吐故納新糖尿病治療的新靶點(diǎn)課件

1、吐故納新糖尿病治療的新靶點(diǎn)吐故納新糖尿病治療的新靶點(diǎn)吐故納新糖尿病治療的新靶點(diǎn)目 錄Outstanding獎(jiǎng)-解析瘦素:從信號(hào)到通路利拉魯肽(GLP-1類似物)相關(guān)進(jìn)展吐故納新糖尿病治療的新靶點(diǎn)吐故納新糖尿病治療的新靶點(diǎn)吐故納新目 錄132Outstanding獎(jiǎng)-解析瘦素:從信號(hào)到通路利拉魯肽(GLP-1類似物)相關(guān)進(jìn)展目 錄132Outstanding獎(jiǎng)-利拉魯肽(GLP-1Martin G Myers, Jr. ,M.D. Ph.DMichigan醫(yī)學(xué)院內(nèi)分泌代謝室 70th ADA outstanding 獎(jiǎng)解析瘦素：從信號(hào)到通路Martin G Myers, Jr. ,M.D. Ph

2、.D兩種突變小鼠ob/ob小鼠ob基因突變，造成其編碼的蛋白leptin缺乏db/db小鼠瘦素受體突變所致均表現(xiàn)為肥胖，糖尿病，神經(jīng)內(nèi)分泌失調(diào)，饑餓反應(yīng)兩種突變小鼠ob/ob小鼠均表現(xiàn)為肥胖，糖尿病，leptin和其受體lepRb:影響進(jìn)食，葡萄糖穩(wěn)定和內(nèi)分泌功能leptin和其受體lepRb:影響進(jìn)食，葡萄糖穩(wěn)定和內(nèi)分leptin基因突變+-leptin基因突變+-leptin受體基因突變+-leptin受體基因突變+-Leptin是怎樣發(fā)揮作用的？ Leptin受體的信號(hào)通路及其在能量平衡和葡萄糖穩(wěn)定中的作用？ Leptin在大腦中哪些神經(jīng)元發(fā)揮上述作用？Leptin是怎樣發(fā)揮作用的？ L

3、eptin受體的信號(hào)通路Leptin的信號(hào)通路Leptin的信號(hào)通路Leptin的信號(hào)通路能量平衡葡萄糖穩(wěn)定內(nèi)分泌功能Leptin的信號(hào)通路能量平衡leptin受體后通路位點(diǎn)突變影響下游功能肥胖？糖尿??？leptin受體后通路位點(diǎn)突變影響下游功能肥胖？利用基因突變研究小鼠lepRb信號(hào)通路利用基因突變研究小鼠lepRb信號(hào)通路多種leptin受體后突變模型多種leptin受體后突變模型 / 小鼠與db/db小鼠的體重和進(jìn)食相似體重進(jìn)食*與WT組比較 / 小鼠與db/db小鼠的體重和進(jìn)食相似體重進(jìn)食*與W / 小鼠血糖中度升高血糖 / 小鼠血糖中度升高血糖lepRb-jak2通路不影響能量平衡，

4、影響葡萄糖穩(wěn)定葡萄糖進(jìn)食脂肪lepRb-jak2通路不影響能量平衡，影響葡萄糖穩(wěn)定葡萄lepRb多個(gè)磷酸化位點(diǎn)調(diào)節(jié)葡萄糖穩(wěn)定和體重葡萄糖進(jìn)食脂肪lepRb多個(gè)磷酸化位點(diǎn)調(diào)節(jié)葡萄糖穩(wěn)定和體重葡萄糖進(jìn)食lepRb變異模型- SHP2/SOCS3突變lepRb變異模型- SHP2/SOCS3突變SHP2/SOCS3突變小鼠體重下降，進(jìn)食減少體重進(jìn)食HFSHP2/SOCS3突變小鼠體重下降，進(jìn)食減少體重進(jìn)食HFSHP2/SOCS3突變小鼠的leptin敏感性增加，血糖恢復(fù)正常體重同時(shí)血糖恢復(fù)正常SHP2/SOCS3突變小鼠的leptin敏感性增加，血糖恢lepRb位點(diǎn)磷酸化調(diào)節(jié)葡萄糖穩(wěn)定和體重葡萄糖進(jìn)

