糖尿病人血脂管理

1、糖尿病人血脂管理信豐縣人民醫(yī)院 劉明德糖尿?。喝虻慕】滴C(jī)中國(guó)糖尿病患病率顯著增加JAMA.2013,310:948發(fā)表的由上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院副院長(zhǎng)寧光教授等完成的中國(guó)成人糖尿病流行與控制現(xiàn)狀研究表明，中國(guó)18歲及以上成人糖尿病患病率達(dá)11.6%，糖尿病前期率為50.1%。糖尿病相關(guān)的死亡率逐年升高 ADA/AHA糖尿病患者心血管疾病預(yù)防共識(shí)：除血糖外，還需干預(yù)血脂血壓、體重等多重因素Diabetes Care 30:162172, 2007心血管疾病一級(jí)預(yù)防血壓血糖吸煙等其他因素抗血栓血脂體重需要關(guān)注糖尿病帶來的哪些威脅？ADA/AHA. Diabetes Care 2007;

2、30:162172,糖尿病必須嚴(yán)格控制血糖！控糖之外更要加強(qiáng)心血管疾病的預(yù)防！2型糖尿病的大血管病變較微血管病變更為常見9%0510152025糖尿病確診人群9年內(nèi)并發(fā)癥發(fā)生比例（%）Adapted from Turner R et al Ann Intern Med 1996;124:136-145.n=5102大血管病變微血管病變20%n=5102大血管病變是微血管病變的2倍大血管并發(fā)癥是糖尿病患者的主要死亡原因冠心病，卒中和外周血管病其它67%67%33%Alexander CM, Antonello S Pract Diabet 2002;21:21-28.Morrish NJ et

3、al. Diabetologia2001;44(suppl 2):s14-21. 2 型糖尿病病人52%死于心血管并發(fā)癥，11%死于糖尿病腎病。1 型糖尿病病人44%死于心血管并發(fā)癥，21%死于糖尿病腎病。糖尿病患者的死亡原因構(gòu)成UKPDS研究顯示：LDL-C和HDL-C水平與冠心病風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)HDL-C 15%57%LDL-CLDL-C每升高1mmol/L冠心病風(fēng)險(xiǎn)增加57%HDL-C每升高0.1mmol/L，冠心病風(fēng)險(xiǎn)下降15%80%的2型糖尿病患者伴有血脂異常糖尿病患者血脂異常的特點(diǎn)：升高甘油三酯(TG)升高或正常；LDL-C亞型小而密LDL比例增高LDL-C降低HDL-C2. Drex

4、el H, et al. Diabetes Care 2005;28;106-114.CODIC-2：中國(guó)2型糖尿病大血管并發(fā)癥的發(fā)病率1614121086420急性心梗充血性心衰心絞痛冠脈搭橋術(shù)經(jīng)皮冠脈成形術(shù)卒中短暫腦缺血性發(fā)作2.3%2.4%12.0%0.2%0.5%6.5%14.8%Chen Xingbao, Chinese Health Economics 2003. Tang Ling, China Diabetic Journal 2003.患者（%）并發(fā)大血管疾病會(huì)大幅降低糖尿病患者生存率LUCINDA WHITELEY,et al. Diabetes Care 2005;28:

5、15881593.0 5 11 16 22 270.00.20 5 11 16 22 270.00.20.40.60.81.01 DM+CHD+ 2 DM+CHD- 3 DM-CHD+ 4 DM-CHD-0.40.60.81.0生存率生存率43214321男性女性血脂管理對(duì)糖尿病患者預(yù)防大血管事件意義重大 A-A1C B-BP C-Cholesterol (LDL)其他危險(xiǎn)因素包括吸煙、肥胖、體力活動(dòng)不足等。（2006）胰島素治療率50%（2006）高血壓治療率52%（2006）他汀治療率17%26項(xiàng)隨機(jī)研究，共170 000例患者數(shù)據(jù)，其中DM患者32210 例(19%)20%治療1年，LD

