抗生素的合理應(yīng)用-感染科(殷水澤)課件

抗生素合理應(yīng)用

感染科殷水澤抗生素合理應(yīng)用

是指：在有明確抗感染治療指征的情況下，選擇適當?shù)摹⑨槍π詮姷目咕幬?，使用適宜的劑量、途徑及療程，以達到控制感染和/或殺滅致病病原菌的目的。

治療中應(yīng)盡可能防止藥物所致的各種不良反應(yīng)及細菌耐藥性的產(chǎn)生!合理使用抗生素的幾點思考盡早明確病原學(xué)診斷經(jīng)驗性治療前的病原學(xué)判斷經(jīng)驗性治療的抗生素選擇同時考慮抗生素和宿主因素抗生素序貫治療確定合適的給藥方案與療程細菌耐藥的選擇用藥

急性咽炎病因二、經(jīng)驗性治療前的病原學(xué)判斷

經(jīng)驗性用藥前最好先采集標本：如痰、分泌物、血、尿、大便、漿膜腔液、腦脊液、骨髓等行涂片檢查及細菌培養(yǎng)。以確定：有無細菌？G-？G+？

桿菌？球菌？是否有厭氧菌？抗感染經(jīng)驗治療的利與弊正確的抗感染經(jīng)驗治療顯著提高生存率,改善患者預(yù)后利抗感染經(jīng)驗治療同時也帶來細菌耐藥的問題弊治療前應(yīng)重點分析1、是否確為細菌感染？2、是G+還是G-？有無厭氧菌的感染？是否存在混合感染？近期細菌耐藥流行情況如何？3、患者的生理及病理情況三、同時考慮藥物和宿主因素宿主藥物選用藥物時應(yīng)結(jié)合其抗菌活性、藥代動力學(xué)（吸收、分布、代謝、排泄、血藥半衰期、給藥途徑和生物利用度等）、藥效學(xué)、不良反應(yīng)、藥源等綜合考慮。（一）老年（二）兒童（三）妊娠（四）肝功能減退（五）腎功能減退（六）免疫缺陷者

妊娠期妊娠期間血漿容量增多，血流增速，腎血流量、腎小球濾過率和肌酐清除率均增加，導(dǎo)致主要通過腎清除的氨基糖苷類及大多數(shù)β—內(nèi)酰胺類藥的清除加快。因此，孕婦的抗菌藥物用量需略高于一般常用量。妊娠期權(quán)衡利弊后可謹慎使用的藥物有：

氨基糖苷類、萬古霉素、異煙肼。用異煙肼需加用維生素B6妊娠期妊娠早期避免使用TMP、甲硝唑、利福平、乙胺嘧啶等妊娠晚期避免使用氯霉素在妊娠全過程可予應(yīng)用者為β—內(nèi)酰胺類（包括青霉素類、頭孢菌素類）、林可霉素類、磷霉素等肝功能減退時不需調(diào)整劑量的藥物有：青霉素G、頭孢唑啉、頭孢他啶、氧氟沙星、氨基糖苷類、萬古霉素等主要經(jīng)肝代謝清除，肝病時可致毒性反應(yīng)的藥物有：氯霉素、利福平、異煙肼、紅霉素酯化物、二性霉素B、四環(huán)素類、磺胺藥、酮康唑等抗生素在肝功能減退時的應(yīng)用抗生素在肝功能減退時的應(yīng)用酌減劑量后仍可應(yīng)用的藥物有：肝病時雖清除減少，但無明顯反應(yīng)發(fā)生的有大環(huán)內(nèi)酯類（酯化物除外）、林可霉素、克林霉素等。減量應(yīng)用的藥物有：藥物經(jīng)肝腎兩途徑清除的,青霉素中的美洛西林、哌拉西林，頭孢菌素類中的頭孢哌酮、頭孢曲松、頭孢唑林等,以及氟喹諾酮中的培氟沙星、環(huán)丙沙星等?？股卦谀I功能減退時的應(yīng)用

