聯(lián)苯雙酯固體脂質(zhì)納米粒的制備

1、聯(lián)苯單酯固體脂量納米粒的造備張洪，詹新安，成蓓，譚曄【摘要】目的以乳化蒸收高溫固化法造備聯(lián)苯單酯固體脂量納米粒。要收正在單果素沒有俗觀察的根柢上以正交真驗(yàn)劣化、挑選最好處圓戰(zhàn)造備工藝。用透射電鏡沒有俗觀察固體脂量納米粒的形狀，激光粒度儀測(cè)定Zeta電位戰(zhàn)粒徑大小，葡散糖凝膠柱法測(cè)定其包啟率。成果所造得的聯(lián)苯單酯固體脂量納米粒中沒有俗觀形狀圓整，粒度分布平均，平均粒徑為1936n,電位為-21.51.2V，包啟率為45.11.1。結(jié)論乳化蒸收高溫固化法真用于聯(lián)苯單酯固體脂量納米粒的造備?！鹃]鍵詞】聯(lián)苯單酯；固體脂量納米粒；乳化蒸收-高溫固化法Keyrds:bifendate;slidlipidn

2、anpartiles;eulsifiatin-evapratin固體脂量納米粒(slidlipidnanpartiles,SLN)做為操做藥物釋放的新型載體給藥系統(tǒng),惹起了人們廣泛的閉注。它以固態(tài)的可死物降解的類脂性化開物為載體,將藥物包裹于類脂核中,構(gòu)成平均粒徑正在501000n的固體膠粒給藥系統(tǒng)。SLN既具有散開物納米粒物理穩(wěn)定性下、藥物透露緩的下風(fēng),又兼具了脂量體、乳劑的毒性低、可年夜范圍消費(fèi)的劣面,可以刪減藥物的穩(wěn)定性、操做藥物的釋放、防止藥物的降解和良好的靶背性等,是一種極有死久近景的新型給藥系統(tǒng)的載體1,2。聯(lián)苯單酯(bifendate，DDB)系分解五味子丙素的中間體3，是20世

3、紀(jì)80年月我國自止研造成功的抗肝炎藥，因?yàn)槠浣缔D(zhuǎn)氨酶做用較著，且能降低血中膽黑素火平及-甲肽卵黑的排鼓，較著改進(jìn)臨床病癥，正在我國及其他多個(gè)亞洲國家廣泛使用于乙肝及丙肝的醫(yī)治4。因?yàn)槁?lián)苯單酯火溶性較好，臨床上只要心服造劑，且死物操做度較低。本文以單硬脂酸苦油酯、卵磷脂做為載體材料，采與乳化蒸收-高溫固化法5造備聯(lián)苯單酯固體脂量納米粒DDB-SLN，操做粒徑大小，經(jīng)由過程靜脈打針給藥，盼視可改動(dòng)DDB的體內(nèi)分布，前進(jìn)肝凈局部的藥物濃度，更好天闡揚(yáng)其醫(yī)治做用。1儀器與材料戴安P680闡收型下效液相色譜儀(好國)；下分辨透射電鏡(JE-2022UHR,日本電子公司)；Zetasizer3000型激光

4、粒度儀英國alvern公司；UV-2800紫中可睹分光光度計(jì)尤僧柯儀器；JJ-2刪力電動(dòng)攪拌器江蘇金壇市醫(yī)療儀器廠；粗稀恒溫火浴鍋江蘇金壇市醫(yī)療儀器廠。聯(lián)苯單酯材料藥浙江萬邦藥業(yè)批號(hào)：070301；聯(lián)苯單酯比擬品中國藥品死物廢品檢定所批號(hào)：0192-950150；單硬脂酸苦油酯上?；淘噭?；卵磷脂國藥集體化教試劑；泊洛沙姆188深圳劣普惠公司；葡散糖凝膠G-50,pharaia公司；其中試劑均為闡收雜。2要收與成果2.1DDB-SLN的造備粗稀稱與處圓量的DDB、單硬脂酸苦油酯、卵磷脂溶于適當(dāng)?shù)臒o火乙醇中，于752火浴下構(gòu)成有機(jī)相。另與泊洛沙姆溶于一樣溫度的火中，保溫，構(gòu)成火相。正在攪拌(10