5、食脂肪lepRb位點(diǎn)磷酸化調(diào)節(jié)葡萄糖穩(wěn)定和體重葡萄糖進(jìn)食lepRb變異模型-STAT5突變lepRb變異模型-STAT5突變STAT5突變對(duì)體重僅有輕微影響,基本不影響進(jìn)食體重 進(jìn)食 STAT5突變對(duì)體重僅有輕微影響,基本不影響進(jìn)食體重 STAT5突變可輕微增加脂肪含量STAT5突變可輕微增加脂肪含量STAT5突變不影響葡萄糖穩(wěn)定血糖胰島素STAT5突變不影響葡萄糖穩(wěn)定STAT3是重要調(diào)節(jié)位點(diǎn)嗎？葡萄糖進(jìn)食脂肪STAT3是重要調(diào)節(jié)位點(diǎn)嗎？葡萄糖進(jìn)食lepRb變異模型-STAT3突變lepRb變異模型-STAT3突變STAT3突變引起小鼠肥胖體重體脂*與WT組比較,#與db/db比較STAT3突

6、變引起小鼠肥胖*與WT組比較,#與db/db比STAT3突變引起進(jìn)食增加，而血糖受進(jìn)食量影響進(jìn)食血糖STAT3突變引起進(jìn)食增加，而血糖受進(jìn)食量影響進(jìn)食血糖STAT3信號(hào)通路直接影響進(jìn)食和能量平衡，間接影響葡萄糖穩(wěn)定STAT3信號(hào)通路直接影響進(jìn)食和能量平衡，間接影響葡萄糖穩(wěn)Leptin是怎樣發(fā)揮作用的？ Leptin受體的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)機(jī)制及其在能量平衡和葡萄糖穩(wěn)定中的作用？ Leptin在大腦中哪些神經(jīng)元發(fā)揮上述作用？Leptin是怎樣發(fā)揮作用的？ Leptin受體的細(xì)胞內(nèi)信大腦存在多種表達(dá)leptin受體的神經(jīng)元大腦存在多種表達(dá)leptin受體的神經(jīng)元表達(dá)lepRb的PMV神經(jīng)元在男性和女性中的

7、作用不同：代謝作用vs生殖作用表達(dá)lepRb的PMV神經(jīng)元在男性和女性中的作用不同：代謝作PMV敲除LepRb的雌鼠體重增加較雄鼠少雌性雄性PMV敲除LepRb的雌鼠體重增加較雄鼠少PMV敲除LepRb的雌鼠血糖明顯低于雄鼠雌性雄性PMV敲除LepRb的雌鼠血糖明顯低于雄鼠雌性雄性表達(dá)lepRb的PMV神經(jīng)元在男性和女性中的作用不同：代謝作用vs生殖作用表達(dá)lepRb的PMV神經(jīng)元在男性和女性中的作用不同：代謝作表達(dá)LepRb的PMV神經(jīng)元在男性和女性中的作用不同：代謝作用vs生殖作用進(jìn)入繁殖期表達(dá)LepRb的PMV神經(jīng)元在男性和女性中的作用不同：代謝作這些神經(jīng)元控制了大腦的那些區(qū)域？涉及了哪

8、些神經(jīng)遞質(zhì)？怎樣影響了能量平衡和葡萄糖穩(wěn)定？怎樣作為臨床治療的靶點(diǎn)？未來研究方向多種表達(dá)LepRb神經(jīng)元這些神經(jīng)元控制了大腦的那些區(qū)域？未來研究方向目 錄132Outstanding獎(jiǎng)-解析瘦素:從信號(hào)到通路利拉魯肽(GLP-1類似物)相關(guān)進(jìn)展目 錄132Outstanding獎(jiǎng)-利拉魯肽(GLP-12型糖尿病的治療面臨多方面的挑戰(zhàn)糖尿病診斷2型糖尿病進(jìn)展的附加因素碳水化合物代謝參數(shù)時(shí)間糖尿病前期糖尿病葡萄糖需要藥物治療糖尿病并發(fā)癥體重心血管風(fēng)險(xiǎn)低血糖細(xì)胞功能2型糖尿病的治療面臨多方面的挑戰(zhàn)糖尿病診斷2型糖尿病進(jìn)展的附理想的干預(yù)措施時(shí)間 正常范圍需要藥物治療體重糖尿病并發(fā)癥葡萄糖心血管風(fēng)險(xiǎn)細(xì)胞

