有機(jī)合成化學(xué)及實(shí)驗(yàn)緒論

利用有機(jī)合成化學(xué)制造天然化合物，確切地確定天然物的結(jié)構(gòu)、性質(zhì)和用途，輔助生物學(xué)的研究，揭開自然界的奧妙；利用有機(jī)合成化學(xué)的原理和方法，應(yīng)用基本的原料和試劑制造非天然的、具有特殊性能的、有意義的新化合物。

以各種類型的合成反應(yīng)為基礎(chǔ)，再組合這些合成反應(yīng)以獲得目標(biāo)化合物的合成設(shè)計及策略。

0.1.2有機(jī)合成化學(xué)及實(shí)驗(yàn)?zāi)康牡?頁/共32頁第一頁，共33頁。0.1.3有機(jī)合成化學(xué)及實(shí)驗(yàn)任務(wù)

內(nèi)容：基本有機(jī)合成和精細(xì)有機(jī)合成.

任務(wù)：以豐富的天然資源如煤、石油、動植物等為原料，加工成有機(jī)產(chǎn)品。特點(diǎn)是：產(chǎn)量大，質(zhì)量要求低，加工相對粗糙，工藝簡單。應(yīng)用：合成農(nóng)藥、醫(yī)藥、染料、香料、材料等。第2頁/共32頁第二頁，共33頁。0.2有機(jī)合成化學(xué)及實(shí)驗(yàn)基本知識0.2.1基礎(chǔ)技術(shù)（1）以有機(jī)化學(xué)的C，H，O，N和鹵素基本元素為主，發(fā)展到周期表中的多種元素，可進(jìn)行多種類型的反應(yīng)。（2）以羰基反應(yīng)為中心。（3）碳骼的建立和碳與官能團(tuán)的結(jié)合。（4）氧化態(tài)。（5）反應(yīng)的類型。

第3頁/共32頁第三頁，共33頁。①骨架和官能團(tuán)都無變化。例如，第爾斯-阿爾德反應(yīng)：

②骨架不變而官能團(tuán)變化。例如，呋喃與氨在高溫下反應(yīng)得吡咯：③骨架變化，官能團(tuán)無變化。例如，α,β-不飽和酮與硫葉立德反應(yīng)生成環(huán)丙烷：④骨架和官能團(tuán)都變化。例如，由1,3-環(huán)己酮合成長鏈脂肪二元酸，4-甲基壬二酸：第4頁/共32頁第四頁，共33頁。0.2.2實(shí)驗(yàn)技術(shù)①實(shí)驗(yàn)室安全與記錄。②常用儀器、裝置及合成操作。③反應(yīng)產(chǎn)物的分離、純化和波譜分析。④空氣敏感化合物的操作。⑤常用有機(jī)溶劑、試劑和氣體的純化。第5頁/共32頁第五頁，共33頁。合成反應(yīng)的評價標(biāo)準(zhǔn)：（1）高的反應(yīng)產(chǎn)率（2）溫和的反應(yīng)條件（3）優(yōu)異的反應(yīng)選擇性，包括化學(xué)選擇性、區(qū)域選擇性和立體選擇性等（4）易于獲得的反應(yīng)起始原料（5）化學(xué)計量反應(yīng)向催化循環(huán)反應(yīng)發(fā)展（6）對環(huán)境污染盡量少0.2.3基本方法第6頁/共32頁第六頁，共33頁。1.化學(xué)選擇性化學(xué)選擇性反應(yīng)是：試劑對不同官能團(tuán)的選擇性反應(yīng)。因?yàn)椴煌墓倌軋F(tuán)有不同的活性，若反應(yīng)中所使用的某種試劑對一個有多種官能團(tuán)的分子起反應(yīng)時，只對其中某個官能團(tuán)作用，這種特定的選擇性就是化學(xué)選擇性?；瘜W(xué)選擇性反應(yīng)包括還原和氧化兩種。

