2022執(zhí)業(yè)藥師考試綜合輔導(dǎo)：抗癌新藥奧沙利鉑

1、2022執(zhí)業(yè)藥師考試綜合輔導(dǎo)：抗癌新藥奧沙利ABSTRACTOBJECTIVE :Topiefthepharmacologicalandclinicalstudiesofoxaliplatin.METHODS:Theadvancesinthestudyofoxaliplatinwerereviewed.RESULTS：Oxaliplatinhasananticancerspectrumdifferentfromcisplatinandhasnocross-resistancewithcisplatin.Abetterresulthasbeenobtainedintreatmentofadvan

2、cedcolorectalcancerwithoxaliplatinaloneorincombinationwith5-fluorouracilandfolinicacidwithmildADRsincomparisonwithcisplatin.CONCLUSION：Oxaliplatinisapromisinganticancerdruginchemotherapybutfurtherstudiesseemtobeneeded.KEYWORDSOxaliplatin；Cisplatin；Colorectalcancer；Phase IIclinicaltrial自順鉑問世以來(lái)，各國(guó)討論者多

3、年來(lái)試圖制備DDP新的衍生物以減輕其嚴(yán)峻腎毒性。1981年卡鉑進(jìn)入臨床，但其骨髓抑制作用限制了它的廣泛應(yīng)用。用1, 2-二氨環(huán)己烷基團(tuán)代替DDP的氨基，用其他帶有陰離子殘基的基團(tuán)來(lái)取代氯原子，制備出一組dach的衍生物，從中分別出其左旋反式化合物，即奧沙利鉑。L-OHP是第三代鉑類化合物，化學(xué)名為左旋反式二氨環(huán)己烷草酸鉑，國(guó)際通用名為草酸鉑。構(gòu)造式見圖1,分子式為C8H14N2O4Pt,分子質(zhì)量397.33。它為白色晶體粉末，微溶于水，難溶于甲醇，不溶于乙醇及丙酮。注射劑包裝規(guī)格分別為50, 100mg/瓶。日本學(xué)者通過美國(guó)國(guó)立癌癥討論所細(xì)胞株篩選，發(fā)覺L-OHP對(duì)小鼠白血病L1210有效，法

4、國(guó)的Rogerbellon公司與Rhone-Poulence公司共同完成了 L-OHP的前期討論和I期臨床試驗(yàn)，現(xiàn)由瑞士德彪藥物公司和法國(guó)賽諾菲公司連續(xù)開發(fā)。1臨床前討論L-OHP的藥理學(xué)特性與其他鉑類藥物一樣，均以DNA為靶作用的部位，鉑原子與DNA鏈形成交聯(lián)，從而阻斷其復(fù)制和轉(zhuǎn)錄。然而L-OHP與DDP的DNA結(jié)合動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)有明顯差異。DDP的DNA結(jié)合動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)呈雙向相，即快相結(jié)合需15min，慢相結(jié)合需48h，而L-OHP則在15min內(nèi)完成全部DNA結(jié)合。L-OHP與DDP在抑制RNA合成方面的作用一樣。L-OHP在體外試驗(yàn)中對(duì)多種人、鼠腫瘤細(xì)胞系具有抗腫瘤活性，對(duì)人結(jié)腸癌、卵巢癌及

5、黑色素瘤細(xì)胞系有抑制增生作用，對(duì)氟脲嘧啶耐藥的HT29與CaCo2結(jié)腸癌細(xì)胞系有效。L-OHP與DDP之間無(wú)穿插耐藥，對(duì)DDP已耐藥的A2780卵巢癌細(xì)胞系、HT29結(jié)腸癌細(xì)胞系等均有效。在結(jié)腸癌細(xì)胞株HT29和CaCo2體外試驗(yàn)中，L-OHP與5-Fu聯(lián)合應(yīng)用有協(xié)同作用，而DDP與5-Fu無(wú)此作用。在鉑克分子劑量一樣的狀況下，L-OHP對(duì)小鼠模型的效果至少與DDP 一樣，此外對(duì)DDP耐藥的腫瘤細(xì)胞有效，如L1210、LCD等1。用小鼠模型進(jìn)展聯(lián)合用藥討論發(fā)覺，L-OHP與環(huán)磷酰胺、5-Fu、絲裂霉素、DDP和CBP有協(xié)同作用。美國(guó)國(guó)立癌癥討論所抗癌藥物篩選中心對(duì)DDP和L-OHP活性的討論發(fā)