9、功能低血糖理想的干預(yù)措施需要解決上述問題2型糖尿病進(jìn)展的附加因素碳水化合物代謝參數(shù)理想的干預(yù)措施時(shí)間 正常范圍需要藥物治療體重糖尿病并發(fā)癥葡萄利拉魯肽每日注射一次的GLP-1類似物Knudsen et al. J Med Chem 2000;43:16649; Degn et al. Diabetes 2004;53:118794利拉魯肽每日注射一次的GLP-1類似物Knudsen e利拉魯肽對(duì)人體具有多重直接的生理作用肝糖輸出運(yùn)動(dòng)減少*動(dòng)物試驗(yàn)認(rèn)知與記憶功能* 保護(hù)與改善功能腦 胰島素分泌 (葡萄糖依賴性) 細(xì)胞敏感性 胰高糖素分泌 (細(xì)胞，葡萄糖依賴性) 胰島素合成細(xì)胞量*胰腺肝能量攝入*

10、胃腸道心臟利拉魯肽對(duì)人體具有多重直接的生理作用肝糖輸出運(yùn)動(dòng)減少*動(dòng)物試試驗(yàn)前9小時(shí)，對(duì)2型糖尿病患者注射利拉魯肽或安慰劑(交叉) 檢測(cè)胰島素分泌情況利拉魯肽可使細(xì)胞對(duì)葡萄糖濃度升高的反應(yīng)性恢復(fù)至健康對(duì)照水平Chang et al. Diabetes 2003;52:178691單次劑量的利拉魯肽可恢復(fù)細(xì)胞的葡萄糖敏感性Insulin secretion rate (pmol/min/kg)mmol/Lmg/dL024681012144681012葡萄糖安慰劑利拉魯肽7.5 g/kg 健康對(duì)照 (n=10)80100140180220120200160Data are meanSEM; type

11、 2 diabetes patients (n=10). 試驗(yàn)前9小時(shí)，對(duì)2型糖尿病患者注射利拉魯肽或安慰劑(交叉) 利拉魯肽在低血糖水平時(shí)不誘導(dǎo)胰島素分泌安慰劑對(duì)應(yīng)的血糖平臺(tái)水平mmol/L (mg/dL)胰島素分泌率(pmol/kg/min)時(shí)間 (分)100601201802404.3(77)3.7(67)3.0(54)2.3(41)利拉魯肽 Nauck et al. Diabetes 2003;52(Suppl. 1):A128 數(shù)據(jù)為平均SEM; 2型糖尿病患者 (n=11)利拉魯肽在低血糖水平時(shí)不誘導(dǎo)胰島素分泌安慰劑對(duì)應(yīng)的血糖平臺(tái)水利拉魯肽在低血糖時(shí)不抑制胰高糖素分泌Adapted

12、 from: 1. Nauck et al. Diabetes 2003;52(Suppl 1):A128. Data are mean SEM對(duì)應(yīng)的血糖平臺(tái)水平mmol/l (mg/dl)利拉魯肽 (體重7.5 g/kg) (n=11)安慰劑 (n=11)利拉魯肽不抑制低血糖誘導(dǎo)的胰高糖素分泌1 利拉魯肽葡萄糖輸注率與安慰劑相同1不影響總體低血糖反調(diào)節(jié)應(yīng)答胰高糖素 (pq/ml)分鐘06012018024040801201604.3(77)3.7(67)3.0(54)2.3(41)利拉魯肽在低血糖時(shí)不抑制胰高糖素分泌Adapted from利拉魯肽增加糖尿病動(dòng)物模型中細(xì)胞量Adapted f

13、rom: 1. Sturis et al. Br J Pharmacol 2003;140:12332.2. Rolin et al. Am J Physiol Endocrinol Metab 2002;283:E74552. Data are meanSEM細(xì)胞量(mg/胰腺)ZDF 大鼠1試驗(yàn)6周05101520對(duì)照(n=7)利拉魯肽p0.05p=0.0019150 g/kg bid(n=8)02468對(duì)照(n=10)200 g/kg bid(n=10)10db/db 小鼠2試驗(yàn)2周利拉魯肽利拉魯肽增加糖尿病動(dòng)物模型中細(xì)胞量Adapted from利拉魯肽促進(jìn)人胰島細(xì)胞增殖，并減少IL-

14、1引起的凋亡Diabetes 2009; 58 (Suppl. 1): A410 (P-1592) *對(duì)照Lira 300nM凋亡檢測(cè)增殖檢測(cè) p0.05 p0.05利拉魯肽促進(jìn)人胰島細(xì)胞增殖，并減少IL-1引起的凋亡D利拉魯肽可用于2型糖尿病治療的不同階段飲食/鍛煉開始口服藥加用另一種口服藥加用第三種口服藥 或開始使用胰島素利拉魯肽單用vs. SULEAD 3利拉魯肽+MET vs. SU+MET LEAD 2利拉魯肽+SU vs. TZD+SU LEAD 1利拉魯肽+MET+TZDvs. MET+TZDLEAD 4利拉魯肽+Met+SU vs. 甘精胰島素+Met+SULEAD 5利拉魯肽

