變更控制培訓課件

目錄1為什么對變更要進行控制？2法規(guī)要求3變更控制范圍4變更控制流程和實例第1頁/共53頁目錄1為什么對變更要進行控制？2法規(guī)要求3變更控制范圍4變1為什么要對變更進行控制？第2頁/共53頁為什么要對變更進行控制？第2頁/共53頁21974年06月01日,英國工廠28人死亡、36人受傷爆炸相當于27～36MtTNT大火燃燒了10天，工廠被毀壞臨近的167個商業(yè)單位受損周圍社區(qū)的1821間房屋被燒毀Flixborough爆炸事故第3頁/共53頁1974年06月01日,英國Flixborough爆炸事故3沒有人意識到這一改變會帶來什么影響……第4頁/共53頁沒有人意識到這一改變會帶來什么影響……第4頁/共53頁4后見之明......執(zhí)行正確的變更管理程序有可能預防本次事故！第5頁/共53頁后見之明......執(zhí)行正確的變更管理程序有可能預防本次事故5GMP法規(guī)特點中國的規(guī)定與ICHQ7基本一致歐美強調(diào)變更控制應確保系統(tǒng)處于驗證狀態(tài)ICHQ10代表了最新的管理理念:變更管理應貫穿產(chǎn)品生命周期基于知識和風險的評估方法變更管理系統(tǒng)的有效性第6頁/共53頁GMP法規(guī)特點中國的規(guī)定與ICHQ7基本一致第6頁/共53頁6變更控制定義EUGMP-Annex15Glossary:變更控制是由適當學科的合格代表對可能影響廠房、系統(tǒng)、設備或工藝的驗證狀態(tài)的變更提議或?qū)嶋H的變更進行審核的一個正式系統(tǒng)。其目的是為了使系統(tǒng)維持在驗證狀態(tài)而確定需要采取的行動并對其進行記錄。第7頁/共53頁變更控制定義EUGMP-Annex15Glossa7變更控制適用的范圍？第8頁/共53頁變更控制適用的范圍？第8頁/共53頁8中國GMP第二百四十一條應建立操作規(guī)程規(guī)定原輔料,包裝材料,質(zhì)量標準,檢驗方法,操作規(guī)程,廠房,設施,設備,儀器,生產(chǎn)工藝和計算機軟件變更的申請,評估,審核,批準和實施.質(zhì)量管理部門應指定專人負責變更控制。第9頁/共53頁中國GMP第二百四十一條應建立操作規(guī)程規(guī)定原輔料,包裝材9變更控制適用的范圍

影響產(chǎn)品質(zhì)量/GMP相關的變更貫穿產(chǎn)品的整個生命周期第10頁/共53頁變更控制適用的范圍

影響產(chǎn)品質(zhì)量/GMP相關的變更第10頁10變更控制產(chǎn)品變更質(zhì)量標準生產(chǎn)工藝供應商包裝系統(tǒng)變更廠房設備……EHS變更控制文件變更控制變更控制系統(tǒng)

第11頁/共53頁變更控制產(chǎn)品變更質(zhì)量標準生產(chǎn)工藝供應商包裝系統(tǒng)變更廠房設備…11質(zhì)量標準變更

II類變更（加強藥品生產(chǎn)質(zhì)量控制）嚴格限度增加檢查項目性狀/鑒別方法變更（描述更準確/專屬性更好）注冊標準升級根據(jù)《已上市化學藥品變更研究的技術指導原則（一）：II類變更：屬于中度變更，需要通過相應的研究工作證明變更對產(chǎn)品安全性、有效性和質(zhì)量可控性不產(chǎn)生影響。第12頁/共53頁質(zhì)量標準變更II類變更嚴格限度增加檢查項目性狀/鑒別方12III類標準變更放寬限度刪除檢驗項目變更檢驗方法質(zhì)量標準變更III類變更：屬于較大變更，需要通過系列的研究工作證明變更對產(chǎn)品安全性、有效性和質(zhì)量可控性沒有產(chǎn)生負面影響。第13頁/共53頁III類標準放寬限度刪除檢驗項目變更檢驗方法質(zhì)量標準變更II13前提條件：變更標準的同時，制劑自身及工藝不發(fā)生任何變化。質(zhì)量：對新方法進行驗證。新方法/新限度對產(chǎn)品的適應性研究。放寬標準限度需要有安全性和/或有效性試驗資料或文獻資料的支持。限度變更應對一定批次樣品的分析結果進行匯總，為限度變更提供依據(jù)。注冊：變更藥品注冊標準需要補充申請。質(zhì)量標準變更第14頁/共53頁前提條件：變更標準的同時，制劑自身及工藝不發(fā)生任何變化。質(zhì)量14干法制粒變濕法烘箱干燥變流化床干燥