大多數(shù)抗生素經(jīng)腎排泄，腎功能減退對藥物在體內(nèi)清除過程的影響最大；此時應(yīng)用常用量后可導(dǎo)致血藥濃度升高和血半衰期延長?？股卦谀I功能減退時的應(yīng)用維持原劑量的藥物有：主要由肝代謝及肝膽系統(tǒng)排泄的抗生素，如大環(huán)內(nèi)酯類、利福平、多西環(huán)素、克林霉素等?？股卦谀I功能減退時的應(yīng)用需減量使用的藥物有：經(jīng)肝腎兩途徑排泄或在體內(nèi)代謝的抗生素如青霉素類中的氨芐西林、阿莫西林、苯唑西林等,頭孢菌素類中的頭孢哌酮、頭孢曲松、頭孢噻肟等，可給原用量的2/3。

抗生素在腎功能減退時的應(yīng)用劑量必須嚴格減少的藥物有：主要經(jīng)腎排泄同時具明顯腎毒性的抗生素如氨基糖苷類、萬古霉素、多粘菌素類等。宜嚴格按照腎功能減退程度而調(diào)整用藥，有條件的話可多次監(jiān)測血藥濃度。惡性淋巴瘤或白血病患者；惡性腫瘤正在進行化學(xué)治療或放射治療者；接受器官移植并正在應(yīng)用相應(yīng)的免疫抑制藥物者；各種原因引起的中性粒細胞缺乏癥（中性粒細胞<0.5×109/L）；應(yīng)用免疫抑制藥物及大劑量使用激素的患者①②

③④⑤抗生素在免疫缺陷者感染中的應(yīng)用免疫功能低下者

⑥

HIV/ADIS患者革蘭陽性球菌其他感染菌常為革蘭陰性桿菌大腸桿菌、綠膿桿菌等耐青霉素金葡菌、腸球菌屬、耐甲氧西林葡萄球菌屬（MRSA、MRSE）真菌、卡氏肺孢子蟲、弓形體應(yīng)及早選用廣譜、殺菌、高效、低毒的抗菌藥物進行經(jīng)驗治療四、抗生素序貫治療什么是序貫治療?在感染的早期階段采用靜脈注射給藥，療程約2～3天，待臨床癥狀基本穩(wěn)定或改善后，改為口服給藥，稱為序貫治療（sequentialantibiotictherapy，SAT）或降級治療（stepdowntherapy，SDT）。臨床依據(jù)：部分患者在用藥48-72小時后，感染的臨床表現(xiàn)有明顯好轉(zhuǎn)，這時有可能改為口服抗菌藥物治療，從而提出序貫治療的概念。序貫治療的原理在感染早期，病灶部位細菌大量繁殖，抗菌藥物在血清和感染部位迅速超過致病菌的最低抑菌濃度(MIC)并得以持續(xù)，經(jīng)2～3天靜脈給藥后，可有效殺滅致病菌，使病情改善和穩(wěn)定，后續(xù)口服治療維持血藥濃度持續(xù)超過MIC，可達治療目標。前階段靜脈給藥2～3天后階段口服給藥至第7～10天序貫治療既能達到一定療效，又能節(jié)約醫(yī)療資源序貫治療的原則采用同類抗生素或抗菌譜相仿的不同類藥物分兩階段進行治療改藥時應(yīng)注意癥狀、體征、血象是否好轉(zhuǎn)，口服能否耐受，有無并發(fā)癥等。五、確定合適的給藥方案與療程藥物療效除與感染輕重、細菌對藥物的敏感性及機體免疫功能有關(guān)外，藥物本身的藥動學(xué)特性、特定組織藥物分布等也與療效密切相關(guān)，故要求我們臨床醫(yī)師熟悉各類抗菌藥物的抗菌活性、生物利用度、血藥濃度、半衰期、組織分布、代謝途徑等，確定合適的給藥劑量、途徑、給藥間隔以及療程?？股睾笮?yīng)（post-antibioticeffects,PAE）