例如在雙鍵存在下，三丙基鋁還原羰基的反應(yīng)：用NaBH4還原戊烯酮，在加入CeCl3后，選擇性還原羰基而不還原烯鍵：第7頁/共32頁第七頁，共33頁。2.區(qū)域選擇性區(qū)域選擇性是指試劑對于一個反應(yīng)體系的不同部位的進(jìn)攻，也可以是對兩個處于不同位置的完全相同官能團(tuán)的選擇性進(jìn)攻。區(qū)域選擇包括環(huán)氧化合物的開環(huán)，烯烴的氧化，環(huán)加成，導(dǎo)向基、保護(hù)基、活化基的選擇等。第8頁/共32頁第八頁，共33頁。

3.立體選擇性

凡在一個反應(yīng)中，一個立體異構(gòu)體的產(chǎn)生超過（一般是大大超過）另外其他可能的立體的反應(yīng)。分為：順反異構(gòu)的選擇和對映選擇及非對映選擇等。第9頁/共32頁第九頁，共33頁。0.2.4有機(jī)合成路線設(shè)計方法1.利用原料和中間體等合成天然產(chǎn)物:石油、煤、天然氣、松脂等；中間體：化工中間體；天然產(chǎn)物活性成分。α-蒎烯是我國松節(jié)油中的主要成分，利用它作原料進(jìn)行一些化學(xué)轉(zhuǎn)化，可以合成芳樟醇、高質(zhì)量龍腦、光學(xué)活性樟腦、二氫月桂烯醇、新檀香等系列產(chǎn)品，產(chǎn)生良好的經(jīng)濟(jì)效益。第10頁/共32頁第十頁，共33頁。松節(jié)油合成農(nóng)藥增效劑單萜烯基酰亞胺反應(yīng)如下：龍涎酮（具有強(qiáng)烈的龍涎香和木香的香氣）合成如下：第11頁/共32頁第十一頁，共33頁。2.利用新反應(yīng)合成

Wittig反應(yīng)發(fā)現(xiàn)后，迅速成為合成碳-碳雙鍵的重要方法，在天然產(chǎn)物維生素A、前列腺素、昆蟲信息素、白三烯等精細(xì)化學(xué)品的合成中得到了廣泛應(yīng)用，并已由磷元素發(fā)展到了硫、硒、碲元素等。蚊子產(chǎn)卵地的信息素合成：第12頁/共32頁第十二頁，共33頁。

黃耀曾等發(fā)現(xiàn)砷葉立德合成共軛的醛、酮、酰胺時條件溫和、產(chǎn)率好，于是進(jìn)而合成了一些烯型的天然產(chǎn)物，如：吡啶甲醛第13頁/共32頁第十三頁，共33頁。3.特定目標(biāo)分子的合成在反合成中目標(biāo)分子可以拆成哪些部分使合成能有效地、簡化地進(jìn)行。此時，應(yīng)考慮根據(jù)目標(biāo)分子的結(jié)構(gòu)，可分成主體結(jié)構(gòu)部分和反合成中要變化的部分。并由此找到目標(biāo)起始物——原料。如：FGI：官能團(tuán)互換；con：閉環(huán)第14頁/共32頁第十四頁，共33頁。4.有機(jī)合成設(shè)計的三步第一步是對這個分子的結(jié)構(gòu)特征和已知的理化性質(zhì)進(jìn)行收集和考察。由此可簡化合成問題或者避免不必要的彎路。如角鯊烯是30個碳的三萜分子的一個中心對稱的化合物：第15頁/共32頁第十五頁，共33頁。

第二步是以上述分析為基礎(chǔ)，進(jìn)而一步一步倒推出合成此目標(biāo)分子的各種路線和可能的易得起始原料，既反合成。合成中間使用各種各樣的反應(yīng)來形成分子骨架，改變分子骨架上的官能團(tuán)，從而最終獲得目標(biāo)分子。第三步是從合成方向上進(jìn)行審查，對合成樹剪裁、取舍，留下最佳路線。第16頁/共32頁第十六頁，共33頁。三萜第17頁/共32頁第十七頁，共33頁。0.3有機(jī)合成化學(xué)的產(chǎn)生和發(fā)展