6、L-C每 1mmol/L大血管事件風(fēng)險(xiǎn)Lancet 2010; 376: 167081針對(duì)T2DM患者（積極降LDL-C治療的薈萃分析）：降低LDL-C的血脂管理可帶來心血管事件風(fēng)險(xiǎn)的降低 NCEP ATP1 (2004)中國(guó)成人血脂異常防治指南2歐洲血脂異常防治指南3（2011）ADA4 (2012)中國(guó)2型糖尿病防治指南(2010)5首要目標(biāo)LDL-CLDL-CLDL-CLDL-CLDL-C1.Grundy SM,et al. Circulation. 2004;110:227-239.2.中華心血管病雜志. 2007;35(5):390-409.3. European Heart Jou

7、rnal 2011;32:17691814. Diabetes Care. 2012;35(Suppl 1):S11-635. 中國(guó)2型糖尿病防治指南（2010）：北京大學(xué)醫(yī)學(xué)出版社各大權(quán)威指南：LDL-C是糖尿病患者血脂干預(yù)的首要目標(biāo) Strong Heart Study研究顯示：HDL-C水平降低，心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)顯著增加20（%）10mg/dL22%3010HDL-C冠心病風(fēng)險(xiǎn)1.000.82 0.700.51 0.000.501.001.502.002.5031mg/dL39mg/dL45mg/dL58mg/dL心血管疾病的危險(xiǎn)比HDL-C四分位數(shù)，均值BV Howard. Arteri

8、osclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. 2000;20:830.4.549位受試者（2034例糖尿病患者）冠心病風(fēng)險(xiǎn)隨著TG水平的增高而增高男性女性32.51.50.521050100150200300400250350冠心病相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)TG水平（mg/dL）N=5127Castelli WP. Am J Cardiol. 1992;70:3H-9H.4S研究證明：血脂三聯(lián)征患者（ LDL、TG、HDL）冠心病風(fēng)險(xiǎn)增加血脂三聯(lián)征患者無事件存活率更低血脂三聯(lián)征安慰劑組血脂三聯(lián)征辛伐他汀組單純LDL-C升高安慰劑組單純LDL-C升高辛伐他汀組血脂三聯(lián)

9、征安慰劑組主要冠脈事件為35.9%單純LDL-C升高安慰劑組主要冠脈事件為20.8%Christie M et al.Circulation 2001;104;3046-3051.UKPDS研究顯示：LDL-C、HDL-C分別是糖尿病患者冠心病危險(xiǎn)的第一位和第二位預(yù)測(cè)因素A Bolam et al. BMJ 1998; 316 : 805.序位冠心?。╪=280）非致死性或致死性心肌梗死（n=192）致死性心肌梗死（n=97）變量P值變量P值變量P值第一位LDL-C0.0001LDL-C0.0022DBP0.0012第二位HDL-C0.0001DBP0.0074LDL-C0.0012第三位Hb

10、A1c0.0022吸煙0.025HbA1c0.024第四位SBPP0.0065HDL-C0.025第五位吸煙0.050HbA1c0.053多因素分析后危險(xiǎn)因素模式 2013 ACC/AHA膽固醇治療指南：他汀治療的目標(biāo)是降低ASCVD事件基于高質(zhì)量RCT，指南明確了他汀治療的目標(biāo)：目的是降低ASCVD事件，而不是降低LDL-C達(dá)到某個(gè)目標(biāo)值或減少動(dòng)脈粥樣硬化。Stone NJ, et al. JACC. 2013, doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002.Stone NJ, et al. Journal of the American College of Cardiol

11、ogy (2013), doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002糖尿病血脂異常的特征及與心血管危險(xiǎn)的相關(guān)程度TG水平上升LDL-C在平均水平至中度上升小而密的顆粒致粥樣硬化的脂蛋白顆粒乳糜微粒和極低密度脂蛋白(VLDL)殘粒異常的殘粒構(gòu)成伴有載脂蛋白(Apo) CIII的上升低水平HDL-C小而密的顆粒 UKPDS心血管危險(xiǎn)因素回歸分析 CHD危險(xiǎn) LDL-C 1 mmol/L 57 HDL-C 0.1 mmol/L 15 SBP 10 mmHg 15 HbA1c1% 11“Triglyceride concentration was a risk factor for c

