不對(duì)稱(chēng)反應(yīng)及其應(yīng)用

關(guān)于不對(duì)稱(chēng)反應(yīng)及其應(yīng)用第一頁(yè)，共六十一頁(yè)，2022年，8月28日主要內(nèi)容緒論羰基化合物的α-烷基化和催化烷基化加成反應(yīng)醛醇縮合和有關(guān)反應(yīng)不對(duì)稱(chēng)氧化反應(yīng)不對(duì)稱(chēng)催化氫化及其他還原反應(yīng)不對(duì)稱(chēng)反應(yīng)在天然產(chǎn)物合成中的應(yīng)用第二頁(yè)，共六十一頁(yè)，2022年，8月28日

一、緒論手性的意義不對(duì)稱(chēng)性不對(duì)稱(chēng)合成的定義及表述第三頁(yè)，共六十一頁(yè)，2022年，8月28日⒈手性的意義生物大分子手性→藥物的兩個(gè)對(duì)映體以不同的方式參與作用手性的方式與受體部位相互作用→導(dǎo)致不同的藥理活性第四頁(yè)，共六十一頁(yè)，2022年，8月28日例：L－多巴

L－多巴為多巴胺的前體，可通過(guò)血腦屏障在腦內(nèi)脫羧生成多巴胺而發(fā)揮藥理作用。其脫羧酶DC為左旋手性化合物。僅L－多巴可以被它催化反應(yīng)，D－多巴不能發(fā)生此反應(yīng)。第五頁(yè)，共六十一頁(yè)，2022年，8月28日例：（R）－噻嗎絡(luò)爾噻嗎絡(luò)爾為β－受體阻斷劑，其側(cè)鏈部分在受體的結(jié)合部位與β－激動(dòng)劑的集合部位相同，他們的立體選擇性相同。R－構(gòu)型具有強(qiáng)的β－受體阻斷作用，其對(duì)映體的活性則大為下降，甚至消失。第六頁(yè)，共六十一頁(yè)，2022年，8月28日例：沙利度胺（thalidomide,反應(yīng)停）

鎮(zhèn)靜止吐，應(yīng)用于早期妊娠反應(yīng)不良反應(yīng)嚴(yán)重，導(dǎo)致“海豹兒”原因：（S）-異構(gòu)體具有致畸性；（R）-異構(gòu)體在動(dòng)物試驗(yàn)中，即使使用很大劑量也不會(huì)引畸變

第七頁(yè)，共六十一頁(yè)，2022年，8月28日

因此，獲得對(duì)映純的化合物對(duì)于化學(xué)的、生物學(xué)的或藥學(xué)的應(yīng)用目的是必要的，在藥學(xué)上，服用對(duì)映純的藥物可減少劑量和代謝負(fù)擔(dān)，提高劑量的幅度并拓寬用途，對(duì)藥物動(dòng)力學(xué)及劑量能有更好的控制，在劑量設(shè)定是幅度更寬，反應(yīng)較??；在劑量選擇時(shí)更有信心，減少與其他藥物的相互作用，提高活性并減小劑量，提高專(zhuān)一性并降低由其對(duì)映體引起的可能的副作用。第八頁(yè)，共六十一頁(yè)，2022年，8月28日⒉不對(duì)稱(chēng)性不對(duì)稱(chēng)性的創(chuàng)立條件具有手性的化合物的命名第九頁(yè)，共六十一頁(yè)，2022年，8月28日⒉不對(duì)稱(chēng)性2.1創(chuàng)立條件（通過(guò)以下任何一個(gè)條件而創(chuàng)立）(1)化合物帶有不對(duì)稱(chēng)碳原子（然而，不對(duì)稱(chēng)碳原子的存在對(duì)于光學(xué)活性既非必要條件也非充分條件）(2)化合物帶有其他四價(jià)共價(jià)鍵聯(lián)的不對(duì)稱(chēng)原子，四個(gè)價(jià)鍵指向四面體的四個(gè)角，但四個(gè)基團(tuán)不相同，它們是：Si,Ge,N(在季胺鹽或N-氧化物中)，Mn,Cu,Bi和Zn——形成四面體配位(3)化合物帶有三價(jià)的不對(duì)稱(chēng)原子，原子帶有角錐鍵，與三個(gè)不同的基團(tuán)相連，未共享電子對(duì)類(lèi)似于第四基團(tuán)——倒傘效應(yīng)：（a）三元環(huán)；（b）三元雜環(huán)，雜原子含未共用電子對(duì)；（c）橋頭鍵第十頁(yè)，共六十一頁(yè)，2022年，8月28日