（III類變更）

普通片劑、膠囊劑（II類變更)緩控釋制劑（III類變更）不同設計原理的非無菌制劑設備（II類變更)溫度/速度/時間（II類變更)生產(chǎn)工藝變更設備變更（新增/變更/取消）關鍵工藝參數(shù)性狀/尺寸/印跡變更制粒/干燥方法變更生產(chǎn)工藝變更第15頁/共53頁干法制粒變濕法普通片劑、膠囊劑（II類變更)不同設計原理的非15生產(chǎn)工藝變更批量變更處方變更(II類變更）擴大批量（變更指導原則中未提到）變更輔料用量（允許變更幅度內(nèi))變更輔料來源/型號/級別生產(chǎn)工藝變更關于擴大批量：受讓方的生產(chǎn)規(guī)模應當與轉(zhuǎn)讓方的生產(chǎn)規(guī)模相匹配，受讓方生產(chǎn)規(guī)模的變化超出轉(zhuǎn)讓方原規(guī)模十倍或小于原規(guī)模十分之一的，應當對生產(chǎn)工藝相關參數(shù)進行驗證，驗證資料連同申報資料一并提交。----《藥品技術轉(zhuǎn)讓注冊管理規(guī)定》第16頁/共53頁生產(chǎn)工藝變更批量變更處方變更擴大批量（變更指導原則中未提到）16前提條件：變更前后藥物溶出/釋放行為保持一致。質(zhì)量：對變更后的生產(chǎn)工藝和設備進行驗證研究。連續(xù)三批產(chǎn)品按現(xiàn)行標準進行檢驗。對1～3批樣品進行3～6個月加速試驗及長期穩(wěn)定性考察，并與原產(chǎn)品穩(wěn)定性情況進行比較。注冊：改變影響藥品質(zhì)量的生產(chǎn)工藝需要進行補充申請。生產(chǎn)工藝變更一個產(chǎn)品只有一個生產(chǎn)工藝！生產(chǎn)工藝只有變更沒有新增！第17頁/共53頁前提條件：變更前后藥物溶出/釋放行為保持一致。生產(chǎn)工藝變更一17供應商變更原料供應商變更Diagram2Diagram3Diagram2Diagram3包裝材料供應商變更輔料供應商變更第18頁/共53頁供應商變更原料供應商變更DiagramDiagramDiag18原料供應商變更前提條件：原料藥關鍵理化性質(zhì)（如晶型）應保持一致。（II類變更）質(zhì)量：制定質(zhì)量標準。對于原料藥粒度對生物利用度相關的，需特別注意研究變更后產(chǎn)地的原料藥粒度對制劑的影響。變更前后原料藥質(zhì)量對比研究變更前后制劑質(zhì)量對比研究變更后制劑有關物質(zhì)、含量測定等方法的適用性驗證新產(chǎn)地原料藥生產(chǎn)的3批制劑進行3-6個月加速試驗及長期穩(wěn)定性考察，并與原產(chǎn)品穩(wěn)定性情況進行比較。注冊：需要補充申請。關鍵項目對比研究第19頁/共53頁原料供應商變更前提條件：原料藥關鍵理化性質(zhì)（如晶型）應保持一19輔料供應商變更前提條件：不改變輔料種類，其質(zhì)量不得低于原使用輔料；變更前后藥物溶出行為保持一致。質(zhì)量：制定質(zhì)量標準。輔料質(zhì)量控制進行方法學驗證。變更前后輔料質(zhì)量對比研究變更前后制劑質(zhì)量對比研究注冊：需要變更備案。第20頁/共53頁輔料供應商變更前提條件：不改變輔料種類，其質(zhì)量不得低于原使用20包裝系統(tǒng)變更前提條件：包裝材料的類型和質(zhì)量標準未發(fā)生變化。對產(chǎn)品質(zhì)量無影響，無需進行研究驗證工作。變更包裝容器尺寸大小和或形狀I類變更：屬于微小變更，對產(chǎn)品安全性、有效性和質(zhì)量可控性基本不產(chǎn)生影響。變更包裝材料供應商變更包裝設計I類變更第21頁/共53頁包裝系統(tǒng)變更前提條件：包裝材料的類型和質(zhì)量標準未發(fā)生變化。變21II類變更II類變更變更包裝瓶及/或封口系統(tǒng)由PVC變更為PE、PP或玻璃。由PE變?yōu)椴ＡЩ騊P。變更泡罩中的復合硬片由PVC變?yōu)镻VC/PVDC由PVC/PVDC變?yōu)镻VC/PVDC/PE由PVC變?yōu)镻P任何類型的塑料材料變?yōu)殡p鋁泡罩包裝包裝系統(tǒng)變更變更直接接觸藥品的包裝材料和容器第22頁/共53頁II類變更II類變更變更包裝瓶及/或封口系統(tǒng)變更泡罩中的22前提條件：變更后包裝材料具有一致或更好的防止水分/氧氣滲透能力，或者具有更好的避光功能；產(chǎn)品的穩(wěn)定性不得下降。（II類變更）質(zhì)量：列出質(zhì)量標準，以及適用依據(jù)（是否在同類型產(chǎn)品中已有使用）變更前后包裝材料相關特性的對比，如水蒸氣滲透能力。1～3批樣品進行3～6個月加速試驗及長期穩(wěn)定性考察，并與原包裝產(chǎn)品的穩(wěn)定性情況進行比較。注冊：需要補充申請。包裝系統(tǒng)變更第23頁/共53頁前提條件：變更后包裝材料具有一致或更好的防止水分/氧氣滲透能23更換送回風管、高效過濾器改變空調(diào)箱風量改變凈化區(qū)域或面積改變溫濕度控制措施制粒、干燥、總混設備壓片、包衣設備膠囊填充設備內(nèi)包設備制備、儲存設施改變儲罐和輸送管道的材質(zhì)改變分配管路HVAC系統(tǒng)工藝用水系統(tǒng)固體制劑設備設備設施、公用系統(tǒng)變更注冊：藥品生產(chǎn)企業(yè)關鍵生產(chǎn)設施等條件與現(xiàn)狀發(fā)生變化，于發(fā)生變化30日內(nèi)報監(jiān)管部門備案。第24頁/共53頁更換送回風管、高效過濾器制粒、干燥、總混設備制備、儲存設施H24變更藥品有效期和/或貯藏條件延長藥品有效期前提條件：藥品生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標準、處方、原輔料、包裝材料等藥學方面情況沒有發(fā)生任何變化。按照上市注冊時批準的穩(wěn)定性試驗方案進行穩(wěn)定性試驗。質(zhì)量：至少3批生產(chǎn)規(guī)模的產(chǎn)品進行穩(wěn)定性試驗；同時與變更前穩(wěn)定性試驗數(shù)據(jù)進行比較。注冊：需要補充申請。II類變更縮短藥品有效期嚴格藥品貯藏條件第25頁/共53頁變更藥品有效期和/或貯藏條件延長藥品有效期前提條件：II類縮25其他變更類型新產(chǎn)品上市現(xiàn)有產(chǎn)品撤市變更藥品規(guī)格和包裝規(guī)格場地的變更（生產(chǎn)/包裝/檢驗地點的變更）工廠名稱和/或法人實體的變更第26頁/共53頁其他變更類型新產(chǎn)品上市第26頁/共53頁26變更分類主要變更次要變更永久變更臨時變更涉及注冊的變更不涉及注冊的內(nèi)部變更按照GMP要求進行分類，是否對注冊信息、驗證狀態(tài)、質(zhì)量及EHS有影響？藥品注冊包括新藥申請、已有國家標準的藥品申請、進口藥品申請和補充申請。第27頁/共53頁變更分類主要變更按照GMP要求進行分類，是否對藥品注冊包括新27變更控制包括哪些要素？第28頁/共53頁變更控制包括哪些要素？第28頁/共53頁281變更申請2變更評估3開發(fā)性工作4變更批準5變更執(zhí)行6變更后評估變更控制要素第29頁/共53頁1變更申請2變更評估3開發(fā)性工作4變更批準5變更執(zhí)行6變更后291.變更申請