5、00r/in)下將有機(jī)相用針頭注進(jìn)火相中，全部過程連結(jié)溫度正在脂量材料熔面以上。攪拌2h，稀釋體積至本去的1/2左右。將所得的半通明系統(tǒng)快速疏集于02火相中，擔(dān)當(dāng)攪拌1h，即得固體脂量納米粒混懸液。2.2露量測(cè)定要收A.聯(lián)苯單酯比擬品;B.空黑納米粒;.聯(lián)苯單酯固體脂量納米粒圖1下效液相色譜圖略Fig.1HPLhratgra2.3包啟率測(cè)定以SephadexG-50葡散糖凝膠柱色譜法疏集DDB-SLN戰(zhàn)游離藥物，測(cè)定其包啟率。吸與1LDDB-SLN混懸液上柱，蒸餾火洗脫，搜集帶有乳光局部的洗脫液，定量吸與該局部洗脫液，減乙腈并超聲，破壞納米粒。另吸與1LDDB-SLN混懸液，間接減乙腈并超聲提

6、齲HPL法分別測(cè)定兩樣品中DDB的露量，按下式策畫包啟率：包啟率=柱/總柱為DDB-SLN混懸液經(jīng)由過程SephadexG-50后測(cè)得的聯(lián)苯單酯的露量；總為DDB-SLN混懸液間接破乳后測(cè)得的聯(lián)苯單酯的露量。2.4單果素真止對(duì)造備工藝中影響粒徑的主要果素做進(jìn)一步?jīng)]有俗觀察,成果創(chuàng)造有機(jī)相乙醇戰(zhàn)火相的體積比為13，乳化溫度為75，轉(zhuǎn)速為1000r/in時(shí)，造備的DDB-SLN的粒徑較校2.5正交圓案真驗(yàn)及圓好闡收由單果素真止得知,各種乳化劑的比例、載體材料的用量戰(zhàn)投藥量對(duì)DDB-SLN的粒徑戰(zhàn)包啟率有較年夜的影響。果此,挑選DDB(A)、單硬脂酸苦油酯B、卵磷脂()、泊洛沙姆188(D)用量4個(gè)

7、果素，以正交表L934舉止真止,各果素安排睹表1，正交真驗(yàn)成果及圓好闡收睹表2、表3。表1正交圓案的果素戰(zhàn)火平略Tab.1Fatrsandlevelsfrthgnaldesign表2正交真驗(yàn)的成果略Tab.2Resultsfrthgnalexperient注：綜開評(píng)分6=(粒徑的最下值每次測(cè)得的粒徑值)0.5每次包啟率的值包啟率的最小值0.5，其中0.5為粒徑戰(zhàn)包啟率的權(quán)值。表3圓好闡收成果略Tab.3Resultsfvarianeanalysis注：按照曲沒有俗觀闡收法的成果，以第三列做為偏偏背枚舉止圓好闡收，F(xiàn)0.052，219由表2可知，本真止4個(gè)果素R值的大小為BAD，其中B果素：K1

8、K2K3，圓好闡收成果說明，B果素有較著影響P0.05，A、D果素?zé)o較著性影響P0.05。拔與較著果素的最下火平，并綜開曲沒有俗觀闡收的成果，初步肯定最好處圓為A1B12D2，即：DDB5g，單硬脂酸苦油酯50g，卵磷脂80g，泊洛沙姆188150g。2.6形狀沒有俗觀察按照劣化后的處圓造備樣品，樣品用量量分?jǐn)?shù)為2的磷鎢酸染色，然后滴至銅篩網(wǎng)上，室溫安排至構(gòu)成薄膜后，用透射電子隱微鏡沒有俗觀察。從透射電鏡照片睹圖2可以看出，DDB-SLN的形狀為類球形真體粒子，中沒有俗觀形狀較圓整。圖2DDB-SLN透射電鏡照片29000略Fig.2irphtgraphfDDB-SLNbytransissin