12、oronary artery disease after adjustment for age and sex, but it was not an independent risk factor when the other variables were included in the model.”Turner RC et al BMJ 1998;316:823-828.LDL-C, HDL-C和TG水平都與糖尿病患者的冠心病風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān) UKPDS = United Kingdom Prospective Diabetes Study; HbA1c = hemoglobin A1c.Tu

13、rner RC, et al. BMJ. 1998;316:823-828.Level (mg/dL) 冠心病致命或非致命心梗致命性心梗LDL-C (n = 3055)117111117-1491.41 (1.05-1.90)1.41 (1.00-2.00)1.15 (0.67-1.97)1502.26 (1.70-3.00)2.11 (1.50-2.95)2.32 (1.41-3.81)HDL-C (n = 3055) 3711137-440.90 (0.71-1.15)0.94 (0.70-1.26)1.16 (0.73-1.84)440.55 (0.41-0.73)0.65 (0.47-

14、0.91)0.84 (0.51-1.39)Triglycerides (n = 2693)10811108-1651.631.401661.931.72P value.0001.011.079思 考因此什么是DM患者血脂干預(yù)首要控制指標(biāo)？如何選擇藥物依據(jù)？*然而, 緩釋煙酸對(duì)于糖尿病患者高血糖癥的影響較輕.21. Isles CG et al. QJM. 2000;93:567-574. 2. Guyton JR. Expert Opin Pharmacother. 2004;5:1385-1398. Isles CG et al. Q J Med. 2000;93:567-574,藥物類別

15、血脂參數(shù)變化強(qiáng)度獲益不良事件/評(píng)論 LDL-C HDL-C TG 他汀 降低總死亡率和冠心病死亡耐受性良好, 沒有非心血管死亡的額外風(fēng)險(xiǎn)煙酸 降低總死亡率和冠心病死亡臉部潮紅, 胃腸道不適降低依從性; 高血糖癥限制它在糖尿病患者上的使用 *貝特 降低冠心病死亡增加非冠心病死亡的額外風(fēng)險(xiǎn)樹脂降低冠心病風(fēng)險(xiǎn)降低許多藥物吸收, 不方便使用; 口感差血脂治療藥物不同類別調(diào)脂藥的療效藥物種類TCLDL-CHDL-CTG他汀類+貝特類+煙酸類+樹脂類+-膽固醇吸收抑制劑+：強(qiáng)效 +：中效 +：弱效 -：無效趙水平.降脂藥物臨床療效評(píng)價(jià).實(shí)用藥物與臨床2006;9:67-70.中國(guó)成人血脂異常防治指南制訂聯(lián)

16、合委員會(huì). 中華心血管病雜志 2007; 35: 390-413.糖尿病患者冠心病一級(jí)預(yù)防臨床試驗(yàn) (主要為他汀研究)* 根據(jù)病史 在糖尿病患者中的前瞻性研究; 其他為亞群分析 均值 30 mg/d 1或2型糖尿病44 (NS) 5,80410,30520,5366,6056232,5322,912155+27 (NS)普伐他汀 40PROSPER16 (NS)阿托伐他汀 10ASCOT33 (p=0.0003)辛伐他汀 40HPS 洛伐他汀 2040 AFCAPS4,08113568 (NS)吉非羅齊 1200HHS2,4101,905 4 (NS)阿托伐他汀 10ASPEN9,7957,6