15、 +MET 和/或 SU vs.Exenatide+MET 和/或 SULEAD 6 LEAD: Liraglutide Effect and Action in Diabetes. All studies 26 weeks duration (LEAD 3=52 weeks); all RCT; all with double dummy except LEAD 5 vs. glargine. Marre et al. Diabetes 2008;57(Suppl. 1):A4 (LEAD 1); Nauck et al, Diabetes Care, published online 10

16、.23 37/dc08-1355 (LEAD 2); Garber et al, The Lancet, early online publication, 25 Sept 2008 (LEAD 3); Zinman et al. Diabetologia 2008;51(Suppl. 1): Poster 898 (LEAD 4); Russell-Jones et al. Diabetes 2008;57(Suppl. 1):A159 (LEAD 5); Blonde et al. Can J Diabetes 2008;32(Suppl): A107 (LEAD 6).利拉魯肽可用于2型

17、糖尿病治療的不同階段飲食/鍛煉開始口服藥加單用研究 1573LEAD-3利拉魯肽 1.8SU(格列美脲 8mg)利拉魯肽 1.2二甲雙胍 + 利拉魯肽 1.2二甲雙胍 + 利拉魯肽 0.6二甲雙胍 + SU二甲雙胍 + 安慰劑二甲雙胍 + 利拉魯肽 1.8研究 1572LEAD-2聯(lián)合二甲雙胍SU + 利拉魯肽 0.6SU + 利拉魯肽 1.2SU + TZDSU + 利拉魯肽 1.8聯(lián)合SU研究 1436LEAD-1SU + 安慰劑二甲雙胍 + SU + 利拉魯肽 1.8二甲雙胍 + SU + 安慰劑二甲雙胍 + SU + 甘精胰島素聯(lián)合二甲雙胍+SU 研究1697LEAD-5二甲雙胍 +

18、TZD + 利拉魯肽 1.8二甲雙胍 + TZD + 利拉魯肽 1.2二甲雙胍 + TZD + 安慰劑聯(lián)合二甲雙胍+TZD 研究1574LEAD-4LEAD臨床研究項(xiàng)目: 分組和劑量單用研究 1573利拉魯肽 1.8SU(格列美脲 8mg)利LEAD 3單藥治療LEAD 2聯(lián)合二甲雙胍LEAD 1聯(lián)合磺脲類LEAD 4二甲雙胍 +噻唑烷二酮LEAD 5二甲雙胍+ 磺脲類隨機(jī)患者74610911041533581研究時(shí)間(周)5226262626年齡 (歲)53.056.856.155.157.5 入組前治療情況36% Diet64% 1OAD35% 1OAD65% 2OAD30% 1OAD70

19、% 2OAD17% 1OAD83% 2OAD6% 1OAD94% 2OAD糖尿病時(shí)間(年)5.47.47.99.29.4空腹血糖 (mM)9.510.09.810.19.2HbA1c (%)8.38.48.48.38.2BMI (kg/m2)33.131.030.033.530.5體重 (kg)98.888.681.6 96.385.4LEAD研究: 基線資料Marre et al. Diabetes 2008;57(Suppl. 1):A4 (LEAD 1); Nauck et al, Diabetes Care, published online 10.23 37/dc08-1355 (L

20、EAD 2); Garber et al, The Lancet, early online publication, 25 Sept 2008 (LEAD 3); Zinman et al. Diabetologia 2008;51(Suppl. 1): Poster 898 (LEAD 4); Russell-Jones et al. Diabetes 2008;57Suppl. 1):A159 (LEAD 5).LEAD 3單藥治療LEAD 2聯(lián)合LEAD 1聯(lián)合L利拉魯肽顯著降低HbA1cGarber et al. Lancet 2009;373(9662):47381 (LEAD-3

21、); Nauck et al. Diabetes Care 2009;32:8490 (LEAD-2); Marre et al. Diabet Med 2009; 26:26878 (LEAD-1); Zinman et al. Diabetes Care 2009;32:1224-30 (LEAD-4); Russell-Jones et al. Diabetologia 2009;52:204655 (LEAD-5); Buse et al. Lancet 2009;374:3947 (LEAD-6)*P0.05 vs. 對(duì)照組 利拉魯肽顯著降低HbA1cGarber et al. La