誰來發(fā)起變更？變更通常由變更發(fā)生的部門發(fā)起，例如：生產(chǎn)工藝，處方，設備的變更生產(chǎn)部負責質(zhì)量標準、檢驗方法的變更質(zhì)量部負責原輔料供應商的變更物料部負責計算機系統(tǒng)的變更IT負責公用系統(tǒng)變更工程部負責第30頁/共53頁1.變更申請

誰來發(fā)起變更？第30頁/共53頁301.變更申請

變更描述變更原因支持變更的數(shù)據(jù)/文件受影響的文件或產(chǎn)品第31頁/共53頁1.變更申請

變更描述變更原因支持變更的數(shù)據(jù)/文件受影響的312.變更評估第32頁/共53頁2.變更評估第32頁/共53頁32變更應評估哪些方面？其他EHS合規(guī)包材質(zhì)量協(xié)議計算機系統(tǒng)培訓系統(tǒng)文件系統(tǒng)……注冊GMP認證質(zhì)量質(zhì)量標準檢驗方法驗證溶出行為穩(wěn)定性雜質(zhì)第33頁/共53頁變更應評估哪些方面？其他EHS合規(guī)質(zhì)量第33頁/共53頁33評估的方法生產(chǎn)、質(zhì)量、工程、物料、EHS、藥政法規(guī)人員共同組成系統(tǒng)、物料、產(chǎn)品、工藝、法規(guī)等知識的綜合理解使用質(zhì)量風險管理系統(tǒng)評估變更專家團隊基于知識基于風險第34頁/共53頁評估的方法生產(chǎn)、質(zhì)量、工程、物料、EHS、藥政法規(guī)人員共同組343.開發(fā)性工作