6、覺，二者抗瘤譜不同，相互間無(wú)穿插耐藥性，L-OHP可用于對(duì)DDP抗拒者或與DDP聯(lián)合使用2, 3。在小鼠和兔身上進(jìn)展了藥代動(dòng)力學(xué)討論。小鼠靜注L-OHP后，血漿總鉑的去除可分為快速分布期與緩慢期。注射24h后，組織內(nèi)總鉑量分布以脾、腎、結(jié)腸為，腦組織中含量極少。兔靜注單劑量L-OHP或DDP后，前者在給藥60min后便可測(cè)到游離鉑和超濾鉑，而后者則要在90min后測(cè)出。L-OHP的腎廓清率、總廓清率、血漿蛋白結(jié)合率均大于DDP。毒理學(xué)討論在犬試驗(yàn)中發(fā)覺輕度的血液和消化道毒性，劑量下有輕度腎功能障礙，致死劑量下消失房顫，以上毒性均顯著低于DDP4。2臨床討論2.1 I期臨床試驗(yàn)L-OHP的藥代動(dòng)

7、力學(xué)與DDP相像，可用二室模型描述，分布相快速，排解相很慢，半衰期為24h。給藥3周后仍可測(cè)出剩余鉑，終末排出相很長(zhǎng)。在人體2h內(nèi)靜注130mg/m2時(shí)，總鉑血漿峰值為5.1 ug/ml。靜注完畢時(shí)，50%的L-OHP已與紅細(xì)胞結(jié)合，50%仍滯留在血漿內(nèi)。血漿內(nèi)L-OHP有75%與血漿蛋白結(jié)合。本品主要經(jīng)尿排泄，給藥后48h內(nèi)45%經(jīng)尿排出，dll經(jīng)尿排出57%。糞排泄率很低，11d后僅達(dá)5%5。1984年在法國(guó)和日本進(jìn)展I期臨床試驗(yàn)，對(duì)多種給藥方法進(jìn)展評(píng)價(jià)，共125例患者參與。討論發(fā)覺L-OHP血液學(xué)毒性發(fā)生率不高，且多為輕中度。與其他鉑類化合物一樣，L-OHP45mg/m2時(shí)，大局部患者消

8、失惡心嘔吐，腹瀉不常見。L-OHP劑量限制性毒性為劑量相關(guān)性、蓄積性、可逆的外周神經(jīng)障礙，主要為感覺遲鈍和/或肢端麻木，發(fā)生于咽部及口角的較少見，嚴(yán)寒可誘發(fā)或加重病癥，少數(shù)患者還可消失功能障礙。未見有腎毒性。全組無(wú)毒性死亡病例。I期臨床討論中同時(shí)初步觀看了 L-OHP的抗腫瘤活性，其中1例結(jié)腸癌患者獲局部緩解。11期臨床的推舉劑量為130135mg/m2,短時(shí)靜滴，每3周重復(fù)。2.2ILIII期臨床試驗(yàn)自1957年以來(lái)，5-Fu始終是對(duì)晚期大腸癌最有效的藥物，為此研制出多種5-Fu的衍生物及增加劑，變換給藥方式，選擇不同的聯(lián)合方案，這樣雖對(duì)晚期大腸癌的療效有肯定提高，但仍有相當(dāng)?shù)木嚯x。臨床前討

9、論說(shuō)明，L-OHP對(duì)DDP耐藥的結(jié)腸癌細(xì)胞株有效，小鼠模型中L-OHP與5-Fu有協(xié)同作用，在I期試用中1例結(jié)腸癌患者獲PR,為此L-OHP的II期臨床重點(diǎn)觀看L-OHP對(duì)晚期大腸癌的療效。共139例組織學(xué)證明的晚期大腸癌入組，均為5-Fu治療后進(jìn)展者，采納L-OHP130mg/m2,2h靜滴，有效率達(dá)10%6。提示L-OHP與5-Fu無(wú)穿插耐藥性。在II期臨床多中心聯(lián)合用藥討論中，L-OHP與5-Fu、甲酰四氫葉酸鈣聯(lián)合用藥共治療437例患者，其中大局部是化療后進(jìn)展者。結(jié)果說(shuō)明，L-OHP與5-Fu、FA聯(lián)用有增效作用，緩解率31%53%,其中3.5%5.8%達(dá)完全緩解。其中86例患者化療后