22、nLEAD3利拉魯肽單藥治療長期維持HbA1c達(dá)標(biāo)(2年)Garber et al. Diabetes 2009* Liraglutide 1.2 mg vs glimepiride, p=0.0376* Liraglutide 1.8 mg vs glimepiride, p=0.00167.5%7.1%6.9%* *利拉魯肽1.8mg利拉魯肽1.2mg格列美脲8mg周LEAD3利拉魯肽單藥治療長期維持HbA1c達(dá)標(biāo)(2年)血糖控制較差的患者HbA1c可降低達(dá)2.5%Baseline category of HbA1C Change in HbA1C (%)*p5%327n=21047019

23、22246531852p0.0001p0.0001p0.0001p35 kg/m2BMI 30 kg/m2 to 35 kg/m2BMI 25 kg/m2 to 30 kg/m2BMI 25 kg/m2*-0.19*-1.38-0.21*-1.42*-0.35*-1.50*-0.37p0.0001-1.30p0.0001p0.0001p0.0001Liraglutide 1.8 mgPlacebo327n=210375123417187357137*p0.05, *p0.001, *p0.0001 vs baselineHbA1c 的改善也不依賴于基線BMISchmidt et al. Dia

24、betologia 2009;52(Suppl. 1):S289 （Poster 737 ）Change in HbA1c according to bLEAD 5FPG (mmol/L)Week18028122610987Liraglutide 1.8 mg + met + SUInsulin glargine + met + SULiraglutide 1.8 mgLiraglutide 1.2 mg0123PPG reduction (mmol/L)SU combi LEAD 1 Met combi LEAD 2 Met + TZD combi LEAD 4 Met + SU combi

25、 LEAD 5 Mono LEAD 3Liraglutide reduces FPG (before 2 weeks)Mean PPG reduction over 3 mealsMarre et al. Diabetic Med 2009; 10.1111/j.1464-5491.2009.02666.x (LEAD-1); Nauck et al. Diabetes Care 2009; 32; 8490 (LEAD-2); Garber A, et al. Lancet 2009; 373 (9662): 47381 (LEAD-3); Zinman et al. Diabetologi

26、a 2008; 51 (Suppl. 1): S359 (Abstract 898) (LEAD-4); Russell-Jones et al. Diabetes 2008;57 (Suppl. 1):A159 (LEAD 5)利拉魯肽迅速有效降低空腹和餐后血糖LEAD 5FPG (mmol/L)Week18028122利拉魯肽可以降低體重Garber et al. Lancet 2009;373(9662):47381 (LEAD-3); Nauck et al. Diabetes Care 2009;32:8490 (LEAD-2); Marre et al. Diabet Med 20

27、09; 26:26878 (LEAD-1); Zinman et al. Diabetes Care 2009;32:1224-30 (LEAD-4); Russell-Jones et al. Diabetologia 2009;52:204655 (LEAD-5); Buse et al. Lancet 2009;374:3947 (LEAD-6)利拉魯肽可以降低體重Garber et al. Lancet利拉魯肽減少內(nèi)臟脂肪體內(nèi)脂肪變化DEXA（雙能X-線吸收儀）掃描 -4-3-2-10123體內(nèi)脂肪變化, kg (%)利拉魯肽 1.2 mg + 二甲雙胍格列美脲 + 二甲雙胍-1.6*

28、(-1.1%*)-2.4*(-1.2%*)+1.1 kg(+0.4%)利拉魯肽 1.8 mg + 二甲雙胍內(nèi)臟脂肪 vs. 皮下脂肪CT掃描-25-20-1550510-10內(nèi)臟脂肪皮下脂肪體內(nèi)脂肪變化百分比(%)-17.1 -16.4 -4.8 -7.8* -8.5* +3.4 Data are meanSEM; *p0.05 vs.格列美脲+二甲雙胍; n=160.LEAD 2 substudy, originally presented as Jendle et al. Diabetes 2008;57(Suppl. 1):A32.利拉魯肽減少內(nèi)臟脂肪體內(nèi)脂肪變化-4-3-2-10123體內(nèi)利拉魯肽能夠有效降低收縮壓Garber et al. Lancet 2009;373(9662):47381 (LEAD-3); Nauck et al. Diabetes Care 2009;32:8490 (LEAD-2); Marre et al. Diabet Med 2009; 26:26878 (LEAD-1); Zinman et al. Diabetes Care