(b)(c)不可翻轉(zhuǎn)第十一頁(yè)，共六十一頁(yè)，2022年，8月28日⒉不對(duì)稱(chēng)性2.2命名

2.2.1Fischer規(guī)則

R-CHX-R’類(lèi)型的結(jié)構(gòu)如右

X(通常是-OH,-NH2或鹵素)在右邊，則相對(duì)構(gòu)型是D；如果在左邊，構(gòu)型就是L

X第十二頁(yè)，共六十一頁(yè)，2022年，8月28日⒉不對(duì)稱(chēng)性2.2.2DIP規(guī)則——以順序規(guī)則為基礎(chǔ)(1)有較高原子序數(shù)的原子排在有較低原子序數(shù)原子的前面。對(duì)同位素原子，有較高質(zhì)量的同位素排在有較低質(zhì)量的同位素的前面(2)如果兩個(gè)或多個(gè)相同的原子直接連接在不對(duì)稱(chēng)原子上，按照相同的順序?qū)?cè)鏈原子進(jìn)行比較，如果在側(cè)鏈中沒(méi)有雜原子，則烷基的順序是叔基>仲基>伯基。當(dāng)兩個(gè)基團(tuán)有不同的取代基時(shí)，先比較在每個(gè)基團(tuán)仲具有最高原子序數(shù)的取代基，依據(jù)這些取代基的順序來(lái)覺(jué)得這些基團(tuán)的循序，含有優(yōu)先取代基的基團(tuán)有最高的優(yōu)先權(quán)，對(duì)于含有雜原子的基團(tuán)，可以應(yīng)用類(lèi)似的規(guī)則(3)對(duì)多重鍵，以雙鍵或三鍵連接的原子對(duì)它所連接的原子作一次或兩次重復(fù)，這些重復(fù)的原子的余鍵被認(rèn)為時(shí)原子序數(shù)為0的假定原子（或幻原子），這條規(guī)則也適用于芳族體系(4)對(duì)取代的烯基，具有Z構(gòu)型的基團(tuán)比具有E構(gòu)型的基團(tuán)優(yōu)先第十三頁(yè)，共六十一頁(yè)，2022年，8月28日⒉不對(duì)稱(chēng)性應(yīng)用于不同手性分子的不同規(guī)則（1）中心手性分子

若xyzw為不同基團(tuán)，且x>y>z>w,則從C到w方向觀察，x→y→z為順時(shí)針?lè)较?，則為Ｒ構(gòu)型，反之為S構(gòu)型第十四頁(yè)，共六十一頁(yè)，2022年，8月28日（2）軸手性

沿軸向看，比較靠近觀察者的一對(duì)配體在優(yōu)先順序中排在頭兩位，另一對(duì)配體排在第3和第4位，并按照適用于中心手性體系的相似原則進(jìn)行命名。因此，右側(cè)化合物具有（R）-構(gòu)型第十五頁(yè)，共六十一頁(yè)，2022年，8月28日（3）平面手性第一步選擇手性平面，第二步確定平面的優(yōu)先邊，第三步根據(jù)優(yōu)先邊上連接的原子排列順序確定構(gòu)型。優(yōu)先邊的確定：按標(biāo)準(zhǔn)的順序規(guī)則在直接連接到平面原子的原子中找哪一個(gè)是最優(yōu)先的來(lái)確定。構(gòu)型的判斷：標(biāo)記連接到平面的一套原子中的最優(yōu)先原子為1號(hào)，標(biāo)記手性平面直接與1號(hào)基團(tuán)成軸連接的原子為2號(hào)，等等。對(duì)于1→2→3為順時(shí)針?lè)较虻闹付镽p構(gòu)型，反之為Sp構(gòu)型。因此，右圖化合物為Rp構(gòu)型。第十六頁(yè)，共六十一頁(yè)，2022年，8月28日（4）螺旋手性從旋轉(zhuǎn)軸的上面觀察，看到的螺旋是順時(shí)針?lè)较虻亩镻構(gòu)型，而逆時(shí)針取向的定為M構(gòu)型，因此，右圖化合物為M構(gòu)型。第十七頁(yè)，共六十一頁(yè)，2022年，8月28日（5）八面體結(jié)構(gòu)