穩(wěn)定性研究生物等效性研究驗證/確認小規(guī)模/試生產(chǎn)……第35頁/共53頁3.開發(fā)性工作

穩(wěn)定性研究第35頁/共53頁354.變更批準

只有完成以上全部或部分行動，才能批準變更實施。（內(nèi)部批準+外部批準）文件修訂培訓質(zhì)量研究工作合規(guī)工作第36頁/共53頁4.變更批準

只有完成以上全部或部分行動，才能批準變更實365.變更執(zhí)行文件的變更計算機系統(tǒng)的變更培訓……第37頁/共53頁5.變更執(zhí)行文件的變更第37頁/共53頁376.變更后的再評估

確認變更是否達到預期的目的一些重要工具：年度數(shù)據(jù)回顧長期監(jiān)測數(shù)據(jù)偏差報告投訴第38頁/共53頁6.變更后的再評估

確認變更是否達到預期的目的第38頁/38風險管理模式與變更流程對應圖風險管理工具風險溝通行動計劃行動計劃第39頁/共53頁風險管理模式與變更流程對應圖風險管理工具風險溝通行動計劃行動39變更流程舉例

不涉及注冊的內(nèi)部變更涉及注冊的變更第40頁/共53頁變更流程舉例

不涉及注冊的內(nèi)部變更第40頁/共53頁40案例分析1–減少中控指標檢驗頻次背景介紹：1.某制劑產(chǎn)品生產(chǎn)近10年歷史；2.擬減少某中控指標的檢驗頻次:由“每批均檢”改為“每10批檢”。第41頁/共53頁案例分析1–減少中控指標檢驗頻次背景介紹：第41頁/共541案例分析1–減少檢驗頻次變更評估行動項目變更批準質(zhì)量質(zhì)量無影響無歷史數(shù)據(jù)顯示，該指標均符合規(guī)定，且Ppk＞1.67合規(guī)注冊非注冊項目，無影響無GMP無影響無第42頁/共53頁案例分析1–減少檢驗頻次變更評估行動項目變更批準質(zhì)量質(zhì)量42案例分析2–批量大小的變更

背景介紹：1.市場需求擴大，需擴大生產(chǎn)批量；2.需新增兩臺混合罐。第43頁/共53頁案例分析2–批量大小的變更

背景介紹：第43頁/共53頁43變更評估行動項目變更批準質(zhì)量驗證需要完成IQ/OQ/PQ3Q驗證驗證結果符合要求穩(wěn)定性首批穩(wěn)定性考察穩(wěn)定性考察方案穩(wěn)定性考察方案獲得批準合規(guī)注冊完成生產(chǎn)設備變更備案完成備案完成備案GMP無影響無案例分析2–批量大小的變更

第44頁/共53頁變更評估行動項目變更批準質(zhì)量驗證需要完成IQ/OQ/PQ3Q44案例分析3–某固體制劑原料藥產(chǎn)地變更背景介紹：1.生產(chǎn)工藝、溶劑系統(tǒng)略有不同;2.粒度分布存在差異3.初步溶出度數(shù)據(jù)表明粒度差異影響溶出;4.涉及注冊。第45頁/共53頁案例分析3–某固體制劑原料藥產(chǎn)地變更背景介紹：第45頁/45變更評估---質(zhì)量影響質(zhì)量標準：應建立新質(zhì)量標準更好反映新工藝的雜質(zhì)和殘留溶劑概況;應改進工藝使粒度分布達到現(xiàn)行標準檢驗方法；評估現(xiàn)有雜質(zhì)、殘留溶劑的檢驗方法能否適用于新工藝生產(chǎn)的原料藥溶出度：改進工藝后完成溶出對比試驗工藝驗證：完成3批工藝驗證穩(wěn)定性：進行3批同步穩(wěn)定性考察和/或加速試驗。案例分析3–某固體制劑原料藥產(chǎn)地變更第46頁/共53頁變更評估---質(zhì)量影響案例分析3–某固體制劑原料藥產(chǎn)地變46變更評估---合規(guī)影響注冊：該變更涉及注冊。GMP：無影響。案例分析3–某固體制劑原料藥產(chǎn)地變更第47頁/共53頁變更評估---合規(guī)影響案例分析3–某固體制劑原料藥產(chǎn)地變47基于知識和風險的評估方法