0.3.1初創(chuàng)期（19世紀(jì)和20世紀(jì)前半葉）

1856年Hofmann的助手，18歲的青年學(xué)生Perkin在英國皇家化學(xué)學(xué)會試圖按照無機(jī)反應(yīng)的方法，用鉻酸鹽氧化從煤焦油中提取的烯丙基對甲苯胺合成抗瘧疾藥物奎寧：他沒有成功，卻意外地得到了色澤能與天然染料茜紅和靛藍(lán)媲美的苯胺紫。為從煤焦油制染料的工業(yè)創(chuàng)造了一個良好的開端。今天我們有了關(guān)于結(jié)構(gòu)的知識，知道烯丙基對甲苯胺與奎寧結(jié)構(gòu)之間存在巨大差別，因此當(dāng)年P(guān)erkin的實(shí)驗(yàn)當(dāng)然不會成功。第18頁/共32頁第十八頁，共33頁。Williams以氫氧化鉀作用于不純的N-乙酰喹啉鹽，合成了第一個菁染料。1863年，Hofmann在柏林大學(xué)建立了規(guī)模較大有機(jī)化學(xué)實(shí)驗(yàn)室，進(jìn)行了染料、香料、醫(yī)藥合成研究。研究成果的應(yīng)用給德國帶來了巨大的利益。1871年，德國煤化學(xué)工業(yè)技術(shù)占世界首位。1873年，德國染料工業(yè)產(chǎn)量、質(zhì)量都超過了盛極一時的英國。帶動了紡織工業(yè)（合成纖維）、制藥工業(yè)（阿司匹林）、油漆工業(yè)和合成橡膠工業(yè)的發(fā)展，形成了幾十億馬克的煤化學(xué)工業(yè)。第19頁/共32頁第十九頁，共33頁。到了20世紀(jì)上半葉，由于現(xiàn)代有機(jī)結(jié)構(gòu)理論的初步確立和大批有機(jī)反應(yīng)的發(fā)現(xiàn)，逐漸建立了通過有機(jī)化學(xué)反應(yīng)的規(guī)律來進(jìn)行有機(jī)合成的研究。大部分有機(jī)人名反應(yīng)便是在這個時期出現(xiàn)的，有機(jī)合成工作開始了緩慢的進(jìn)步。這個時期最有名的合成例子有血紅素、顛茄酮、馬萘雌酮。前兩個化合物的合成者是諾貝爾化學(xué)獎的獲得者。0.3.2藝術(shù)期（20世紀(jì)40-60年代）有機(jī)合成沒有一個嚴(yán)格的公式可以遵循，它與個人的技巧、經(jīng)驗(yàn)和熟練程度很有關(guān)系。正如印度化學(xué)家NityaAnand所說的“把有機(jī)合成和繪畫、雕刻、音樂相比擬，應(yīng)當(dāng)作為一種藝術(shù)看待”，藝術(shù)高的幾筆就畫出了一件漂亮的作品。Woodward所說：“有機(jī)合成中有激動、有探險，也有挑戰(zhàn)，也可包含著偉大的藝術(shù)”，有機(jī)合成進(jìn)入藝術(shù)時期。第20頁/共32頁第二十頁，共33頁。20世紀(jì)50年代初，二茂鐵的發(fā)現(xiàn)和π鍵夾心結(jié)構(gòu)的闡明；硼氫化反應(yīng)、Wittig反應(yīng)及銅試劑、鋰試劑、硼烷試劑、硅烷試劑等的相繼出現(xiàn)；有機(jī)分離、分析新方法乃至有機(jī)化學(xué)的新理論如Woodward-Hofmann規(guī)則、構(gòu)象分析等成果促進(jìn)了有機(jī)合成的快速發(fā)展，也顯著地促進(jìn)了整個有機(jī)化學(xué)的快速發(fā)展。第21頁/共32頁第二十一頁，共33頁。0.3.3科學(xué)和藝術(shù)融合期（20世紀(jì)60~90年代）20世紀(jì)60年代以后有機(jī)合成設(shè)計、有機(jī)合成策略提了出來，其中最著名的，也是后來影響最大的是美國哈佛大學(xué)E.J.Corey提出的反合成分析概念。Corey從合成的目標(biāo)分子出發(fā)，根據(jù)其結(jié)構(gòu)特征和對合成反應(yīng)的知識進(jìn)行邏輯分析，并利用其經(jīng)驗(yàn)和推理技術(shù)，最后設(shè)計出巧妙的合成路線，使合成工作從一向認(rèn)為是“科學(xué)藝術(shù)”發(fā)展成為可以計劃的“系統(tǒng)工程”。70年代，有機(jī)合成的重大發(fā)展還在于致力于控制合成反應(yīng)的選擇性，包括分子中不同官能團(tuán)上的化學(xué)選擇性，不同部位上的區(qū)域選擇性和更精細(xì)的立體選擇性。有機(jī)合成的高選擇性反應(yīng)是80~90年代研究的熱點(diǎn)。第22頁/共32頁第二十二頁，共33頁。80年代，我國把研究重點(diǎn)放在國際前沿的以導(dǎo)向有機(jī)合成為目標(biāo)的金屬有機(jī)化學(xué)，已經(jīng)取得了一批可喜的成果，如陸熙炎院士的二價鈀催化的缺電子三鍵與雙鍵的