按優(yōu)先的順序?qū)⑴潴w排成八面體，從由頭3個(gè)優(yōu)先原子/基團(tuán)（1，2，3）形成的面，向由4，5，6形成的面觀察1，2，3，按順時(shí)針?lè)较蚺帕械氖荝構(gòu)型，反之為S構(gòu)型。第十八頁(yè)，共六十一頁(yè)，2022年，8月28日⒊不對(duì)稱(chēng)合成的定義及表述

定義：一個(gè)反應(yīng)，其中底物分子整體中的非手性單元由反應(yīng)劑以不等量地生產(chǎn)立體異構(gòu)產(chǎn)物的途徑轉(zhuǎn)化為手性單元。也就是說(shuō)，不對(duì)稱(chēng)合成是這樣一個(gè)過(guò)程，它將潛手性單元轉(zhuǎn)化為手性單元，使得產(chǎn)生不等量的立體異構(gòu)產(chǎn)物。其中的反應(yīng)劑指：化學(xué)試劑、溶劑、催化劑或物理力（如圓偏振光）第十九頁(yè)，共六十一頁(yè)，2022年，8月28日⒊不對(duì)稱(chēng)合成的定義及表述成功的不對(duì)稱(chēng)反應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)是：（1）高的對(duì)映體過(guò)量（e.e.）;（2）手性輔劑易于制備并能循環(huán)使用；（3）可以制備R和S兩種構(gòu)型；（4）最好是催化性的合成。第二十頁(yè)，共六十一頁(yè)，2022年，8月28日二、羰基化合物的α-烷基化和催化烷基化加成反應(yīng)Nu=H,還原反應(yīng)Nu=C,加成反應(yīng)α-烷基化反應(yīng)醛醇反應(yīng)羰基具有親電親核雙重性質(zhì)，主要可發(fā)生下列反應(yīng)第二十一頁(yè)，共六十一頁(yè)，2022年，8月28日從羰基化合物產(chǎn)生烯醇，所選用的堿應(yīng)滿足兩個(gè)條件：（1）足夠的堿性，以確保生成烯醇所需要的選擇性去質(zhì)子過(guò)程；（2）這個(gè)堿必須是有空間位阻的，以便該堿對(duì)羰基中心的親核進(jìn)攻。滿足以上要求且常用的堿為金屬氨化物：二異丙基氨化鋰（LDA,1）,異丙基環(huán)己基氨化鋰（LICA,2），硅烷基氨化物(3a-3e)以及四甲基哌啶鋰（LTMP,4）第二十二頁(yè)，共六十一頁(yè)，2022年，8月28日(Me2CH)2NLiLDA,1(Me2CH)(c-C6H11)NLiLICA,2(Me3Si)2NM3aM=Li,LHDS3bM=Na,NHDS3cM=K,KHDS3d(Et3Si)2NLi3e(Me2PhSi)2NLiLTMP,4

第二十三頁(yè)，共六十一頁(yè)，2022年，8月28日⒈環(huán)內(nèi)手性傳遞

5678環(huán)內(nèi)型環(huán)外型在烯醇5中，X，Y，Z代表形成環(huán)狀烯醇的3個(gè)連接點(diǎn)，這些點(diǎn)的任何2個(gè)連接，將會(huì)形成環(huán)內(nèi)烯醇6和7以及環(huán)外烯醇8。在這些例子中，原有的對(duì)稱(chēng)中心(*)可以位于底物中任何一個(gè)連接原子上。第二十四頁(yè)，共六十一頁(yè)，2022年，8月28日⒈環(huán)內(nèi)手性傳遞例：降冰片環(huán)系的非對(duì)映選擇性烷基化反應(yīng)由于是剛性的環(huán)系，無(wú)論是環(huán)內(nèi)的（6，7）或環(huán)外的（8）烯醇都顯現(xiàn)出高度的不對(duì)稱(chēng)誘導(dǎo)第二十五頁(yè)，共六十一頁(yè)，2022年，8月28日⒉配位型的環(huán)內(nèi)手性傳遞金屬離子的配位作用在固定原有的手性和烯醇部分之間的立體化學(xué)關(guān)系上是至關(guān)重要的，它使得烯醇的幾何結(jié)構(gòu)在確定π