潛在危害風險分析風險評估采取的行動完成日期風險分析風險評估可能性(P1)嚴重性(S1)首次分值(P1xS1)可能性(P2)嚴重性(S2)最終分值(P2xS2)質(zhì)量風險質(zhì)量標準（雜質(zhì)、殘留溶劑、粒度分布）高高高1.改進工藝，粒度達到標準2.建立新標準3.3批檢驗結果對比2016.01低 低 低 檢驗方法的適用性高高高評估方法2016.05低低低溶出度高高高溶出對比2016.05低低低工藝驗證高高高3批工藝驗證2016.05低低低穩(wěn)定性高高高加速/長期2016.08低低低合規(guī)風險注冊高高高完成注冊2017.03低低低第48頁/共53頁基于知識和風險的評估方法

潛在危害風險分析風險評估采取的行48行動項目：改進工藝建立新質(zhì)量標準3批檢驗結果對比評估檢驗方法適用性溶出度對比試驗工藝驗證穩(wěn)定性考察案例分析3–某固體制劑原料藥產(chǎn)地變更第49頁/共53頁行動項目：案例分析3–某固體制劑原料藥產(chǎn)地變更第49頁/49變更批準質(zhì)量標準：粒度分布符合標準雜質(zhì)、殘留溶劑已經(jīng)建立新的控制標準并證明其合理性檢驗方法：已經(jīng)評估并驗證適用于新物料的檢驗。溶出度：溶出對比數(shù)據(jù)符合要求。工藝驗證：3批工藝驗證數(shù)據(jù)結果符合可接受標準穩(wěn)定性：加速試驗結果符合要求。注冊：產(chǎn)品變更已經(jīng)注冊并獲得批準。案例分析3–某固體制劑原料藥產(chǎn)地變更第50頁/共53頁變更批準案例分析3–某固體制劑原料藥產(chǎn)地變更第50頁/共50變更控制問題探討變更申請延遲變更申請部門有爭議未按照質(zhì)量風險管理系統(tǒng)評估重大變更變更前后行動劃分不合理開發(fā)性研究工作不周全第51頁/共53頁變更控制問題探討變更申請延遲第51頁/共53頁51第52頁/共53頁第52頁/共53頁52感謝您的觀看！第53頁/共53頁感謝您的觀看！第53頁/共53頁53目錄1為什么對變更要進行控制？2法規(guī)要求3變更控制范圍4變更控制流程和實例第1頁/共53頁目錄1為什么對變更要進行控制？2法規(guī)要求3變更控制范圍4變54為什么要對變更進行控制？第2頁/共53頁為什么要對變更進行控制？第2頁/共53頁551974年06月01日,英國工廠28人死亡、36人受傷爆炸相當于27～36MtTNT大火燃燒了10天，工廠被毀壞臨近的167個商業(yè)單位受損周圍社區(qū)的1821間房屋被燒毀Flixborough爆炸事故第3頁/共53頁1974年06月01日,英國Flixborough爆炸事故56沒有人意識到這一改變會帶來什么影響……第4頁/共53頁沒有人意識到這一改變會帶來什么影響……第4頁/共53頁57后見之明......執(zhí)行正確的變更管理程序有可能預防本次事故！第5頁/共53頁后見之明......執(zhí)行正確的變更管理程序有可能預防本次事故58GMP法規(guī)特點中國的規(guī)定與ICHQ7基本一致歐美強調(diào)變更控制應確保系統(tǒng)處于驗證狀態(tài)ICHQ10代表了最新的管理理念:變更管理應貫穿產(chǎn)品生命周期基于知識和風險的評估方法變更管理系統(tǒng)的有效性第6頁/共53頁GMP法規(guī)特點中國的規(guī)定與ICHQ7基本一致第6頁/共53頁59變更控制定義EUGMP-Annex15Glossary:變更控制是由適當學科的合格代表對可能影響廠房、系統(tǒng)、設備或工藝的驗證狀態(tài)的變更提議或?qū)嶋H的變更進行審核的一個正式系統(tǒng)。其目的是為了使系統(tǒng)維持在驗證狀態(tài)而確定需要采取的行動并對其進行記錄。第7頁/共53頁變更控制定義EUGMP-Annex15Glossa60變更控制適用的范圍？第8頁/共53頁變更控制適用的范圍？第8頁/共53頁61中國GMP第二百四十一條應建立操作規(guī)程規(guī)定原輔料,包裝材料,質(zhì)量標準,檢驗方法,操作規(guī)程,廠房,設施,設備,儀器,生產(chǎn)工藝和計算機軟件變更的申請,評估,審核,批準和實施.質(zhì)量管理部門應指定專人負責變更控制。第9頁/共53頁中國GMP第二百四十一條應建立操作規(guī)程規(guī)定原輔料,包裝材62變更控制適用的范圍