10、行轉(zhuǎn)移灶手術(shù)切除，52例有可能治愈。Degramont 等7采納 L-OHP100mg/m2, dl 靜點(diǎn)，5-Fu1.52g/m2, 24h輸注，加FA500mg/m2,每2周連用2d,治療46例5-Fu+FA治療后轉(zhuǎn)移病灶進(jìn)展或幫助治療后6月內(nèi)復(fù)發(fā)者，結(jié)果獲得1例CR和20例PR，有效率達(dá)46%。值得留意的是在其中22例預(yù)先經(jīng)5-Fu+FA治后進(jìn)展者中，10例獲PR。中位無(wú)進(jìn)展生存期7月，中位生存期17月。顯示出L-OHP對(duì)晚期大腸癌的治療作用及與5-Fu/FA的協(xié)同作用。Garufi等8采納L-OHP+5-Fu/FA二線治療已對(duì)5-Fu/FA耐藥的晚期大腸癌12例，三線治療13例，可評(píng)價(jià)

11、者24例，其中7例獲PR,緩解期8.5月，中位生存12月。L-OHP的參加，可能使近1/3患者逆轉(zhuǎn)了對(duì)5-Fu/FA的耐藥，L-OHP與5-Fu間有協(xié)同作用和/或調(diào)整作用。Levi等9從1993年7月1994年5月在歐洲8個(gè)腫瘤中心治療初治轉(zhuǎn)移性大腸癌98例，每周期用L-OHP100mg/m2 和 FA1200mg/m2, 5-Fu 劑量每周期增至 28003400mg,并根據(jù)時(shí)間調(diào)整給藥方案，64例有效，其中CR4例。12例術(shù)后發(fā)覺腫塊消逝，86%已存活1年以上。Giacchetti等10用上述3種藥物按時(shí)間調(diào)整給藥治療253例不能切除的轉(zhuǎn)移性大腸癌，其中115例預(yù)先承受過化療，63例化療后

12、行手術(shù)治療，完全切除43例，局部切除4例，未能切除16例。術(shù)后7例未發(fā)覺腫瘤，20例切緣無(wú)腫瘤，估計(jì)中位生存超過37個(gè)月。這一高手術(shù)率和切除率進(jìn)一步證明該方案對(duì)轉(zhuǎn)移性大腸癌有效，中位生存期的延長(zhǎng)則顯示出有效化療后完全切除的價(jià)值。BertheaultC等11于1994年治療50例晚期大腸癌，其中37例既往用過5-Fu+FA, 13例初治。結(jié)果2例獲CR, 21例PR，緩解率達(dá)46.0%。3不良反響3.1神經(jīng)系統(tǒng)毒性可逆的外周感覺神經(jīng)病變?yōu)閯┝肯拗菩远拘?，主要表現(xiàn)為感覺特別和/或肢端麻木，在單藥或聯(lián)合用藥中發(fā)生率為82%, 50%為臨時(shí)性，19%為持續(xù)性，12%引起功能障礙。毒性反響病癥通常與用藥

13、劑量相關(guān)。用藥量達(dá)135mg/m2時(shí)發(fā)生率為54%, 150175mg/m2為80%, 200mg/m2時(shí)為100%。隨著療程增加，病癥也會(huì)加重。與神經(jīng)毒性有關(guān)的其他病癥，如咽喉部感覺特別或痙攣也有發(fā)生，但能自行消退。嚴(yán)寒可誘發(fā)或加重神經(jīng)毒性12。3.2消化系統(tǒng)毒性盡管常規(guī)已應(yīng)用鎮(zhèn)吐藥預(yù)防治療，惡心嘔吐仍較常見13，發(fā)生率為64.9%,111和W度毒性為10.7%；腹瀉發(fā)生率30.4%,111和W度為4.0%。粘膜炎為6%。3.3血液系統(tǒng)毒性單藥使用引起的骨髓毒性少見。血紅蛋白下降為22.4%,III和W度為1.8%；白細(xì)胞削減發(fā)生率為11.0%,m和W度為0.4%；中性粒細(xì)胞下降為9.4%,m和w度為0.8%；血小板削減為ii.i%,m和w度為 1.9%。3.4耳毒性具有微弱的潛在耳毒性，遠(yuǎn)較DDP為輕14。3.5其他皮膚毒性發(fā)生率1.6%,發(fā)熱3.6%,注射過程中不適昏厥為1%,稍微肝功特別26%，未見腎功特別。4爭(zhēng)論40年來(lái)，對(duì)晚期大腸癌5-Fu是最有效的藥物，