10 藥物對(duì)呼吸系統(tǒng)的毒性作用

1、第十章 藥物對(duì)呼吸系統(tǒng)的毒性作用一、呼吸系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)和功能三局部： 鼻咽部 氣管-支氣管局部 呼吸局部包括呼吸性細(xì)支氣管、 肺泡管、肺泡囊和肺泡等呼吸系統(tǒng)結(jié)構(gòu)肺泡結(jié)構(gòu)電鏡下分為： 型細(xì)胞扁平細(xì)胞 型細(xì)胞分泌細(xì)胞 肺泡巨噬細(xì)胞 肺泡孔 Lamber側(cè)管呼吸膜 血?dú)馄琳?分為六層： 外表活性物質(zhì)液體分子層、 肺泡上皮層 上皮基底膜層、 肺泡與毛細(xì)血管之間的間質(zhì)層、 毛細(xì)血管基膜和毛細(xì)血管內(nèi)皮層 二、藥物對(duì)呼吸系統(tǒng)毒性作用的根本原理藥物對(duì)呼吸系統(tǒng)毒性作用與機(jī)體對(duì)它的處置過程密切相關(guān)。一吸收氣體毒性作用的形式，取決于它在呼吸道沉積的部位。 沉積部位取決于它的水溶性水溶性差的，沉積部位深吸收速度，取決于它

2、的脂溶性脂溶性強(qiáng)的，吸收快微粒大小 藥物微?；蛐〉螝馊苣z在呼吸道沉積的部位，主要取決于微粒大小。粒子大小通常只有2 m的粒子才可吸入肺泡氣溶膠的直徑10m者多數(shù)被阻留在上呼吸道0.1 m者那么由于其布朗運(yùn)動(dòng)而隨呼氣而呼出非全部水溶性溶解度大的易在上呼吸道吸收溶解度低的氣溶膠易到達(dá)肺泡被吸收沉積機(jī)制：慣性沖擊 (inertial impact): 530m重力沉降 (sedimentation): 15m彌散 靜電沉淀 (electrostatic precipitation):帶電粒 子 一般說來，在毒理學(xué)上有意義的顆粒直徑為0.110 m 鼻咽區(qū) 5-30m 慣性沖擊 肺泡區(qū) 1m擴(kuò)散方向改

3、變氣流速度很突然較突然較輕+0氣管支氣管細(xì)支氣管1-5m 沉降+影響顆粒沉積的參數(shù)影響因素： 呼吸方式安靜呼吸時(shí)；運(yùn)動(dòng)時(shí)；屏氣時(shí) 氣道直徑慢性支氣管炎病人；吸入刺激性物質(zhì)二代謝 轉(zhuǎn)化外源性化學(xué)物的酶系，主要有細(xì)胞色素P450、NADPH-細(xì)胞色素P450復(fù)原酶、細(xì)胞色素b5、NADPH-細(xì)胞色素b5復(fù)原酶。三去除去除機(jī)制：1從呼吸道去除 微粒被去除到胃及胃腸道；淋巴管及淋巴結(jié)；肺的血管系統(tǒng)。2從機(jī)體去除 咳嗽；擤鼻涕去除系統(tǒng)1鼻咽和支氣管纖毛運(yùn)輸系統(tǒng) 粘液纖毛去除機(jī)制2肺泡 肺泡巨噬細(xì)胞四蓄積 在肺臟富集某些外源性化學(xué)物，即為肺的蓄積作用，如百草枯。百草枯 一種快速滅生性除草劑，具有觸殺作用和

4、一定內(nèi)吸作用。能迅速被植物綠色組織吸收，使其枯死。對(duì)非綠色組織沒有作用。對(duì)人毒性很大，且無特效藥，口服中毒死亡率到達(dá)90%以上，目前被20多個(gè)國家禁止或嚴(yán)格使用。引起肺充血、出血、水腫、透明膜形成和變性、增生、纖維化等改變 。三、藥物對(duì)呼吸系統(tǒng)毒性作用的分類及其機(jī)制藥物對(duì)呼吸系統(tǒng)損害的類型： 急性：表現(xiàn)為呼吸道粘膜的刺激 作用和急性肺炎、肺水腫 慢性：表現(xiàn)為肺壞死、肺纖維化、 肺腫瘤等一氣道反響部位：氣管和大支氣管機(jī)制：反射性收縮，喘氣、咳嗽、呼吸困難等參與介質(zhì)：cGMP鳥甘酸環(huán)化酶、 cAMP腺甘酸環(huán)化酶、NO、組胺、前列腺素、白介素和P物質(zhì)二肺水腫部位：呼吸膜機(jī)制：肺泡-毛細(xì)血管屏障通透性