影響產(chǎn)品質(zhì)量/GMP相關的變更貫穿產(chǎn)品的整個生命周期第10頁/共53頁變更控制適用的范圍

影響產(chǎn)品質(zhì)量/GMP相關的變更第10頁63變更控制產(chǎn)品變更質(zhì)量標準生產(chǎn)工藝供應商包裝系統(tǒng)變更廠房設備……EHS變更控制文件變更控制變更控制系統(tǒng)

第11頁/共53頁變更控制產(chǎn)品變更質(zhì)量標準生產(chǎn)工藝供應商包裝系統(tǒng)變更廠房設備…64質(zhì)量標準變更

II類變更（加強藥品生產(chǎn)質(zhì)量控制）嚴格限度增加檢查項目性狀/鑒別方法變更（描述更準確/專屬性更好）注冊標準升級根據(jù)《已上市化學藥品變更研究的技術指導原則（一）：II類變更：屬于中度變更，需要通過相應的研究工作證明變更對產(chǎn)品安全性、有效性和質(zhì)量可控性不產(chǎn)生影響。第12頁/共53頁質(zhì)量標準變更II類變更嚴格限度增加檢查項目性狀/鑒別方65III類標準變更放寬限度刪除檢驗項目變更檢驗方法質(zhì)量標準變更III類變更：屬于較大變更，需要通過系列的研究工作證明變更對產(chǎn)品安全性、有效性和質(zhì)量可控性沒有產(chǎn)生負面影響。第13頁/共53頁III類標準放寬限度刪除檢驗項目變更檢驗方法質(zhì)量標準變更II66前提條件：變更標準的同時，制劑自身及工藝不發(fā)生任何變化。質(zhì)量：對新方法進行驗證。新方法/新限度對產(chǎn)品的適應性研究。放寬標準限度需要有安全性和/或有效性試驗資料或文獻資料的支持。限度變更應對一定批次樣品的分析結果進行匯總，為限度變更提供依據(jù)。注冊：變更藥品注冊標準需要補充申請。質(zhì)量標準變更第14頁/共53頁前提條件：變更標準的同時，制劑自身及工藝不發(fā)生任何變化。質(zhì)量67干法制粒變濕法烘箱干燥變流化床干燥