-面的選擇中成為關(guān)鍵因素第二十六頁(yè)，共六十一頁(yè)，2022年，8月28日例：手性噁唑啉的烷基化反應(yīng)生成羧酸11化合物9用正丁基鋰或LDA金屬化產(chǎn)生氮雜烯醇，它以Z-和E-10的混合物存在。烷基化后水解得到光學(xué)活性的α，α-二取代羧酸（S）-11，e.e.值為72％～80%第二十七頁(yè)，共六十一頁(yè)，2022年，8月28日⒊手性催化劑誘導(dǎo)的醛的烷基化——不對(duì)稱(chēng)親核加成在手性配體的存在下，烷基金屬對(duì)羰基化合物的親核加成是受到最廣泛研究的反應(yīng)之一。常用的手性配體有：二（三氟甲磺酰胺）BINOL,12，TADDOL13,聯(lián)萘芬14，降麻黃堿15，16以及樟腦磺酰胺衍生物17。第二十八頁(yè)，共六十一頁(yè)，2022年，8月28日第二十九頁(yè)，共六十一頁(yè)，2022年，8月28日例：ZnR2對(duì)羰基的催化不對(duì)稱(chēng)加成

手性絡(luò)合物18可以很容易由Ti(OPr)4和（R）-或（S）-BINOL混合制得。為達(dá)到有效的催化反應(yīng)，相對(duì)于BINOL大量過(guò)量的Ti(OPr)4是必要的。另外，過(guò)量的ZnR2(相對(duì)于醛)對(duì)于反應(yīng)的高產(chǎn)率也是必需的。在這種情況下，參與反應(yīng)的手性配體就不是18，而是絡(luò)合物19了。第三十頁(yè)，共六十一頁(yè)，2022年，8月28日反應(yīng)歷程第三十一頁(yè)，共六十一頁(yè)，2022年，8月28日

三、醛醇縮合和有關(guān)反應(yīng)通常采用以下四種方法對(duì)醛醇反應(yīng)進(jìn)行不對(duì)稱(chēng)控制：1.底物控制2.試劑控制3.手性催化劑控制

4.雙不對(duì)稱(chēng)反應(yīng)第三十二頁(yè)，共六十一頁(yè)，2022年，8月28日1.底物控制非手性烯醇鹽或烯丙基金屬試劑對(duì)手性醛的加成（一般在α-位）可以選用噁唑烷酮、吡咯烷、氨基醇或酰基磺內(nèi)酰胺體系作為手性輔劑。第三十三頁(yè)，共六十一頁(yè)，2022年，8月28日例：吡咯烷作為手性輔劑

在烯醇縮合反應(yīng)中，使用其鋰烯醇鹽不能得到很好的立體選擇性產(chǎn)物，而從相應(yīng)的Li烯醇鹽和二氯化二（環(huán)戊二烯）合鋯制得的Zr烯醇鹽則能表現(xiàn)出明顯的好的立體選擇性。第三十四頁(yè)，共六十一頁(yè)，2022年，8月28日⒉試劑控制手性烯醇鹽或烯丙基金屬試劑對(duì)非手性醛的加成最通用的獲得手性烯醇鹽的方法是通過(guò)手性輔劑以酯、酰胺（噁唑啉）、酰亞胺（噁唑烷酮）或硼烯醇鹽的形式結(jié)合；手性烯丙基金屬試劑通常也與手性配體結(jié)合第三十五頁(yè)，共六十一頁(yè)，2022年，8月28日例：Corey試劑控制的反應(yīng)第三十六頁(yè)，共六十一頁(yè)，2022年，8月28日3.手性催化劑控制Mukaiyama體系：從非手性醛核硅烷基烯醇出發(fā)，用催化劑量的手性二胺作配體，對(duì)反應(yīng)核產(chǎn)物的絕對(duì)立體化學(xué)可以達(dá)到幾乎完全的控制。第三十七頁(yè)，共六十一頁(yè)，2022年，8月28日例：手性二胺催化的不對(duì)稱(chēng)醛醇反應(yīng)第三十八頁(yè)，共六十一頁(yè)，2022年，8月28日⒋雙不對(duì)稱(chēng)反應(yīng)手性烯醇鹽或烯丙基金屬試劑對(duì)手性醛的加成當(dāng)醛和試劑顯示互補(bǔ)的面優(yōu)先性（匹配對(duì)的情況）時(shí)，能夠提高立體選擇性；反之當(dāng)它們的面優(yōu)先性相反（錯(cuò)配對(duì)）時(shí)，立體選擇性降低。第三十九頁(yè)，共六十一頁(yè)，2022年，8月28日例：第四十頁(yè)，共六十一頁(yè)，2022年，8月28日