17、64 19 (p=0.004)非諾貝特 200FIELD研究總例數(shù)2,8382,838糖尿病例數(shù),*與安慰劑相比，事件發(fā)生率的變化 %降脂藥物, mg/d試驗(yàn)37 (p=0.001)阿托伐他汀 10CARDS 糖尿病患者冠心病二級(jí)預(yù)防的臨床試驗(yàn) (主要為他汀研究)* 在4D和VA-HIT研究中包括卒中 根據(jù)病史 根據(jù)病史或血糖126 mg/dL 在糖尿病患者中的前瞻性研究; 其他為亞群分析 1或2型糖尿病 | 血管影像學(xué)研究研究總例數(shù)糖尿病病例數(shù)與安慰劑相比, 事件發(fā)生率的變化 %降脂藥物 mg/d試驗(yàn)4SReanalysisCARELIPIDLIPS HPS 4D ASPENVA-HIT D

18、AIS |FIELD 2024835861,0772023,0511,255505 7694182,1314,4444,4444,1599,0141,67720,5361,2552,4102,3514189795辛伐他汀 2040辛伐他汀 2040普伐他汀 40普伐他汀 40氟伐他汀 80辛伐他汀 40阿托伐他汀 20阿托伐他汀 10吉非羅齊 1,200非諾貝特 200非諾貝特 20055 (p=.002)42 (p=.001)25 (p=.05) 19 (NS)47 (p=.04)18 (p=.002) 8 (NS) 18 (NS)32 (p=.004)23 (NS)+ 2 (NS)針對(duì)糖尿

19、病患者（CTT 2008糖尿病人群Meta分析）他汀治療降低LDL-C可帶來心血管事件風(fēng)險(xiǎn)的降低 CTT薈萃分析結(jié)果顯示：主要冠脈事件風(fēng)險(xiǎn)降低22%冠脈血運(yùn)重建風(fēng)險(xiǎn)降低25%卒中風(fēng)險(xiǎn)降低21%主要血管事件風(fēng)險(xiǎn)降低21%LDL-C每降低1mmol/LCholesterol Treatment Trialists (CTT) Collaborators. Lancet 2008;371:11725.14項(xiàng)他汀隨機(jī)研究，18,686名糖尿病患者(T2DM 17,220名)Lancet 2008; 371: 117-125糖尿病類型性別年齡是否降壓治療BMI收縮壓舒張壓吸煙狀況eGFRCV風(fēng)險(xiǎn)無論何種

20、糖尿病患者均從積極他汀治療中獲益（CTT 2008糖尿病人群Meta分析）權(quán)威指南：糖尿病患者應(yīng)積極啟用他汀類藥物降低LDL-CLDL-C達(dá)標(biāo)治療策略：推薦他汀治療對(duì)于未合并心血管疾病的患者，血脂干預(yù)的首要目標(biāo)為L(zhǎng)DL-C100mg/dL（2.6mmol/L）對(duì)于合并心血管疾病的患者，血脂干預(yù)的首要目標(biāo)為L(zhǎng)DL-C70mg/dL（1.8mmol/L）2012 ADA 指南在進(jìn)行調(diào)脂治療時(shí)，應(yīng)將降低LDL-C作為首要目標(biāo)。所有已罹患心血管疾病的糖尿病患者都應(yīng)使用他汀類調(diào)脂藥，以使LDL-C降至80mg/dl (2.07mmol/L)以下或較基線狀態(tài)降低30%40%。2010 中國(guó)2型糖尿病防治指

21、南權(quán)威指南：糖尿病患者應(yīng)積極啟用他汀類藥物降低LDL-C他汀發(fā)展歷史洛伐他汀美降脂（默克）1987氟伐他汀瑞舒伐他汀普伐他汀阿托伐他汀辛伐他汀來適可 （諾華）1997普固拉 （施貴寶）1994美百樂鎮(zhèn) （日本三共）2004舒降之（默沙東）1997立普妥（輝瑞）2000可定（阿斯利康）2007美降脂（默克）1987普固拉 （施貴寶）1994美百樂鎮(zhèn) （日本三共）2004立普妥（輝瑞）2000普固拉 （施貴寶）1994美百樂鎮(zhèn) （日本三共）2004立普妥（輝瑞）2000美降脂（默克）1987來適可 （諾華）1997美降脂（默克）1987舒降之（默沙東）1997來適可 （諾華）1997美降脂（默克）