γ

-丁內(nèi)酯合成等，表明了我國金屬有機(jī)化學(xué)的研究已進(jìn)入世界前沿。0.3.4發(fā)展時期1.以天然產(chǎn)物為目標(biāo)的有機(jī)合成化學(xué)中國是世界上植物資源最豐富的國家之一，僅高等植物就有3.2萬余種，食用植物2000余種，藥用植物3000余種，研究領(lǐng)域極為廣闊。例如，據(jù)有關(guān)國際組織估計，今后10年全球藥品銷售將年均增長7%，2010年將達(dá)到6800億~7200億美元。國際植物藥物增長勢頭更為迅猛，10年后將達(dá)到1000億美元的銷售規(guī)模。因此，以天然產(chǎn)物為目標(biāo)的研究是人類可持續(xù)發(fā)展保證的重要方面。第23頁/共32頁第二十三頁，共33頁。2.與生命科學(xué)相結(jié)合的有機(jī)合成化學(xué)化學(xué)與生命科學(xué)相結(jié)合有三層含義：一是有機(jī)合成選擇生命科學(xué)中的重要物質(zhì)為合成對象；二是將生物方法用于有機(jī)合成；三是二者巧妙結(jié)合產(chǎn)生一些全新的分支領(lǐng)域。生物方法在有機(jī)合成中的應(yīng)用也越來越受到重視。如酶在有機(jī)合成中的應(yīng)用是受到重視的一個熱點(diǎn)，特別是在一些手性分子的制備上更顯出它的重要性，對于一個酶體系來說，它的獨(dú)特的選擇性是無與倫比的，酶是一類很重要的催化劑。酶與抗體是有差別的，酶是選擇性地與反應(yīng)過渡態(tài)分子相結(jié)合，而抗體則與基態(tài)分子相結(jié)合。第24頁/共32頁第二十四頁，共33頁。3.與材料科學(xué)相結(jié)合的有機(jī)合成化學(xué)有機(jī)功能材料（包括功能高分子）是近年來是發(fā)展較快的領(lǐng)域。有機(jī)功能材料的優(yōu)點(diǎn)是較易從功能出發(fā)進(jìn)行設(shè)計，也較易合成。致命的缺點(diǎn)是有機(jī)化合物的穩(wěn)定性問題。因此，在工作條件不太苛刻時，有機(jī)材料將是十分優(yōu)越的。

