第八章 藥物制劑設(shè)計(jì)

第八章藥物制劑的設(shè)計(jì)藥物發(fā)現(xiàn)與研發(fā)過(guò)程：先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)：根據(jù)理想屬性設(shè)計(jì)并合成新化合物的過(guò)程第一節(jié)創(chuàng)新藥物研發(fā)中的制劑設(shè)計(jì)發(fā)現(xiàn)靶點(diǎn)確定靶點(diǎn)高通量篩選優(yōu)化先導(dǎo)化合物確定候選化合物臨床前研究臨床研究上市后研究開(kāi)始制劑設(shè)計(jì)質(zhì)量源于設(shè)計(jì):新概念QbD:QualitybyDesign藥品從研發(fā)開(kāi)始就考慮最終產(chǎn)品的質(zhì)量，在處方設(shè)計(jì)，工藝路線設(shè)計(jì)，工業(yè)化等各個(gè)方面，深入研究，透徹理解基礎(chǔ)上，精心設(shè)計(jì)第二節(jié)制劑設(shè)計(jì)的基礎(chǔ)一、藥物制劑的設(shè)計(jì)目的：根據(jù)臨床用藥的需要及藥物的理化性質(zhì)，確定合適的給藥途徑和藥物劑型。選擇合適的輔料、制備工藝，篩選制劑的最佳處方和工藝條件，確定包裝，最終形成適合于生產(chǎn)和臨床應(yīng)用的制劑產(chǎn)品。二、制劑設(shè)計(jì)的基本原則藥物的質(zhì)量構(gòu)成：安全性、有效性、可控性、穩(wěn)定性和順應(yīng)性制劑設(shè)計(jì)要求：提高或不影響藥物的藥理活性減少刺激性、毒副作用或其他不良反應(yīng)三、給藥途徑和劑型設(shè)計(jì)臨床用藥目的及給藥途徑和劑型確定目的：滿足臨床治療和預(yù)防疾病的需要設(shè)計(jì)依據(jù)：疾病的種類和特點(diǎn)劑型的種類和特點(diǎn)生理或解剖的特點(diǎn)口服給藥（1）特點(diǎn)安全、方便、有效，適用于大部分人群受人體生理因素和食物、生活習(xí)慣的因素影響給藥后起效緩慢適于長(zhǎng)期給藥的慢性病患者（2）劑型是新藥開(kāi)發(fā)的首選劑型片劑、膠囊劑、顆粒劑等固體制劑以及溶液、混懸液和乳狀液等液體制劑（3）設(shè)計(jì)要求通過(guò)制劑技術(shù)及工藝解決藥物的不穩(wěn)定性、刺激性以及不良嗅味問(wèn)題固體制劑體積大時(shí)有不適感，且起效較慢液體制劑對(duì)色、香、味以及制劑的穩(wěn)定性要求高，包裝成本較高制成滴劑有利于嬰幼兒病人2.注射給藥途徑（1）特點(diǎn)起效迅速、發(fā)揮作用快，適合各類人群受生理因素及外界因素的影響小適合于各種急性病的短期治療使用不便，刺激性、安全性及穩(wěn)定性差（2）劑型注射液、輸液、混懸型及乳濁型注射液臨時(shí)配制注射液的注射用無(wú)菌可溶性或不溶性粉末（3）設(shè)計(jì)要求注射部位不同注射液體積不同溶液型注射液有利于迅速發(fā)揮作用可溶性無(wú)菌粉末應(yīng)易于溶解混懸型注射液具有靶向、長(zhǎng)效和緩釋作用3皮膚給藥（1）特點(diǎn)安全、方便、緩和，適于局部疾病的治療作為全身給藥途徑時(shí)，主要對(duì)慢性疾病發(fā)揮緩釋及長(zhǎng)效作用透皮給藥不適于需快速發(fā)揮作用的疾病治療

（2）劑型半固體制劑：乳膏、油膏、凝膠液體制劑：搽劑、洗劑、酊劑其他：氣霧劑、噴霧劑、帖劑、硬膏劑、巴布劑（3）設(shè)計(jì)要求制劑與皮膚有較好的親和性、鋪展性或粘著性無(wú)明顯皮膚刺激性、不影響人體汗腺、皮脂腺的正常分泌及毛孔的正常功能光滑皮膚可用多種劑型，多褶皺皮膚不適宜帖劑、硬膏劑，關(guān)節(jié)部位可選擇巴布劑，大面積皮膚選用搽劑、凝膠劑、氣霧劑或噴霧劑，全身治療用帖劑4粘膜及腔道部位給藥（1）特點(diǎn)用藥面積小組織柔嫩，對(duì)外來(lái)異物敏感和容易受損，不適宜長(zhǎng)期用藥無(wú)肝臟首過(guò)效應(yīng)，適合全身給藥適合作為口服吸收差、吞咽困難的病人及兒童病人用藥（2）劑型及設(shè)計(jì)要求各種滴眼液、眼膏、滴鼻液和滴耳液適于眼鼻耳等部位氣霧劑、粉霧劑和噴霧劑適于小劑量藥物的口腔或鼻腔吸入，用于局部治療直腸、陰道、以及口腔給藥劑型以栓劑、片劑、膠囊劑和溶液劑為主，用于局部或全身治療