22、1987普固拉 （施貴寶）1994美百樂鎮(zhèn) （日本三共）2004舒降之（默沙東）1997來適可 （諾華）1997美降脂（默克）1987立普妥（輝瑞）2000普固拉 （施貴寶）1994美百樂鎮(zhèn) （日本三共）2004舒降之（默沙東）1997來適可 （諾華）1997美降脂（默克）1987可定（阿斯利康）2007立普妥（輝瑞）2000普固拉 （施貴寶）1994美百樂鎮(zhèn) （日本三共）2004舒降之（默沙東）1997來適可 （諾華）1997美降脂（默克）1987HMG輔酶A還原酶甲羥戊酸（內(nèi)源性膽固醇）LDLLDLLDLLDLLDLLDL減少血漿 膽固醇肝細(xì)胞表面LDL受體的數(shù)量HMG輔酶A他汀類： HM

23、G-CoA 還原酶抑制劑 肝細(xì)胞表面的特異LDL受體，是脂蛋白循環(huán)的VLDL殘粒及LDL清除的主要途徑。而LDL受體的活性及合成LDL受體的速度與細(xì)胞內(nèi)膽固醇的含量呈反比。 人體及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明， HMG-CoA還原酶抑制劑能使細(xì)胞內(nèi)膽固醇含量減少，從而刺激細(xì)胞合成LDL受體加速，使細(xì)胞膜LDL受體數(shù)目增多及活性增強(qiáng)，導(dǎo)致血中VLDL殘粒及LDL的清除加速。他汀類藥物作用機(jī)理親和力量2000-20000倍HMG-CoA：3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶ACirculation.2008;117(19):2458-2466.升高HDL-C與動(dòng)脈粥樣硬化的逆轉(zhuǎn)相關(guān)HDL-C變化與QCA分析的管腔直徑的變

24、化密切相關(guān)CCAIT安慰劑PLACI安慰劑MAAS安慰劑CCAIT洛伐他汀PLACI普伐他汀MARS安慰劑MAAS辛伐他汀MARS洛伐他汀LCAS安慰劑LCAS氟伐他汀病變進(jìn)展病變消退ASTEROID瑞舒伐他汀平均HDL-C (mg/dL)QCA分析的管腔直徑狹窄的變化百分比（%）1.2400.80.40- 1.2- 0.84550發(fā)表在Circulation中一篇覆蓋2528例病人的他汀研究的薈萃分析表明：當(dāng)他汀類藥物顯著降低LDL-C并升高HDL-C達(dá)7.5%時(shí)，才能真正逆轉(zhuǎn)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊安慰劑他汀常規(guī)劑量他汀可以滿足中國(guó)絕大多數(shù)患者的降脂需求他汀類的選用應(yīng)根據(jù)給藥前具體患者的TC、LD

25、L-C水平和該要求患者治療的目標(biāo)值間的差距，選用恰當(dāng)?shù)乃》N類和劑量。如需用他汀劑量不大，可以直接采用；如所需劑量較大，也可以先用不大的劑量，以后調(diào)整。13. 中華心血管病雜志 2010;38(4):294-297.現(xiàn)有他汀降低LDL-C水平30%-40%所需劑量（標(biāo)準(zhǔn)劑量）藥物劑量(mg/d)LDL-C降低(%)瑞舒伐他汀5-1039-45辛伐他汀20-4035-41阿托伐他汀1039洛伐他汀4031普伐他汀4034氟伐他汀40-8025-35中國(guó)成人血脂異常防治指南制訂聯(lián)合委員會(huì). 中華心血管病雜志 2007; 35: 390-413.新英格蘭雜志對(duì)2013 ACC/AHA膽固醇治療指南的

