指南（2011 年版）以及人感染 H7N9 禽流感診療方案（2014 年版）均推薦并強調早期使用抗病毒藥物治療流感，n但鑒于目前流感多發(fā)及重癥病例頻發(fā)的形勢，臨床實踐中流感抗病毒藥物的早期診治策略尚不明確，尤其是對于高危人群如嬰幼兒、妊娠女性、老年人（年齡 65 歲）、重癥患者等的治療策略缺乏規(guī)范。n為此，中華醫(yī)學會呼吸病學分會及中華醫(yī)學會兒科學分會組織專家撰寫此

5、共識，以規(guī)范抗病毒藥物在流感治療與預防中的應用。（一）診斷與治療原則（一）診斷與治療原則n在任何時期 出現(xiàn)發(fā)熱伴咳嗽和（或）咽痛等急性呼吸道癥狀，并且可以追蹤到與流感相關的流行病學史者（如患者發(fā)病前 7d 內曾到有流感暴發(fā)的單位或社區(qū)、與流感可疑病例共同生活或有密切接觸、從流感流行的國家或地區(qū)旅行歸來等）需要考慮流感。在流感流行時期在流感流行時期出現(xiàn)下列情況之一，需要考慮是否為流感：n1. 發(fā)熱伴咳嗽和（或）咽痛等急性呼吸道癥狀n2. 發(fā)熱伴原有慢性肺部疾病急性加重n3. 嬰幼兒和兒童發(fā)熱，未伴其他癥狀和體征n4. 老年人新發(fā)生呼吸道癥狀或原有呼吸道癥狀加重，伴或不伴發(fā)熱n5. 重病患者出現(xiàn)發(fā)

6、熱或低體溫。具有臨床表現(xiàn)以下 1 種或 1 種以上的病原學檢測結果呈陽性者，可以確診為流感：n1. 流感病毒核酸檢測陽性（可采用逆轉錄 PCR 和實時熒光定量逆轉錄 PCR 法）n2. 流感病毒快速抗原檢測陽性（可采用免疫熒光法和膠體金法），需結合流行病學史作綜合判斷n3. 流感病毒分離培養(yǎng)陽性n4. 急性期和恢復期雙份血清的流感病毒特異性 IgG 抗體水平升高 4 倍或 4 倍以上。n流感患者一旦發(fā)病，應盡快開始進行抗病毒治療，理想情況是癥狀出現(xiàn) 48 h 內開始。n早診斷、早治療是提高流感治愈率、降低病死率的關鍵。越早啟動抗病毒治療的臨床獲益越大，但對于發(fā)病已超過 48 h 的患者，觀察性

7、研究仍支持啟動抗病毒治療。n推薦的抗病毒治療療程為 5d，治療 5d 后患者病情仍很嚴重或有病毒復制依據(jù)的患者，應考慮延長療程。（二）流感抗病毒治療（二）流感抗病毒治療n1. 成人流感患者的抗病毒治療： 實驗室病原學確診或高度懷疑流感，且有發(fā)生并發(fā)癥高危因素的患者，不論基礎疾病、流感疫苗免疫狀態(tài)以及流感病情嚴重程度，應當在發(fā)病 48 h 內給予抗病毒藥物治療；需要住院的流感患者若發(fā)病 48 h 后標本（咽拭子及痰）流感病毒檢測陽性，亦推薦應用抗病毒藥物治療2. 嬰幼兒流感患者的抗病毒治療：n2 歲以下兒童是發(fā)生流感并發(fā)癥的高危人群，并發(fā)喉炎、氣管炎、支氣管炎、毛細支氣管炎、肺炎及胃腸道癥狀較成

8、人常見，確診或疑似流感時應盡早開始抗病毒治療。n兒童用藥劑量與成人不同，但療程相同。美國疾病預防與控制中心（CDC）推薦所有嬰幼兒及兒童患者口服奧司他韋（Oseltamivir）治療，1 歲患者奧司他韋推薦口服治療劑量為 3 mg/kg，2 次 /d。n早產兒由于腎功能不成熟，對口服奧司他韋的清除較慢，對足月兒推薦的劑量在早產兒中可能導致藥物濃度過高。根據(jù)美國國家過敏和傳染病研究所抗病毒研究協(xié)作組有限的研究數(shù)據(jù)，矯正胎齡 40 周的嬰兒奧司他韋的治療劑量分別為1.0 mg/kg，2 次 /d、1.5 mg/kg，2 次 /d和3.0 mg/kg，2 次 /d。3. 老年流感患者的抗病毒治療：n

9、老年流感患者是發(fā)生流感并發(fā)癥的高危人群。n老年患者?；加泻粑到y(tǒng)、心血管系統(tǒng)等基礎疾病，因此患者病情多較重且進展快，肺炎發(fā)生率高于青壯年，其他系統(tǒng)常見損傷包括流感病毒性心肌炎導致的心電圖異常、心功能衰竭、急性心肌梗死，也可并發(fā)腦炎以及血糖控制不佳等。n老年人確診或疑似流感時應盡早開始抗病毒治療。4. 妊娠或產后 2 周內流感患者的抗病毒治療：n妊娠或產后 2 周內的女性患者是發(fā)生流感并發(fā)癥的高危人群，n中晚期妊娠女性感染流感病毒后除發(fā)熱、咳嗽等表現(xiàn)外，易發(fā)生肺炎，迅速出現(xiàn)呼吸困難、低氧血癥甚至 ARDS，可導致流產、早產、胎兒窘迫及胎死宮內。n妊娠女性發(fā)病 2d 內未行抗病毒治療者病死率明顯增