（III類變更）

普通片劑、膠囊劑（II類變更)緩控釋制劑（III類變更）不同設計原理的非無菌制劑設備（II類變更)溫度/速度/時間（II類變更)生產(chǎn)工藝變更設備變更（新增/變更/取消）關鍵工藝參數(shù)性狀/尺寸/印跡變更制粒/干燥方法變更生產(chǎn)工藝變更第15頁/共53頁干法制粒變濕法普通片劑、膠囊劑（II類變更)不同設計原理的非68生產(chǎn)工藝變更批量變更處方變更(II類變更）擴大批量（變更指導原則中未提到）變更輔料用量（允許變更幅度內(nèi))變更輔料來源/型號/級別生產(chǎn)工藝變更關于擴大批量：受讓方的生產(chǎn)規(guī)模應當與轉(zhuǎn)讓方的生產(chǎn)規(guī)模相匹配，受讓方生產(chǎn)規(guī)模的變化超出轉(zhuǎn)讓方原規(guī)模十倍或小于原規(guī)模十分之一的，應當對生產(chǎn)工藝相關參數(shù)進行驗證，驗證資料連同申報資料一并提交。----《藥品技術轉(zhuǎn)讓注冊管理規(guī)定》第16頁/共53頁生產(chǎn)工藝變更批量變更處方變更擴大批量（變更指導原則中未提到）69前提條件：變更前后藥物溶出/釋放行為保持一致。質(zhì)量：對變更后的生產(chǎn)工藝和設備進行驗證研究。連續(xù)三批產(chǎn)品按現(xiàn)行標準進行檢驗。對1～3批樣品進行3～6個月加速試驗及長期穩(wěn)定性考察，并與原產(chǎn)品穩(wěn)定性情況進行比較。注冊：改變影響藥品質(zhì)量的生產(chǎn)工藝需要進行補充申請。生產(chǎn)工藝變更一個產(chǎn)品只有一個生產(chǎn)工藝！生產(chǎn)工藝只有變更沒有新增！第17頁/共53頁前提條件：變更前后藥物溶出/釋放行為保持一致。生產(chǎn)工藝變更一70供應商變更原料供應商變更Diagram2Diagram3Diagram2Diagram3包裝材料供應商變更輔料供應商變更第18頁/共53頁供應商變更原料供應商變更DiagramDiagramDiag71原料供應商變更前提條件：原料藥關鍵理化性質(zhì)（如晶型）應保持一致。（II類變更）質(zhì)量：制定質(zhì)量標準。對于原料藥粒度對生物利用度相關的，需特別注意研究變更后產(chǎn)地的原料藥粒度對制劑的影響。變更前后原料藥質(zhì)量對比研究變更前后制劑質(zhì)量對比研究變更后制劑有關物質(zhì)、含量測定等方法的適用性驗證新產(chǎn)地原料藥生產(chǎn)的3批制劑進行3-6個月加速試驗及長期穩(wěn)定性考察，并與原產(chǎn)品穩(wěn)定性情況進行比較。注冊：需要補充申請。關鍵項目對比研究第19頁/共53頁原料供應商變更前提條件：原料藥關鍵理化性質(zhì)（如晶型）應保持一72輔料供應商變更前提條件：不改變輔料種類，其質(zhì)量不得低于原使用輔料；變更前后藥物溶出行為保持一致。質(zhì)量：制定質(zhì)量標準。輔料質(zhì)量控制進行方法學驗證。變更前后輔料質(zhì)量對比研究變更前后制劑質(zhì)量對比研究注冊：需要變更備案。第20頁/共53頁輔料供應商變更前提條件：不改變輔料種類，其質(zhì)量不得低于原使用73包裝系統(tǒng)變更前提條件：包裝材料的類型和質(zhì)量標準未發(fā)生變化。對產(chǎn)品質(zhì)量無影響，無需進行研究驗證工作。變更包裝容器尺寸大小和或形狀I類變更：屬于微小變更，對產(chǎn)品安全性、有效性和質(zhì)量可控性基本不產(chǎn)生影響。變更包裝材料供應商變更包裝設計I類變更第21頁/共53頁包裝系統(tǒng)變更前提條件：包裝材料的類型和質(zhì)量標準未發(fā)生變化。變74II類變更II類變更變更包裝瓶及/或封口系統(tǒng)由PVC變更為PE、PP或玻璃。由PE變?yōu)椴ＡЩ騊P。變更泡罩中的復合硬片由PVC變?yōu)镻VC/PVDC由PVC/PVDC變?yōu)镻VC/PVDC/PE由PVC變?yōu)镻P任何類型的塑料材料變?yōu)殡p鋁泡罩包裝包裝系統(tǒng)變更變更直接接觸藥品的包裝材料和容器第22頁/共53頁II類變更II類變更變更包裝瓶及/或封口系統(tǒng)變更泡罩中的75前提條件：變更后包裝材料具有一致或更好的防止水分/氧氣滲透能力，或者具有更好的避光功能；產(chǎn)品的穩(wěn)定性不得下降。（II類變更）質(zhì)量：列出質(zhì)量標準，以及適用依據(jù)（是否在同類型產(chǎn)品中已有使用）變更前后包裝材料相關特性的對比，如水蒸氣滲透能力。1～3批樣品進行3～6個月加速試驗及長期穩(wěn)定性考察，并與原包裝產(chǎn)品的穩(wěn)定性情況進行比較。注冊：需要補充申請。包裝系統(tǒng)變更第23頁/共53頁前提條件：變更后包裝材料具有一致或更好的防止水分/氧氣滲透能76更換送回風管、高效過濾器改變空調(diào)箱風量改變凈化區(qū)域或面積改變溫濕度控制措施制粒、干燥、總混設備壓片、包衣設備膠囊填充設備內(nèi)包設備制備、儲存設施改變儲罐和輸送管道的材質(zhì)改變分配管路HVAC系統(tǒng)工藝用水系統(tǒng)固體制劑設備設備設施、公用系統(tǒng)變更注冊：藥品生產(chǎn)企業(yè)關鍵生產(chǎn)設施等條件與現(xiàn)狀發(fā)生變化，于發(fā)生變化30日內(nèi)報監(jiān)管部門備案。第24頁/共53頁更換送回風管、高效過濾器制粒、干燥、總混設備制備、儲存設施H77變更藥品有效期和/或貯藏條件延長藥品有效期前提條件：藥品生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標準、處方、原輔料、包裝材料等藥學方面情況沒有發(fā)生任何變化。按照上市注冊時批準的穩(wěn)定性試驗方案進行穩(wěn)定性試驗。質(zhì)量：至少3批生產(chǎn)規(guī)模的產(chǎn)品進行穩(wěn)定性試驗；同時與變更前穩(wěn)定性試驗數(shù)據(jù)進行比較。注冊：需要補充申請。II類變更縮短藥品有效期嚴格藥品貯藏條件第25頁/共53頁變更藥品有效期和/或貯藏條件延長藥品有效期前提條件：II類縮78其他變更類型新產(chǎn)品上市現(xiàn)有產(chǎn)品撤市變更藥品規(guī)格和包裝規(guī)格場地的變更（生產(chǎn)/包裝/檢驗地點的變更）工廠名稱和/或法人實體的變更第26頁/共53頁其他變更類型新產(chǎn)品上市第26頁/共53頁79變更分類主要變更次要變更永久變更臨時變更涉及注冊的變更不涉及注冊的內(nèi)部變更按照GMP要求進行分類，是否對注冊信息、驗證狀態(tài)、質(zhì)量及EHS有影響？藥品注冊包括新藥申請、已有國家標準的藥品申請、進口藥品申請和補充申請。第27頁/共53頁變更分類主要變更按照GMP要求進行分類，是否對藥品注冊包括新80變更控制包括哪些要素？第28頁/共53頁變更控制包括哪些要素？第28頁/共53頁811變更申請2變更評估3開發(fā)性工作4變更批準5變更執(zhí)行6變更后評估變更控制要素第29頁/共53頁1變更申請2變更評估3開發(fā)性工作4變更批準5變更執(zhí)行6變更后821.變更申請