5、增加后果：肺結(jié)構(gòu)和功能的急性損傷； 水腫消退后遺留的異常。評(píng)價(jià)指標(biāo)：肺含水量的測定三肺纖維化病理學(xué)標(biāo)志：肺間質(zhì)病變部位：肺泡間質(zhì)；小氣道四肺癌可能機(jī)制：1活化的致癌劑或其代謝產(chǎn)物引起DNA損害；2活性氧引起DNA損害1博來霉素腫瘤化療藥；可引起急性化學(xué)性肺炎和慢性肺纖維化，甚至呼吸衰竭損害結(jié)果：毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞和型肺泡細(xì)胞的壞死，形成水腫和出血，遲延性型肺泡上皮細(xì)胞的增殖，最后肺纖維化使肺泡壁增厚代表性肺毒性藥物可能機(jī)制：肺缺少使博來霉素滅活的酶對(duì)策：應(yīng)用期間定期檢查肺部情況，停藥后注意隨訪；一旦發(fā)生肺部毒性反響，立即停止化療并用激素治療2環(huán)磷酰胺抗癌藥和免疫抑制劑；可引起出血性膀胱炎和肺纖維

6、化可能機(jī)制：由細(xì)胞色素P450代謝成丙烯醛等活性代謝物，啟動(dòng)脂質(zhì)過氧化作用3嗎啡大劑量可引起支氣管收縮，誘發(fā)或加重哮喘，可能與其促進(jìn)柱狀細(xì)胞組胺的釋放有關(guān)。四、呼吸藥給藥器具的平安性評(píng)價(jià) 呼吸藥給藥途徑特殊，多經(jīng)吸入或鼻腔內(nèi)給藥，往往需要一些特殊的給藥器具，制造這些器具的材料或從這些材料釋放的某些物質(zhì)有可能對(duì)病人造成危害，必須對(duì)其進(jìn)行毒理學(xué)評(píng)價(jià)。給藥器具的平安性評(píng)價(jià)一非水性液體制劑：橡皮塞二水性制劑：玻璃瓶三干粉制劑：口腔噴霧器四包裝及包裝材料五呼吸藥賦形劑：乳糖一、呼吸系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)和功能 肺泡和呼吸膜二、藥物對(duì)呼吸系統(tǒng)毒性作用的根本原理 吸收：微粒沉積沉積部位和機(jī)制；代謝；去除；蓄積三、藥物對(duì)

7、呼吸系統(tǒng)毒性作用的分類及其機(jī)制 類型急慢性；呼吸道損傷的機(jī)制；肺毒性介質(zhì)；代表性肺毒性藥物博來霉素等本章小結(jié)2021年度搞笑諾貝爾獎(jiǎng) 9月29日，211年度搞笑諾貝爾獎(jiǎng)(The Ig Nobel Prizes)在哈佛大學(xué)舉行。搞笑諾貝爾獎(jiǎng)是在美國舉行的一項(xiàng)年度獎(jiǎng)項(xiàng)，是對(duì)諾貝爾獎(jiǎng)的搞笑模仿，一般在每年的10月初頒獎(jiǎng)，主要獎(jiǎng)勵(lì)那些“不同尋?；蛘摺凹?xì)碎的科學(xué)研究成果。其名稱來自Ignoble不名譽(yù)的和Nobel Prize諾貝爾獎(jiǎng)的結(jié)合 從1991年開始，每年頒獎(jiǎng)一次 ，不會(huì)拿到任何獎(jiǎng)金，得不到各方贊譽(yù)，更不可能使科學(xué)出現(xiàn)革命性進(jìn)步，但是所有獲獎(jiǎng)的研究都曾在著名學(xué)術(shù)雜志上發(fā)表 。按照傳統(tǒng)，觀眾會(huì)在頒