PAE:

指細菌與抗生素短暫接觸，當藥物清除后，細菌生長仍然受到持續(xù)抑制的效應(yīng)。PAE的機制，有兩種學(xué)說：（1）抗生素與細菌短暫接觸后，其與細菌靶位持續(xù)性結(jié)合，引起細菌的非致死性損傷，從而使其延緩細菌恢復(fù)正常功能，使細菌恢復(fù)生長變慢；（2）應(yīng)用抗生素后，細菌對人體白細胞的敏感性提高，使之更易受到吞噬，由此產(chǎn)生抗生素與細胞的協(xié)同作用。PAE對臨床合理用藥的指導(dǎo)意義

β－內(nèi)酰胺抗生素PAE屬典型時間依賴型（第4代頭孢菌素和碳青酶烯類藥物除外），此類藥物大多數(shù)半衰期短,PAE也短，如青霉素GT1/2為30min～40min，PAE為1h～2h。為達到理想的治療效果，青霉素G應(yīng)用于一般感染的治療時，先以640萬IU于1h內(nèi)靜脈注，8h～12h后再肌肉注射40萬IU，便可達到較好的效果。這不僅可避免患者每日數(shù)次肌肉注射或靜脈注射，還為患者節(jié)省了治療費用。

?-內(nèi)酰胺類抗生素

抗菌作用呈時間依賴性，每天需至少保持血藥濃度高于細菌最低抑菌濃度達12小時以上，但絕大多數(shù)?-內(nèi)酰胺類品種的半衰期僅0.5～1.5小時，因此需間隔6～8小時給藥一次，每日劑量一次給藥是不可取的。抑制耐藥菌產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶，使抗生素中的β-內(nèi)酰胺環(huán)免遭水解，從而恢復(fù)抗生素對產(chǎn)酶耐藥菌的

抗菌活性。

β-內(nèi)酰胺酶抑制劑

（1）可逆的競爭性抑制劑，如鄰氯西林、雙氯西林；

（2）不可逆的競爭性抑制劑，既與β-內(nèi)酰胺競爭酶的活性部位，又與酶發(fā)生不可逆的化學(xué)反應(yīng)，使酶失去活性，如棒酸、舒巴坦、他唑巴坦；

（3）非競爭性抑制劑，不與β-內(nèi)酰胺競爭酶的催化活性部位，而在遠離此部位的適當部位與酶結(jié)合，使酶變態(tài)而喪失作用，如甲氧西林等。

β-內(nèi)酰胺酶抑制劑分類β-內(nèi)酰胺酶種類很多，抑制劑的抑酶譜亦各異。抑制劑與β-內(nèi)酰胺抗生素聯(lián)合使用，可有效地控制包括耐藥菌在內(nèi)的嚴重感染。制劑有：棒酸+阿莫西林、棒酸+替卡西林、舒巴坦+氨芐西林、他唑巴坦+哌拉西林、舒巴坦+頭孢哌酮等。

β-內(nèi)酰胺酶抑制劑氨基糖苷類抗生素

抗菌作用呈濃度依賴性，較高的藥物峰濃度可使療效明顯提高，而且本類抗生素對革蘭陽性和陰性細菌均有明顯的抗生素后效應(yīng)(PAE)，因此目前主張每日總劑量一次給藥。