四、不對(duì)稱(chēng)氧化反應(yīng)重點(diǎn)介紹Sharpless環(huán)氧化（或AE反應(yīng)）

1.Sharpless環(huán)氧化反應(yīng)過(guò)程2.Sharpless環(huán)氧化的特點(diǎn)

3.Sharpless環(huán)氧化的改良和改進(jìn)第四十一頁(yè)，共六十一頁(yè)，2022年，8月28日自1980年發(fā)現(xiàn)以來(lái)，烯丙醇的Sharpless環(huán)氧化反應(yīng)在不對(duì)稱(chēng)合成中已經(jīng)成為標(biāo)準(zhǔn)的經(jīng)典方法。用THBP(t-BuOOH)為氧供體，四異丙氧基鈦和酒石酸二乙酯（DET）為催化劑，可以大于90％的光學(xué)產(chǎn)率和70％~90％的化學(xué)產(chǎn)率使各種烯丙基伯醇環(huán)氧化。第四十二頁(yè)，共六十一頁(yè)，2022年，8月28日⒈Sharpless環(huán)氧化的反應(yīng)過(guò)程第四十三頁(yè)，共六十一頁(yè)，2022年，8月28日此反應(yīng)在本質(zhì)上有利于產(chǎn)生1，2－anti產(chǎn)物。當(dāng)使用外消旋的烯丙醇時(shí)，對(duì)映體之一反應(yīng)較快，因此就導(dǎo)致一個(gè)有速度差異的過(guò)程，它可用來(lái)在兩個(gè)對(duì)映體同時(shí)存在的情況下選擇性地環(huán)氧化其中的一個(gè)反應(yīng)性較強(qiáng)的對(duì)映體。通常，將THBP的量減少到0.6當(dāng)量，同樣的反應(yīng)體系還可以用于烯丙基仲醇的動(dòng)力學(xué)拆分。第四十四頁(yè)，共六十一頁(yè)，2022年，8月28日第四十五頁(yè)，共六十一頁(yè)，2022年，8月28日簡(jiǎn)易性可靠性高光學(xué)純度產(chǎn)物的絕對(duì)構(gòu)型可以預(yù)見(jiàn)對(duì)原先存在的手性中心相對(duì)來(lái)說(shuō)不敏感2，3－環(huán)氧醇作為中間體的多用性反應(yīng)速度對(duì)烯丙醇的立體性質(zhì)時(shí)敏感的⒉Sharpless環(huán)氧化的特點(diǎn)第四十六頁(yè)，共六十一頁(yè)，2022年，8月28日⒊Sharpless環(huán)氧化的改良和改進(jìn)CaH2/SiO2體系：在反應(yīng)體系中加入催化量的氫化鈣和硅膠，反應(yīng)時(shí)間可大為縮短；4?分子篩體系：在4?分子篩存在下，催化量的四異丙基氧鈦和DET就可完成不對(duì)稱(chēng)反應(yīng)。因?yàn)榉肿雍Y的存在除去了反應(yīng)體系中共存的水而避免了催化劑的失活。第四十七頁(yè)，共六十一頁(yè)，2022年，8月28日五、不對(duì)稱(chēng)催化氫化及其他還原反應(yīng)例：萘普生合成中的不對(duì)稱(chēng)催化氫化反應(yīng)萘普生為一種非甾體抗炎藥，其（S）－型比（R）－型活性高35倍，用Ru(Ⅱ)催化該反應(yīng)為制備對(duì)映體純的S－萘普生開(kāi)辟了道路。第四十八頁(yè)，