一、化合物理化性質(zhì)測(cè)定藥物的許多理化性質(zhì)直接影響制劑的質(zhì)量和生產(chǎn)，例如藥物的溶解度和油/水分配系數(shù)的大小與劑型的選擇和胃腸道吸收有直接的聯(lián)系；容易吸濕的藥物需要注意制劑的包裝、貯存及穩(wěn)定性等。在進(jìn)行藥物設(shè)計(jì)時(shí)要充分考慮藥物的理化性質(zhì)。第三節(jié)處方前研究（三）油水分配系數(shù)（partitioncoefficient，P)定義：指物質(zhì)在兩個(gè)不相混溶的的溶劑中溶解并達(dá)平衡時(shí)濃度的比值測(cè)定方法：量取體積分別為V1和V2的藥物飽和水溶液和不相混溶的有機(jī)溶劑（常用n-辛醇)，在恒定溫度下振搖至達(dá)平衡，測(cè)定水相及溶劑相中藥物濃度C1與C12，則可得到P=C2/C1。

反映藥物經(jīng)生物膜轉(zhuǎn)運(yùn)的重要物理參數(shù)具有較大油水分配系數(shù)的藥物更容易穿透細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運(yùn)和吸收。Forexample:

許多研究表明，口服藥物經(jīng)胃腸上皮細(xì)胞膜的轉(zhuǎn)運(yùn)、眼用藥物經(jīng)角膜的轉(zhuǎn)運(yùn)、藥物經(jīng)皮膚角質(zhì)層的轉(zhuǎn)運(yùn)以及藥物經(jīng)血液循環(huán)對(duì)血腦屏障的轉(zhuǎn)運(yùn)等均與藥物的分配系數(shù)有一定的相關(guān)性。Noyes－Whitney方程

dC/dt=kS（Cs-C）

K=D/Vδ

式中：dC/dt──溶出速度；

k──溶出速度常數(shù)；

S──溶出質(zhì)點(diǎn)暴露于介質(zhì)的表面積；

Cs──藥物的溶解度。當(dāng)溶出藥物吸收迅速,Cs>>C時(shí),上述方程簡(jiǎn)化為=KSCsCsCD：擴(kuò)散系數(shù)（和溫度、粘度等有關(guān)）δ擴(kuò)散層厚度（和攪拌有關(guān)）δ（四）固有溶出速率（intrinsicdissolutionrate)二、原料藥固態(tài)性質(zhì)（一）鹽型（二）多晶型（三）吸濕性（四）粉體學(xué)性質(zhì)三、穩(wěn)定性和配伍研究（一）藥物穩(wěn)定性與劑型設(shè)計(jì)

穩(wěn)定性研究?jī)?nèi)容：處方因素、外界因素對(duì)藥物及制劑的穩(wěn)定性影響研究目的：保證藥品質(zhì)量意義：為處方組成、優(yōu)化工藝、選擇包裝提供依據(jù)；提供藥品有效期(二）固體制劑的配伍研究研究?jī)?nèi)容藥物和輔料混合物的穩(wěn)定性藥物自身穩(wěn)定性輔料自身穩(wěn)定性研究手段：DSC、DTA、TLC、HPLC（三）液體制劑的配伍研究研究?jī)?nèi)容選擇液體制劑最佳pH和緩沖溶液注射液中附加劑對(duì)藥物的穩(wěn)定性的影響研究方法：pH-反應(yīng)速度圖藥物同不同的附加劑配伍，研究其配伍穩(wěn)定性四、處方前生物藥劑學(xué)研究藥物的生物學(xué)分類系統(tǒng)（BCS）溶出度好，生物膜透過(guò)性好：

溶出度差，生物膜透過(guò)性好：體內(nèi)外相關(guān)性好溶出度好，生物膜透過(guò)性差：體內(nèi)外相關(guān)性差溶出度差，生物膜透過(guò)性差：

第四節(jié)藥物制劑處方的優(yōu)化設(shè)計(jì)優(yōu)化技術(shù)對(duì)處方和工藝因素提供深入的了解，并確定其最佳范圍。一般，先通過(guò)適當(dāng)?shù)念A(yù)實(shí)驗(yàn)方法選擇一定的輔料和制備工藝，然后采用優(yōu)化技術(shù)對(duì)處方和工藝進(jìn)行優(yōu)化設(shè)計(jì)