氟喹諾酮類抗生素此類抗菌藥物半衰期較長（4～10小時），也有一定的PAE，故通常每日1次用藥。輕、中度感染，療程不必過長，通常感染癥狀、體征消失，病情緩解即可停藥。重癥感染或細菌耐藥時，療程要足，先靜脈給藥3～5天觀察，以后轉(zhuǎn)為序貫治療。六、細菌耐藥的選擇用藥示例遵循以下原則1.細菌對青霉素類耐藥，其它類敏感：可能產(chǎn)青霉素酶，可采用青霉素以外的抗生素或加酶抑制劑，或喹諾酮類。2.細菌對青霉素，一、二代頭孢耐藥，其它藥敏感：可能產(chǎn)廣譜—內(nèi)酰胺酶，可選三代頭孢或加酶抑制劑；喹諾酮類。3.細菌對青霉素，一、二、三代頭孢耐藥，氨曲南耐藥：可能產(chǎn)超廣譜—內(nèi)酰胺酶（ESBL），可選碳青霉烯類、四代頭孢，或三代頭孢加酶抑制劑。部分ESBL是碳青霉烯酶，又稱金屬酶，能水解碳青霉烯類，可選聯(lián)合治療細菌產(chǎn)生耐藥的機制1243細菌產(chǎn)生滅活酶占80%以上細菌細胞膜通透性改變細胞膜主動外排系統(tǒng)靶位結(jié)構(gòu)或親和力改變細菌生物被膜耐藥屏蔽等細菌耐藥機理中，80%左右是因為-內(nèi)酰胺酶的產(chǎn)生耐藥情況舉例金黃色葡萄球菌產(chǎn)生耐青霉素酶大腸桿菌通過改變靶位蛋白降低對-內(nèi)酰胺類抗生素親和力革蘭陰性菌通過外膜通道改變，降低抗生素進入菌體濃度產(chǎn)酶靶位蛋白改變細胞通透性改變細菌泵出系統(tǒng)蛋白通道改變細菌將藥物泵出體外革蘭陰性菌的外膜蛋白通道改變，減少抗生素進入胞內(nèi)形成細菌生物被膜（bacterialbiofilm,BBF)可以保護細菌抵御抗菌藥物的殺傷和逃逸宿主的免疫，導(dǎo)致治療難度加大細菌生物被膜通過多種機制使感染

慢性化和難治化ABDC減少抗菌藥物滲入吸附鈍化酶，促進抗菌藥物水解失活被膜下的細菌代謝低下，對抗菌藥物敏感性降低被膜下細菌產(chǎn)生免疫逃逸現(xiàn)象細菌耐藥的抗生素選擇病原菌可選擇抗生素不動桿菌

碳青霉烯類、他唑西林，氟喹諾酮類嗜麥芽單胞菌

他唑巴坦/替卡西林、氟喹諾酮類

MRSA、MRSE、糞鏈球菌

萬古霉素、耐萬古霉素糞鏈球菌可選碳青霉烯類、四代頭孢

耐青霉素肺炎鏈球菌（PRSP）

克拉維酸/替卡西林、碳青霉烯類、頭孢匹羅、氟喹諾酮類

綠膿桿菌

舒巴坦/頭孢哌酮、頭孢他啶、四代頭孢、碳青霉烯類、氨曲南、他唑西林、氟喹諾酮類

產(chǎn)ESBL菌

碳青霉烯類、加酶抑制劑的抗菌藥、四代頭孢

產(chǎn)頭孢菌素酶（AmpC）

四代頭孢、碳青霉烯類、與氟喹諾酮類及氨基糖苷類聯(lián)合

關(guān)于聯(lián)合用藥殺菌劑加殺菌劑殺菌劑加抑菌劑針對耐藥菌：多耐藥菌株、泛耐藥菌株針對混和感染細菌產(chǎn)生的生物被膜藻酸鹽多糖可被大環(huán)內(nèi)脂類抗生素溶解，有利其他抗生素到達感染部位參考文獻蔡柏薔，李龍蕓主編協(xié)和呼吸病學(xué)抗菌藥物在肺部感染時的應(yīng)用中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué)出版2005年1月第一版361～422陳文彬，β-內(nèi)酰胺類抗生素的耐藥與對策，中華內(nèi)科雜志，2009，37（9）：581～583鄧偉吾主編，實用臨床呼吸病學(xué)，中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué)出版，2004年4月第一版