有機(jī)-無機(jī)復(fù)合以至金屬摻和的材料，更顯示出廣闊的應(yīng)用前景。新催化劑的合成也是一個重要方面。有機(jī)合成化學(xué)的研究歷來是與理論化學(xué)的研究緊密結(jié)合的，有機(jī)合成的研究能促進(jìn)有機(jī)反應(yīng)機(jī)理中一系列理論問題的研究，有助于人們對各類各種有機(jī)反應(yīng)規(guī)律的理解與掌握。第25頁/共32頁第二十五頁，共33頁。0.4綠色有機(jī)合成化學(xué)綠色有機(jī)合成化學(xué)是人類對生態(tài)環(huán)境關(guān)注的必然產(chǎn)物。是為了使生態(tài)環(huán)境和人類可持續(xù)發(fā)展相協(xié)調(diào)，有機(jī)合成化學(xué)家必須進(jìn)行合成的合理反應(yīng)設(shè)計、高效率高選擇的反應(yīng)來實(shí)現(xiàn)零排放。20世紀(jì)90年代初，化學(xué)家提出了與傳統(tǒng)的“治理污染”不同的“綠色化學(xué)”的概念，即如何從源頭上減少、甚至消除污染的產(chǎn)生。通過研究和改進(jìn)化學(xué)化工過程及相應(yīng)的工藝技術(shù)，從根本上降低以至消除副產(chǎn)品或廢棄物的生成，從而達(dá)到保護(hù)和改善環(huán)境的目的。第26頁/共32頁第二十六頁，共33頁。綠色合成化學(xué)的目標(biāo)要求是：①防止污染的產(chǎn)生優(yōu)于治理產(chǎn)生的污染；②原子經(jīng)濟(jì)性；③只要反應(yīng)可行，盡量采用毒性小的、更安全的化學(xué)合成路線，避免不必要的衍生化步驟；④盡可能避免使用輔助物質(zhì)(溶劑、分離劑等)，用時應(yīng)是無毒的；⑤考慮到能源消耗對環(huán)境和經(jīng)濟(jì)的影響，并應(yīng)盡量少地使用能源；⑥原料應(yīng)是可再生的，而非將耗竭的；⑦催化性試劑(有盡可能好的選擇性)優(yōu)于當(dāng)量性試劑；⑧化工產(chǎn)品在完成其使命后不殘留在環(huán)境中，能降解為無害物質(zhì)；⑨分析方法必須進(jìn)一步發(fā)展，以使在有害物質(zhì)生成前能夠進(jìn)行即時的和在線跟蹤及控制；⑩在化學(xué)轉(zhuǎn)換過程中，所選用的物質(zhì)和物質(zhì)的形態(tài)應(yīng)能盡可能地降低發(fā)生化學(xué)事故的可能性。第27頁/共32頁第二十七頁，共33頁。0.4.1綠色有機(jī)合成化學(xué)原理和發(fā)展

1.原子經(jīng)濟(jì)性

1991年，著名化學(xué)家B.M.Trost提出以“原于經(jīng)濟(jì)性”的觀念來評估化學(xué)反應(yīng)的效率，也就是，要考察有多少反應(yīng)物分子進(jìn)入到最后的產(chǎn)物分子。理想的“原子經(jīng)濟(jì)性”反應(yīng)，應(yīng)該是有100％的反應(yīng)物轉(zhuǎn)化到最終產(chǎn)物中，而沒有副產(chǎn)物生成。傳統(tǒng)的有機(jī)合成化學(xué)比較重視反應(yīng)產(chǎn)物的收率，而較多地忽略了副產(chǎn)物或廢棄物的生成。實(shí)現(xiàn)“原子經(jīng)濟(jì)性”的目標(biāo)是一個漫長的過程?？茖W(xué)工作者應(yīng)該自覺地用“原子經(jīng)濟(jì)性”的原則去審視已有的有機(jī)合成反應(yīng)，并努力開發(fā)符合“原子經(jīng)濟(jì)性”原則的新反應(yīng)。第28頁/共32頁第二十八頁，共33頁。2.發(fā)展高選擇性、高效的催化劑

1)催化的不對稱合成反應(yīng)獲得單一手性分子的方法中，外消旋體拆分是一個重要途徑。但是，理想的產(chǎn)率也只能達(dá)到50％；另一半異構(gòu)體只能廢棄，而可能對環(huán)境造成污染。利用催化的不對稱反應(yīng)以提高目標(biāo)手性分子產(chǎn)率，是有機(jī)合成化學(xué)研究的熱點(diǎn)和前沿，也是有關(guān)手性藥物研究的主要興趣之一。2001年的諾貝爾化學(xué)獎授予了Knowles，Noyori和Sharpless三位化學(xué)家，以表彰他們在催化不對稱反應(yīng)的研究方面所取得的卓越成就，也說明開展催化不對稱反應(yīng)研究的重要意義。第29頁/共32頁第二十九頁，共33頁。2)生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)非常符合綠色化學(xué)的要求：具有高效、高選擇性和清潔反應(yīng)的特點(diǎn)；反應(yīng)產(chǎn)物單純，易分離純化；可避