10、加；n反之，妊娠期接受奧司他韋或扎那米韋（Zanamivir）治療并沒有導致不良妊娠轉歸（先天性畸形、早產和低出生體重）的證據(jù)。n因此，妊娠或產后 2 周內女性確診或疑似流感時應盡早開始抗病毒治療，推薦的抗病毒治療劑量與成人相同。5. 重癥流感患者的抗病毒治療：n對于重癥患者、有并發(fā)癥或疾病發(fā)生進展的患者、流感并發(fā)癥高?；颊?、住院患者，在流感癥狀出現(xiàn) 48 h 內啟動抗病毒治療獲益最大，但在癥狀發(fā)生 48 h 后進行抗病毒治療仍可獲益。n重癥或并發(fā)其他疾病的住院患者，推薦口服奧司他韋或靜脈帕拉米韋（eramivir）治療；n吸入扎那米韋由于缺乏在重癥流感患者中應用的數(shù)據(jù)而不被推薦。n一些專家推

11、薦免疫低下患者和重癥住院患者可使用大劑量奧司他韋（成人腎功能正常者：150 mg，2 次 /d）。（三）抗病毒藥物在流感預防中的應用（三）抗病毒藥物在流感預防中的應用n抗病毒藥物是接種疫苗預防流感的有效輔助措施，其預防流感的有效率為 70% 90%，但不能代替疫苗。n為了減少抗病毒藥物耐藥病毒株的出現(xiàn)，不推薦大范圍或常規(guī)應用抗病毒藥物預防流感，不鼓勵由于社區(qū)、學校、度假營或其他場合的潛在暴露而對健康兒童或成人使用抗病毒藥物進行預防。 以下人群在流感流行期間或與流感患者接觸后可考慮抗病毒藥物預防流感：n接種疫苗后尚未建立穩(wěn)定免疫力（接種后 2 周內）的高危人群；n因禁忌證未接種疫苗或接種疫苗后難

12、以獲得有效免疫力（如各種原因所致的嚴重免疫缺陷、所接種疫苗株此次流行毒株抗原差距性較大）的高合并癥風險人群；n與流感并發(fā)癥高危人群密切接觸的衛(wèi)生保健人員或 1 歲兒童；流感爆發(fā)期間護士家庭成員或居住長期護理機構人群。n另外，在確診、可能或疑似患有流感或季節(jié)性流感傳染期內，醫(yī)務人員、公共衛(wèi)生工作者或第一救護者在未采取保護措施的情況下明確與流感患者發(fā)生過近距離接觸，可以考慮采用奧司他韋或扎那米韋進行暴露后抗病毒藥物預防。n預防應選擇對流行株敏感的抗病毒藥物，療程一般 12 周。n為保證預防效果，美國疾病預防與控制中心建議在暴露或潛在暴露期間每日應用抗病毒藥物，療程持續(xù)至最后一次暴露后第 7 天。n

13、對于接種流感滅活疫苗者，建議抗病毒藥物預防療程延續(xù)至接種后產生免疫力時（成人接種疫苗后需要約 2 周時間產生抗體，兒童可能更長）。n暴露后超過 48 h 者不建議進行抗病毒藥物預防。常用的流感抗病毒藥物常用的流感抗病毒藥物 n現(xiàn)有抗病毒藥物主要有兩類：1.神經氨酸酶抑制劑（如奧司他韋和扎那米韋） 神經氨酸酶抑制劑選擇性抑制神經氨酸酶的活性，阻止病毒由被感染細胞釋放和入侵鄰近細胞，減少病毒在體內的復制，對甲、乙型流感均有抑制作用。2. M2 離子通道阻滯劑 M2 離子通道阻滯劑僅有抗甲型流感病毒活性。 由于當前的流感病毒對金剛烷胺（Amantadine）類藥物耐藥，WHO 和美國 CDC 推薦神

14、經氨酸酶抑制劑作為流感抗病毒藥物的一線治療。（一）神經氨酸酶抑制劑（一）神經氨酸酶抑制劑1.奧司他韋奧司他韋n奧司他韋是口服神經氨酸酶抑制劑，口服給藥后在胃腸道迅速吸收，經肝臟和（或）腸壁酯酶迅速轉化為活性代謝產物奧司他韋羧酸，34 h 達到峰濃度，成人清除半衰期約為7.7h。n奧司他韋具有較高的口服生物利用度，至少 75% 經首過代謝轉變?yōu)閵W司他韋羧酸，99% 的 H3N2、季節(jié)性 H1N1、新甲型 H1N1 流感病毒對金剛烷胺和金剛乙胺耐藥，n因此，不建議用于甲型流感的防治。（三）非核苷類抗病毒藥物（三）非核苷類抗病毒藥物n非核苷類抗病毒藥物阿比朵爾（Arbidol）是一種廣譜抗病毒藥物，通過抑制病毒復制早期膜融合發(fā)揮抗病毒作用。n體外研究表明，阿比朵爾對包括甲型流感病毒在內的多種病毒有抑制作用。n藥代及藥效動學研究表明，阿比朵爾主要經肝臟和小腸代謝，細胞色素 2A4 是其主要的代謝酶，因此阿比朵爾與細胞色素 3A4 抑制劑和誘導劑存在相互