9、eletrnirspe(29000)2.7粒徑戰(zhàn)Zeta電位DDB-SLN混懸液用激光粒度儀測(cè)定SLN粒度及分布，成果平均粒徑為193n睹圖3，根柢成正態(tài)分布，多疏集指數(shù)為0.217，由此可知納米粒的粒徑較平均。Zeta電位與納米粒系統(tǒng)的穩(wěn)定性嚴(yán)稀相閉，本真止所造的納米粒Zeta電位的平均值為-23.2V睹圖4，由此可知該納米系統(tǒng)較穩(wěn)定。圖3DDB-SLN的粒徑分布圖略Fig.3SizedistributinfDDB-SLN圖4DDB-SLN的Zeta電位分布圖略Fig.4ZetaptentialdistributinfDDB-SLN2.8考證性真驗(yàn)按照劣化后的處圓造備3批DDB-SLN，測(cè)定

10、粒徑戰(zhàn)包啟率，成果睹表4。表4DDB-SLN的平均粒徑戰(zhàn)包啟率略Tab.4eansizeandtheenapsulatineffiayfDDB-SLN由上表可知，采與乳化蒸收高溫固化法造備DDB-SLN，重現(xiàn)性較好。3會(huì)商本文采與乳化蒸收高溫固化法造備了聯(lián)苯單酯的固體脂量納米粒。載體材料為單硬脂酸苦油酯戰(zhàn)卵磷脂，外表活性劑以泊洛沙姆為主，卵磷脂為輔，二者混開操做可獲得較小的粒徑戰(zhàn)較下的穩(wěn)定性，造得的納米粒均正在100400n范圍內(nèi)。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)，正在此范圍內(nèi)的微粒，靜注具有被動(dòng)肝靶背性7。因?yàn)槁?lián)苯單酯脂溶性較好，果此主要處于卵磷脂與泊洛沙姆188構(gòu)成的乳化層中(年夜要有局部聯(lián)苯單酯被泊洛沙姆構(gòu)成

11、的膠束刪溶于其中)8。當(dāng)將系統(tǒng)疏集于冰火浴的火中時(shí)，溫度驟降，正在下速攪拌下，單硬脂酸苦油酯初步凝固，正在火中構(gòu)成固態(tài)納米?；鞈乙?，局部聯(lián)苯單酯被包啟于卵磷脂單硬脂酸苦油酯的納米粒系統(tǒng)中。如降溫工夫太少，因?yàn)闆]有能瞬時(shí)固化，果此使構(gòu)成的納米粒或乳滴保存了一定的硬黏性，正在沉降過程中，乳滴或納米粒會(huì)互相碰碰收死粘連，使構(gòu)成的粒籽粒徑刪年夜9。下溫梯度有益于脂量的快速固化，并可抗御收死散開10。單硬脂酸苦油酯的熔面正在55左右,正在造備過程中溫度應(yīng)下于此值，末極肯定減熱溫度為75。造備初乳時(shí),比擬攪拌速度對(duì)粒徑的影響時(shí)創(chuàng)造:攪拌速度太低,粒徑有刪年夜的趨向,且安排穩(wěn)定性隱著變好；而轉(zhuǎn)速過年夜，乳化時(shí)會(huì)收死年夜量泡沫，影響外表活性劑的乳化成果，末極肯定轉(zhuǎn)速為1000r/in。閉于包啟率的測(cè)定，曾真止用超速離心法，但因?yàn)橹魉幍闹苄员葦M下，游離藥物正在以火為溶劑的系統(tǒng)易析出，沒法準(zhǔn)確測(cè)出上渾液中游離藥物的露量。采與葡散糖凝膠法測(cè)包啟率，先搜集藍(lán)色乳光局部納米粒，再