26、臨床實(shí)用解讀：更清晰定義“高強(qiáng)度他汀”高強(qiáng)度他汀治療：平均每日劑量降低LDL-C50%。推薦：阿托伐他汀 40-80mg瑞舒伐他汀20-40*mg中等-高強(qiáng)度他汀治療：平均每日劑量降低LDL-C 30-50%。推薦：阿托伐他汀10mg-20mg瑞舒伐他汀5mg-10mg辛伐他汀20mg-40mg普伐他汀40mg-80mg；洛伐他汀40mg；氟伐他汀(緩釋) 80mg氟伐他汀40mg 一日兩次匹伐他汀2mg-4mgKeaney JF, et al., New England Journal of Medicine, Nov. 2013. DOI: 10.1056/NEJMms1314569*瑞舒

27、伐他汀40mg在中國(guó)未被批準(zhǔn)且禁用于亞裔人群大劑量他汀與常規(guī)劑量他汀相比：臨床獲益相似，但不良反應(yīng)卻大大增加JAMA，November 16,2005-vol 294常規(guī)劑量他汀耐受性更佳21. Silva M, et al. Clin Ther 2007;29:253-260.藥物相關(guān)不良事件OR95% CIZPOR 和 95% CI任何不良事件1.4371.329-1.5539.1310.001任何需停用他汀的不良事件1.2821.182-1.3906.0080.001肝功能試驗(yàn)異常 (AST/ALT3ULN)4.4843.265-6.1599.2680.001肌酸激酶10ULN9.972

28、1.276-77.9192.1920.028橫紋肌溶解癥1.6610.604-4.5700.9830.326總計(jì)1.4131.337-1.49312.28710ULN（正常值上限）時(shí)診斷為他汀相關(guān)性肌??；橫紋肌溶解癥，為肌病的嚴(yán)重階段，可引起急性腎衰竭。目前對(duì)橫紋肌溶解癥的診斷依據(jù)為服用他汀類藥物后出現(xiàn)：肌無力、肌痛、跛行；CK10ULN；肌電圖（EMG）示肌源性損害；肌肉活檢為非特異性炎癥性改變；尿中出現(xiàn)肌球蛋白。他汀安全性（三）ACC/AHA/NHLBI關(guān)于他汀類藥物安全性的建議明確提出了肌病易感性因素他汀相關(guān)性肌病多見于：1）老年(尤其 80 歲)；2）體形瘦小虛弱；3）患多系統(tǒng)疾病(如

29、慢性肝腎功能不全、尤其糖尿病腎病);4）已經(jīng)聯(lián)合應(yīng)用多種藥物;5）圍手術(shù)期;6）合用以下藥物或食物:貝特類藥物(尤其吉非貝齊) 、維拉帕米、胺碘酮、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素、抗真菌藥、環(huán)孢菌素、酗酒;7）劑量過大；8）既往他汀相關(guān)性肌病病史或家族史。為了避免可能發(fā)生的不良反應(yīng)，治療前應(yīng)了解病人有無上述易患因素；慎重或避免聯(lián)合用藥；在服用他汀期間出現(xiàn)肌痛、肌無力或褐色尿等癥狀時(shí)及時(shí)就診，檢測(cè)CK。如果發(fā)生或高度懷疑肌病，應(yīng)立即停止他汀治療。服用他汀類藥物后，肌酸激酶（CK）升高怎么辦？ 若升高小于正常上限5倍，應(yīng)將他汀類藥物減量。 若升高大于正常上限5倍以上，應(yīng)減量或停藥。 嚴(yán)密監(jiān)測(cè)CK，同時(shí)應(yīng)排除可引起CK升高的藥物或其它因素，如劇烈運(yùn)動(dòng)、肌肉損傷等。他汀安全性（四）他汀誘導(dǎo)的肝酶異常的特點(diǎn)：3.他汀類藥物與肝損害 發(fā)生率約1%2%。多發(fā)生在開始用藥的3個(gè)月之內(nèi)。多為一過性，且呈劑量依賴性。在減少用藥劑量或停藥后可恢復(fù)至基礎(chǔ)水平。持續(xù)性升高的不超過1.2%，導(dǎo)致停藥的約為0.7%。他汀相關(guān)轉(zhuǎn)