8、獎(jiǎng)典禮上向講臺(tái)拋紙飛機(jī)。11年來，典禮結(jié)束后現(xiàn)場都由哈佛大學(xué)的物理學(xué)家羅伊格勞伯負(fù)責(zé)清掃。盡管格勞伯2005年獲得真正的諾貝爾物理學(xué)獎(jiǎng)，可今年他仍然堅(jiān)守職責(zé)。 為了與正式的諾貝爾獎(jiǎng)“分庭抗禮，“搞笑版頒獎(jiǎng)常在前者之前一周舉行。獲獎(jiǎng)?wù)咦再M(fèi)到場領(lǐng)獎(jiǎng)，獎(jiǎng)品是由廉價(jià)材料制成的手工藝品，4個(gè)星期內(nèi)就會(huì)“土崩瓦解，但頒獎(jiǎng)?wù)邊s是貨真價(jià)實(shí)的往屆諾貝爾獎(jiǎng)獲獎(jiǎng)?wù)摺?今年的搞笑諾貝爾獎(jiǎng)名單 生理學(xué)獎(jiǎng)：授予Anna Wilkinson，Natalie Sebanz，Isabella Mandl和Ludwig Huber，以獎(jiǎng)勵(lì)他們有關(guān)“沒有證據(jù)顯示紅腿陸龜打哈欠會(huì)傳染的研究。打哈欠假說假說一：“固定反響說。 假說二：

9、“無意模仿說。 假說三：“通感說。 化學(xué)獎(jiǎng)授予日本團(tuán)隊(duì)Makoto Ima，Naoki Urushihata，Hideki Tanemura等，以獎(jiǎng)勵(lì)他們有關(guān)芥末警報(bào)器的創(chuàng)造。日本團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了在火災(zāi)等緊急情況下能夠喚醒睡夢中的人的恰當(dāng)?shù)慕婺舛?，利用該發(fā)現(xiàn)制作了芥末報(bào)警器，為了提醒聽力障礙者有危險(xiǎn)發(fā)生 。這項(xiàng)創(chuàng)造被評(píng)價(jià)為“非常特別且實(shí)用。 醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)、心理學(xué)獎(jiǎng)醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)授予Matthew Lewis，Peter Snyder，Robert Feldman，Robert Pietrzak，David Darby，Maruff，Mirjam Tuk，Debra Trampe和Luk Warlop，以獎(jiǎng)勵(lì)他們

10、有關(guān)憋尿可能產(chǎn)生的影響的研究。心理學(xué)獎(jiǎng)：授予Karl Halvor Teigen，以獎(jiǎng)勵(lì)其對(duì)“為什么人類會(huì)嘆氣的研究工作 憋尿可能產(chǎn)生的影響研究人員測試了8位健康人在憋尿情況下的認(rèn)知水平，包括操作能力、注意力和工作記憶力。發(fā)現(xiàn)“極度的尿意、“疲勞和“酒精三者對(duì)于注意力的影響幾乎相當(dāng)；而對(duì)于工作記憶力，“極度的尿意甚至超過后兩者。 同時(shí)獲獎(jiǎng)的另一組荷蘭研究人員，在進(jìn)行類似實(shí)驗(yàn)時(shí)，結(jié)論卻與上面所述相反：他們發(fā)現(xiàn)“憋尿反而提高了被試者在顏色命名測試、金融決策游戲等一些能力測試中的表現(xiàn)。 生物學(xué)獎(jiǎng)授予Daryll Gwynne和 David Rentz，以獎(jiǎng)勵(lì)他們有關(guān)“發(fā)現(xiàn)不同種類的甲蟲會(huì)和不同種類的澳洲啤酒瓶交配的成果。 研究人員在甲蟲出沒的空地上布置了4個(gè)這樣的瓶子，30分鐘內(nèi)，其中兩個(gè)瓶子就“勾引來了6只雄性甲蟲。研究人員還發(fā)現(xiàn)，這類啤酒瓶對(duì)甲蟲的吸引可能還是致命的。因?yàn)槌撬麄儎?dòng)手把雄甲蟲從瓶子上移走，否那么這些甲蟲根本不會(huì)發(fā)現(xiàn)錯(cuò)誤而離開。 研究人員也想過是