誰來發(fā)起變更？變更通常由變更發(fā)生的部門發(fā)起，例如：生產(chǎn)工藝，處方，設備的變更生產(chǎn)部負責質(zhì)量標準、檢驗方法的變更質(zhì)量部負責原輔料供應商的變更物料部負責計算機系統(tǒng)的變更IT負責公用系統(tǒng)變更工程部負責第30頁/共53頁1.變更申請

誰來發(fā)起變更？第30頁/共53頁831.變更申請

變更描述變更原因支持變更的數(shù)據(jù)/文件受影響的文件或產(chǎn)品第31頁/共53頁1.變更申請

變更描述變更原因支持變更的數(shù)據(jù)/文件受影響的842.變更評估第32頁/共53頁2.變更評估第32頁/共53頁85變更應評估哪些方面？其他EHS合規(guī)包材質(zhì)量協(xié)議計算機系統(tǒng)培訓系統(tǒng)文件系統(tǒng)……注冊GMP認證質(zhì)量質(zhì)量標準檢驗方法驗證溶出行為穩(wěn)定性雜質(zhì)第33頁/共53頁變更應評估哪些方面？其他EHS合規(guī)質(zhì)量第33頁/共53頁86評估的方法生產(chǎn)、質(zhì)量、工程、物料、EHS、藥政法規(guī)人員共同組成系統(tǒng)、物料、產(chǎn)品、工藝、法規(guī)等知識的綜合理解使用質(zhì)量風險管理系統(tǒng)評估變更專家團隊基于知識基于風險第34頁/共53頁評估的方法生產(chǎn)、質(zhì)量、工程、物料、EHS、藥政法規(guī)人員共同組873.開發(fā)性工作

穩(wěn)定性研究生物等效性研究驗證/確認小規(guī)模/試生產(chǎn)……第35頁/共53頁3.開發(fā)性工作

穩(wěn)定性研究第35頁/共53頁884.變更批準

只有完成以上全部或部分行動，才能批準變更實施。（內(nèi)部批準+外部批準）文件修訂培訓質(zhì)量研究工作合規(guī)工作第36頁/共53頁4.變更批準

只有完成以上全部或部分行動，才能批準變更實895.變更執(zhí)行文件的變更計算機系統(tǒng)的變更培訓……第37頁/共53頁5.變更執(zhí)行文件的變更第37頁/共53頁906.變更后的再評估

確認變更是否達到預期的目的一些重要工具：年度數(shù)據(jù)回顧長期監(jiān)測數(shù)據(jù)偏差報告投訴第38頁/共53頁6.變更后的再評估

確認變更是否達到預期的目的第38頁/91風險管理模式與變更流程對應圖風險管理工具風險溝通行動計劃行動計劃第39頁/共53頁風險管理模式與變更流程對應圖風險管理工具風險溝通行動計劃行動92變更流程舉例

不涉及注冊的內(nèi)部變更涉及注冊的變更第40頁/共53頁變更流程舉例

不涉及注冊的內(nèi)部變更第40頁/共53頁93案例分析1–減少中控指標檢驗頻次背景介紹：1.某制劑產(chǎn)品生產(chǎn)近10年歷史；2.擬減少某中控指標的檢驗頻次:由“每批均檢”改為“每10批檢”。第41頁/共53頁案例分析1–減少中控指標檢驗頻次背景介紹：第41頁/共594案例分析1–減少檢驗頻次變更評估行動項目變更批準質(zhì)量質(zhì)量無影響無歷史數(shù)據(jù)顯示，該指標均符合規(guī)定，且Ppk＞1.67合規(guī)注冊非注冊項目，無影響無GMP無影響無第42頁/共53頁案例分析1–減少檢驗頻次變更評估行動項目變更批準質(zhì)量質(zhì)量95案例分析2–批量大小的變更

背景介紹：1.市場需求擴大，需擴大生產(chǎn)批量；2.需新增兩臺混合罐。第43頁/共53頁案例分析2–批量大小的變更

背景介紹：第43頁/共53頁96變更評估行動項目變更批準質(zhì)量驗證需要完成IQ/OQ/PQ3Q驗證驗證結果符合要求穩(wěn)定性首批穩(wěn)定性